李百遠(yuǎn)，李元軍, 2，高非凡

(1.延安大學(xué)附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，陜西 延安 716000；2.延安市第二人民醫(yī)院 呼吸與結(jié)核科，陜西 延安 716000)

結(jié)核病作為世界頭號(hào)傳染病殺手，是單一感染源(排名高于艾滋病)導(dǎo)致的主要死亡原因。根據(jù)2019年世界衛(wèi)生組織(WHO)公布的全球結(jié)核病報(bào)告[1]，2018年全球估計(jì)有1 000萬(wàn)人罹患結(jié)核病。結(jié)核病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重的國(guó)家包括印度(27%)、中國(guó)(9%)、印度尼西亞(8%)、菲律賓(6%)、巴基斯坦(6%)、尼日利亞(4%)、孟加拉國(guó)(4%)和南非(3%)在內(nèi)的8個(gè)國(guó)家，以上國(guó)家罹患結(jié)核病人數(shù)占全球結(jié)核病總數(shù)2/3。肺癌作為最常見(jiàn)的癌癥(占所有癌癥的11.6%)，其臨床起病隱匿，多數(shù)患者往往在晚期才得以診斷，且死亡率高，2018年全球超過(guò)170萬(wàn)人死于肺癌[2]。結(jié)核病與肺癌的共存可能有以下原因:結(jié)核病增加肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，肺癌導(dǎo)致結(jié)核病的重新激活，或者這兩種常見(jiàn)疾病同時(shí)發(fā)生。肺瘢痕是結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)感染復(fù)發(fā)后自發(fā)愈合的結(jié)果，并通過(guò)觸發(fā)炎癥和組織修復(fù)過(guò)程的循環(huán)，為腫瘤發(fā)生創(chuàng)造了有利的環(huán)境；肺癌可能自發(fā)發(fā)展，然后通過(guò)削弱局部免疫而引起潛伏性結(jié)核病的重新激活，二者密切相關(guān)[3]。因此，本文就肺結(jié)核與肺癌發(fā)生相關(guān)的流行病學(xué)研究、具體作用機(jī)制、肺結(jié)核與肺癌并存的診治等作一簡(jiǎn)要概述。

1 肺結(jié)核與肺癌相關(guān)的流行病學(xué)研究

肺結(jié)核增加肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及并影響肺癌患者預(yù)后。研究顯示，肺結(jié)核患者患肺癌的可能性是非肺結(jié)核患者的10.9倍，在調(diào)整社會(huì)人口學(xué)變量后，肺結(jié)核患者患肺癌的HR為4.37(95%CI：3.56～5.36)，肺結(jié)核與COPD聯(lián)合作用的HR為6.22(95%CI：4.87～7.94)，與其他吸煙相關(guān)癌癥聯(lián)合作用的HR為15.5(95%CI：2.17～110)[4]。韓國(guó)通過(guò)對(duì)20 252例肺癌患者(2 640例有陳舊性肺結(jié)核)進(jìn)行的一項(xiàng)全國(guó)性隊(duì)列研究同樣表明，既往有陳舊性肺結(jié)核者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)更高[5]。國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)對(duì)上海市肺科醫(yī)院782例接受手術(shù)切除治療的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者(有陳舊性肺結(jié)核病灶者64例)進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示，有陳舊性肺結(jié)核者中位生存期明顯短于無(wú)陳舊性肺結(jié)核者。在研究的鱗癌患者亞組中，陳舊性肺結(jié)核病灶的存在是生存期較差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[6]。由此得出，陳舊性肺結(jié)核病灶的存在可能是預(yù)測(cè)鱗狀細(xì)胞癌患者生存的重要預(yù)后因素。An等[7]研究證實(shí)，肺結(jié)核患者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)較非肺結(jié)核患者有所增加，進(jìn)一步將研究對(duì)象進(jìn)行年齡分層發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核后患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)因年齡而異，同對(duì)照組相比，<50歲、50～59歲、60～69歲和≥70歲肺結(jié)核患者發(fā)生肺癌風(fēng)險(xiǎn)不同。因此，對(duì)于肺結(jié)核患者應(yīng)監(jiān)測(cè)肺癌的發(fā)展，特別是年輕患者。綜上，肺結(jié)核與肺癌流行病學(xué)證據(jù)表明二者關(guān)系密切，探究?jī)烧呦嗷プ饔脵C(jī)制對(duì)疾病的預(yù)防及治療具有一定的臨床意義[8]。

2 肺結(jié)核誘導(dǎo)肺癌發(fā)生的可能機(jī)制

2.1結(jié)核分枝桿菌酪氨酸磷酸酶PtpA 研究證實(shí)泛素連接酶TRIM27通過(guò)促進(jìn)天然免疫反應(yīng)和細(xì)胞凋亡來(lái)限制Mtb在巨噬細(xì)胞中的存活[9]。Mtb酪氨酸磷酸酶PtpA作為Mtb細(xì)胞內(nèi)生存所需的一種分泌型效應(yīng)蛋白，通過(guò)與泛素連接酶TRIM27環(huán)區(qū)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，拮抗TRIM27促進(jìn)的JNK/p38MAPK通路激活和細(xì)胞凋亡，從而抑制宿主的免疫功能[9]。PtpA進(jìn)入宿主細(xì)胞核，調(diào)控宿主基因的表達(dá)，其中部分基因參與宿主先天免疫或細(xì)胞增殖、遷移(如GADD45A)。Wang等[10]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，表達(dá)PtpA的牛Mtb在體外小鼠移植瘤模型中可促進(jìn)人肺腺癌A549細(xì)胞的增殖和遷移。

2.2巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞是Mtb感染早期免疫的核心，不僅如此，在結(jié)核病發(fā)展為肺癌的過(guò)程中也需要巨噬細(xì)胞的參與。有學(xué)者通過(guò)使用感染Mtb的小鼠模型來(lái)檢測(cè)巨噬細(xì)胞耗竭對(duì)肺癌發(fā)生的影響：將60只感染Mtb的小鼠隨機(jī)分為2組，實(shí)驗(yàn)組給予耗竭巨噬細(xì)胞處理(每周于尾靜脈注射一種皂苷偶聯(lián)抗體20 μg，該抗體通過(guò)作用于巨噬細(xì)胞表面標(biāo)志物CD11b來(lái)清除巨噬細(xì)胞)，對(duì)照組每周注射相同劑量IgG。結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組小鼠6個(gè)月后肺癌發(fā)生率明顯低于對(duì)照組小鼠[11]。因此，可認(rèn)為巨噬細(xì)胞可促進(jìn)肺結(jié)核后肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外，Kramnik等[12]認(rèn)為，Mtb感染的巨噬細(xì)胞在結(jié)核誘導(dǎo)的癌變過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其通過(guò)在其附近引起DNA損傷和產(chǎn)生一種強(qiáng)有力的表皮生長(zhǎng)因子-上皮調(diào)節(jié)蛋白(Epiregulin，EREG)，參與鱗狀上皮化生和腫瘤發(fā)生。由于巨噬細(xì)胞，特別是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor-Associated Macrophages，TAM)，參與人體多種腫瘤的發(fā)生，研究證實(shí)TAM具有抗腫瘤和促腫瘤的雙重作用，更加支持肺泡巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的肺癌發(fā)生[13]。

2.3炎癥刺激 Mtb感染引起的持續(xù)炎癥刺激和組織修復(fù)是由結(jié)核病發(fā)展成肺癌的重要原因。在炎癥反應(yīng)過(guò)程中，機(jī)體炎癥因子表達(dá)增加，將更多的白細(xì)胞聚集到受感染或損傷的區(qū)域，被激活的白細(xì)胞產(chǎn)生大量活性氧(reactive oxygen species, ROS)，如超氧化物和過(guò)氧化氫，它們相互作用產(chǎn)生具有高度破壞性的羥基自由基，從而造成DNA損傷，并改變細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。另外，通過(guò)炎癥機(jī)制產(chǎn)生的ROS可直接激活致癌基因jun和fos，而jun的過(guò)表達(dá)與肺癌相關(guān)[14]。另外，環(huán)氧化酶2(cyclo-oxygenase-2，COX-2)與肺癌的發(fā)生也有關(guān)。在多種人類(lèi)腫瘤中，上皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均表達(dá)COX-2, COX-2的表達(dá)與抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管生長(zhǎng)有關(guān), 這些組織中的血管生成與COX-2增強(qiáng)前列腺素E2(PGE2)的生成有關(guān)[15]，PGE2進(jìn)一步介導(dǎo)B細(xì)胞淋巴瘤-2基因(B cell lymphoma-2 gene，Bcl-2)合成增強(qiáng)，使得細(xì)胞凋亡明顯降低，并通過(guò)抑制細(xì)胞色素c(Cyt c)介導(dǎo)的凋亡途徑，導(dǎo)致更多細(xì)胞DNA損傷和DNA突變，從而增加癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。

2.4上皮調(diào)節(jié)蛋白(Epiregulin，EREG) EREG是一種含46個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，屬于表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)家族，可與表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR/HER1/ErbB1)和ErbB4(HER4)結(jié)合，并刺激ErbB2(HER2/Neu)和ErbB3(HER3)的信號(hào)傳導(dǎo)[17]。生理狀態(tài)下，EREG通過(guò)調(diào)節(jié)血管生成和血管重塑以及刺激細(xì)胞增殖來(lái)促進(jìn)組織修復(fù)和卵母細(xì)胞成熟。EREG過(guò)表達(dá)可影響多種惡性腫瘤的進(jìn)展，包括肺癌。研究證實(shí)，EREG基因的多態(tài)性與結(jié)核病易感性有關(guān)[18]。在小鼠模型中，Mtb感染以TLR2依賴(lài)性方式刺激EREG和其他炎癥分子的表達(dá)，EREG隨后以膜或可溶性形式發(fā)揮作用，通過(guò)與EGFR結(jié)合刺激下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并以自分泌或旁分泌方式進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生。EREG表達(dá)增加可誘導(dǎo)k-ras基因的激活突變，導(dǎo)致肺癌的發(fā)生[19]。

2.5表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)及細(xì)胞程序性死亡受體-1/細(xì)胞程序性死亡-配體1(PD-1/PD-L1)信號(hào)通路 EGFR屬于跨膜酪氨酸激酶受體的ErbB家族，EGFR通常在NSCLC患者中表達(dá)或過(guò)表達(dá)，已成為肺癌有效的治療靶點(diǎn)。韓國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究，發(fā)現(xiàn)陳舊性肺結(jié)核與EGFR高突變率和對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)的治療反應(yīng)較差有關(guān)[20]。該研究將477例肺腺癌患者分為既往有陳舊性肺結(jié)核組和無(wú)陳舊性肺結(jié)核組，結(jié)果表明，陳舊性肺結(jié)核組患者EGFR突變率明顯高于無(wú)陳舊性肺結(jié)核組，已存在的陳舊性肺結(jié)核與EGFR高突變率相關(guān)。陳舊性肺結(jié)核組在一線EGFR-TKIs后的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期均明顯短于無(wú)陳舊性肺結(jié)核組。該研究提示結(jié)核病可誘導(dǎo)EGFR突變，增加肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但確切分子機(jī)制需進(jìn)一步闡明。另外，肺結(jié)核增加肺癌風(fēng)險(xiǎn)與PD-1/PD-L1信號(hào)通路有關(guān)。Cao等[21]研究證實(shí)，PD-1/PD-L途徑是Mtb抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)并促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移所必需的，Mtb通過(guò)PD-1/PD-L1信號(hào)通路抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤在肺內(nèi)的轉(zhuǎn)移。PD-1/PD-L1信號(hào)通路的阻斷可能使感染Mtb或其他慢性感染的患者受益，甚至阻止他們患上癌癥。因此，PD-1/PD-L1抑制劑不僅可應(yīng)用于肺癌的免疫治療，也可用于包括Mtb感染在內(nèi)的傳染病治療[22]。

3 肺癌增加肺結(jié)核的易感性

肺癌通過(guò)削弱局部免疫而引起潛伏性肺結(jié)核的重新激活。已知肺部菌群在維持宿主穩(wěn)態(tài)及免疫功能方面起著重要作用。肺部菌群通過(guò)影響TLR2介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生、中性粒細(xì)胞募集、以及抗菌肽的釋放(如Th17細(xì)胞刺激β-防御素2的釋放)等，影響粘膜免疫和誘導(dǎo)免疫耐受[23]。Brown等[24]研究證實(shí)肺部正常定植菌群能夠通過(guò)IL-17和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白2(NOD2)刺激肺內(nèi)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的產(chǎn)生，增強(qiáng)呼吸道防御，通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)傳導(dǎo)，并刺激肺泡巨噬細(xì)胞殺死并清除病原體, 從而保護(hù)肺部免受肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌感染。肺癌患者因腫瘤本身侵襲、細(xì)胞毒性藥物的使用等，導(dǎo)致肺部菌群失調(diào)，屏障功能進(jìn)一步受損，影響宿主肺泡巨噬細(xì)胞對(duì)Mtb的應(yīng)答，從而引起Mtb感染或潛伏性肺結(jié)核復(fù)發(fā)[25]。

4 肺結(jié)核與肺癌共存的診斷

肺結(jié)核和肺癌臨床表現(xiàn)相似，尤其針對(duì)早期患者，診斷困難，需臨床醫(yī)生高度重視，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷。Jia等[26]研究表明癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)和神經(jīng)特異性烯醇酶(NSE)聯(lián)合，可用于識(shí)別極易被誤診為肺結(jié)核的肺癌患者。肺結(jié)核的影像學(xué)特征復(fù)雜，在新診斷的活動(dòng)性肺結(jié)核中，通常很難辨別是否同時(shí)存在肺癌，特別是在同一肺葉。人們往往將新病灶誤認(rèn)為結(jié)核感染的惡化，而延誤肺癌的早期診治。通常給予抗結(jié)核治療但癥狀改善不著時(shí)，應(yīng)懷疑同時(shí)存在癌癥可能。在新診斷的早期肺癌中，在胸片或CT上發(fā)現(xiàn)空洞病變、樹(shù)芽樣外觀和鄰近的纖維鈣化灶表明可能存在Mtb等感染并發(fā)癥[27]。Kang等[28]認(rèn)為，使用替代的放射性藥物(68Ga-Alfatide II)在正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)成像上能更好的的鑒別結(jié)核病與肺癌。組織學(xué)檢查證實(shí)肉芽腫性炎往往高度懷疑結(jié)核病的存在，但是與切除的肺癌相鄰的病理性肉芽腫性炎是否真正代表合并Mtb感染，一直備受爭(zhēng)議。在土耳其進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中，分析2009-2013年肺癌手術(shù)患者共1 027例，48例切除標(biāo)本提示壞死性肉芽腫性炎，但在術(shù)后2年的隨訪期間，這48例患者中并沒(méi)有活動(dòng)性肺結(jié)核感染[29]。因此，切除標(biāo)本的肉芽腫性炎可能并非Mtb感染所致。新加坡一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果表明，是否并存肉芽腫性炎的肺癌患者在年齡，性別，癌癥位置，放射學(xué)特征，癌癥類(lèi)型，化學(xué)療法，結(jié)核病史或生存率方面均無(wú)差異[30]。肉芽腫性炎可能是對(duì)癌癥的“類(lèi)癌反應(yīng)”所致，不需任何干預(yù)。綜上，肺結(jié)核與肺癌的鑒別診斷必須綜合各項(xiàng)檢查結(jié)果，切不可斷章取義，根據(jù)某一項(xiàng)檢查結(jié)果妄下結(jié)論。

5 肺結(jié)核與肺癌共存的治療

肺結(jié)核與肺癌并存時(shí)，以挽救患者生命為原則，優(yōu)先治療嚴(yán)重威脅生命的疾病，控制病情進(jìn)展。非活動(dòng)性肺結(jié)核患者以治療肺癌為主；活動(dòng)性肺結(jié)核患者應(yīng)盡早應(yīng)用抗結(jié)核藥物，有利于后續(xù)肺癌靶向治療及手術(shù)。肺結(jié)核使肺癌的全身治療復(fù)雜化，化療藥物的細(xì)胞毒性和免疫治療對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的影響與結(jié)核感染等并發(fā)癥高度相關(guān)[3]。另外，在治療過(guò)程中，還需警惕藥物-藥物相互作用，如抗結(jié)核藥物利福平與分子靶向藥物之間的藥物相互作用。肺癌靶向藥物可通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸道pH、影響細(xì)胞色素P450(cytochromeP450，CYP450)依賴(lài)的代謝、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等影響抗結(jié)核藥物的作用[31]。因癌癥患者往往高度依賴(lài)多種藥物，臨床醫(yī)生在選擇治療方案和對(duì)癥用藥處理不良反應(yīng)時(shí)，必須牢記伴隨用藥的潛在影響。肺癌治療過(guò)程中盡量避免應(yīng)用肝腎毒性大的藥物，同時(shí)抗結(jié)核治療時(shí)盡量縮短異煙肼、利福平等引起肝功損害的藥物應(yīng)用療程。另外肺結(jié)核合并肺癌以老年人居多，機(jī)體免疫功能減退，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)免疫治療及對(duì)癥支持、營(yíng)養(yǎng)等輔助治療。此外，在接受EGFR-TKIs(如厄洛替尼或吉非替尼)治療的NSCLC患者中，從未吸煙者比以前或現(xiàn)在的吸煙者表現(xiàn)出更長(zhǎng)的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期[32]。因此，在接受抗癌治療時(shí)，還應(yīng)督導(dǎo)吸煙者戒煙。

以上總結(jié)了肺結(jié)核與肺癌相關(guān)的流行病學(xué)證據(jù)、潛在分子機(jī)制、疾病診治。但是，關(guān)于兩者相互作用的確切分子機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明，更加深入研究結(jié)核病與肺癌的相關(guān)性對(duì)優(yōu)化肺癌治療策略以治療疾病至關(guān)重要。除靶向藥物研發(fā)外，阻斷結(jié)核病誘導(dǎo)的肺癌發(fā)生將成為降低肺癌發(fā)生率、死亡率的又一新手段。