邱艷 王雪珩 吳濤

新發(fā)傳染?。╡merging infectious diseases, EID）是指人群中新出現(xiàn)的，或過去存在但在發(fā)病率或者地理分布上增加擴大的傳染病[1]。EID可分為三種情況：①已存在的疾病，因病原體的發(fā)現(xiàn)被重新認(rèn)識；②已存在的非傳染性疾病，因病因的新發(fā)現(xiàn)而又被重新定義為傳染性疾病；③以往不存在的，由于病原變異等多種復(fù)雜原因而新發(fā)生的傳染性疾病[2]。由于EID的出現(xiàn)和流行具有不確定性，難以及時掌握其病原體生物學(xué)特性和流行病學(xué)特征，獲取有效的預(yù)防控制疫苗，和缺乏有效安全的臨床治療藥物的評估及相關(guān)研究證據(jù)。所以，在無有效治療藥物的情況下，EID治療存在局限性和不確定性。1891年，德國醫(yī)生埃米爾?阿道夫?馮?貝林首次應(yīng)用康復(fù)者血漿（convalescent plasma,CP）療法治療一名白喉患者，使得患者病情迅速得到好轉(zhuǎn)[3,4]。之后該療法也被應(yīng)用于猩紅熱、百日咳等其他細(xì)菌感染性疾病的預(yù)防和治療[3]。經(jīng)過隨機雙盲臨床研究驗證，該療法還成為胡寧病毒感染引起阿根廷出血熱的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[3-5]。盡管僅有少數(shù)證據(jù)表明該療法的潛在治療作用，但在國際流行拉撒熱病毒、嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome, SARS）、甲型流感（influenza,AH1N1）、禽流感（avian Influenza, AH5N1）、中東呼吸綜合癥（middle east respiratory syndrome, MERS）、埃博拉病毒病（ebola virus disease, EVD）以及近期流行的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease-19, COVID-19），CP療法都被作為一種治療手段，成功治愈了部分患者，發(fā)揮了一定的治療作用。因此，CP療法在應(yīng)對EID疫情時有一定的治療價值和參考作用。本文旨在綜述有關(guān)CP療法的原理及倫理規(guī)范、康復(fù)獻(xiàn)漿者招募選擇、血漿采集制備及其在EID中的臨床應(yīng)用進展。

1 CP療法的作用機理 20世紀(jì)初，人類成功從感染動物血清中分離出特異性抗體，被動免疫治療開始受到人們關(guān)注，并逐漸成為應(yīng)對EID的一種較為有效的治療方式[3,4]。50年代，人們分離純化出的免疫球蛋白逐漸取代動物血清[6]。此后，人類免疫球蛋白成為消除病原體以及延緩EID患者疾病進程的有效手段。

被動免疫治療是通過向機體輸注外源的免疫效應(yīng)物質(zhì)，如含EID特異性抗體的相關(guān)制劑，這些外源的效應(yīng)物質(zhì)使機體被動獲得適應(yīng)性免疫應(yīng)答，發(fā)揮預(yù)防或治療效果。被動免疫療法通過使用單克隆抗體，免疫球蛋白及CP對患者進行治療[6,7]。其中，CP療法是指通過獲取已治愈并已獲得某種EID特異性免疫的感染者血漿來治療同一疾病患者的一種臨床治療方法[8]。EID康復(fù)者因感染初次免疫應(yīng)答成功，其血漿內(nèi)含有針對某種EID的治療效應(yīng)物。因此通過輸注CP給患者，可發(fā)揮CP中多種治療效應(yīng)物的各種功能。首先，CP中的中和抗體可以通過抗原-抗體的特異性結(jié)合有效中和體內(nèi)的病毒及毒素，阻止病原體的入侵，誘導(dǎo)患者體內(nèi)發(fā)生體液免疫應(yīng)答。其次，CP中的EID特異性抗體還可誘導(dǎo)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，CP中含有的部分細(xì)胞因子也可進一步誘導(dǎo)體內(nèi)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的發(fā)生，進而更加有效清除病原體。另外，CP中的治療效應(yīng)物還可激活補體系統(tǒng)，使病原體被溶解破壞，進一步殺傷病原體，從而對EID的快速進展起到一定治療延緩作用[6-9]。

2 CP治療的倫理問題 醫(yī)學(xué)倫理的意義和作用在于評價一切醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)、醫(yī)學(xué)方法、醫(yī)學(xué)理論和醫(yī)學(xué)創(chuàng)新。因此，CP治療作為一種缺乏成熟治療標(biāo)準(zhǔn)和明確作用機理的創(chuàng)新醫(yī)療方法，就需要依照醫(yī)學(xué)倫理尊重（自主）、不傷害、有利和公正等原則準(zhǔn)則開展相應(yīng)臨床實踐和研究。在EID開展循證醫(yī)學(xué)研究與個性治療時，充分論證研究方案和全過程的科學(xué)性及倫理性，以防范風(fēng)險。

為保證CP療法的科學(xué)性、安全性和符合倫理，CP治療團隊的資質(zhì)與組成是首要考慮因素。一般專家團隊包括倫理學(xué)、傳染病學(xué)、血液學(xué)和臨床等相關(guān)方面專家。所有參與CP研究治療過程中的工作人員，要具備專業(yè)資質(zhì)且經(jīng)相關(guān)專業(yè)培訓(xùn)，并有權(quán)知曉其在研究過程中可能涉及的風(fēng)險，盡最大可能將風(fēng)險降至最低[10]，以保障研究團隊成員的不傷害、公正等倫理原則。

在招募康復(fù)獻(xiàn)漿者及受試患者時[10]，應(yīng)奉行自愿無償捐獻(xiàn)全血或血漿的原則，充分尊重康復(fù)獻(xiàn)漿者及受試患者的個人意愿，他們不應(yīng)收到來自任何方面的壓力或被強迫獻(xiàn)漿或參與臨床研究。還應(yīng)充分平衡康復(fù)獻(xiàn)漿者及受試者的收益和風(fēng)險。在開展臨床研究和治療前，必須獲得康復(fù)獻(xiàn)漿者及受試者的書面知情同意?？祻?fù)獻(xiàn)漿者要充分了解捐獻(xiàn)全血或血漿的基本原理和過程，充分告知獻(xiàn)漿者其向EID感染者捐獻(xiàn)全血或血漿的潛在收益及可能涉及的相關(guān)風(fēng)險。受試患者應(yīng)被充分告知CP療法具有療效不確定性和存在輸血相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險。在評價CP療法在SARS、AH1N1、MERS和EVD等EID中有效性的相關(guān)研究中[11-15]，研究實施者均在開展治療前就獲得了康復(fù)獻(xiàn)漿者及受試患者的知情同意，獲得了當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會的批準(zhǔn)并在其監(jiān)督下開展相關(guān)研究。CP療法作為應(yīng)對EID時潛在有效的治療手段，在評價該醫(yī)學(xué)方法的有效性及安全性前，對其進行醫(yī)學(xué)倫理審查符合醫(yī)學(xué)倫理的意義，并在最大程度上保障研究者、康復(fù)獻(xiàn)漿者及受試患者在知情前提下的自主自愿、不受傷害、獲取相關(guān)利益以及享受公正公平對待的自身權(quán)益。

3 康復(fù)獻(xiàn)漿者的招募選擇標(biāo)準(zhǔn) 通常曾患有EID但目前已完全康復(fù)的患者可作為CP療法的潛在獻(xiàn)漿者。由于康復(fù)者恢復(fù)期時長因EID的不同而不同，因此康復(fù)獻(xiàn)漿者的選擇標(biāo)準(zhǔn)不同。部分研究報道表明，由SARS、MERS等病毒引起的傳染病，可在患者完全康復(fù)14天后將其納入潛在的獻(xiàn)漿者登記范圍[14,16]。而對于EVD康復(fù)者，WHO在其發(fā)布的全血或血漿使用指南中建議，完全康復(fù)且從EVD感染治療中心出院28天后的患者才可作為CP療法的潛在獻(xiàn)漿者[17]。

另外，在一般條件下應(yīng)首先要求康復(fù)獻(xiàn)漿者符合法定的獻(xiàn)血者選擇標(biāo)準(zhǔn)，但由于CP來源于特殊獻(xiàn)漿者，通常會對法定獻(xiàn)血者選擇標(biāo)準(zhǔn)的適用性進行重新評估，以平衡降低獻(xiàn)血者選擇標(biāo)準(zhǔn)來招募特殊獻(xiàn)漿者的風(fēng)險與排除該特殊獻(xiàn)漿者所帶來的損失。為此，法定獻(xiàn)血者選擇標(biāo)準(zhǔn)降低的原則是只能基于特殊獻(xiàn)漿者和患者的風(fēng)險明顯低于患者失去CP治療機會將導(dǎo)致的風(fēng)險，才可適當(dāng)考慮放寬獻(xiàn)漿者的選擇標(biāo)準(zhǔn)[17]。

在確定CP療法的潛在獻(xiàn)漿者后，多數(shù)研究都根據(jù)國家政策和常規(guī)程序為其進行獻(xiàn)血前檢測，評估其最終是否適合獻(xiàn)血[17,18]。在獻(xiàn)血前，除對血型、血紅蛋白、主要輸血傳播疾?。╰ransfusion transmitted infections diseases,TTIDs）及當(dāng)?shù)貍鞑サ钠渌腥静《镜瘸Ｒ?guī)指標(biāo)進行檢測外，還應(yīng)重點監(jiān)測EID病毒清除指標(biāo)和發(fā)揮CP治療效應(yīng)物的指標(biāo)。SARS時期在臺灣開展的研究中及WHO在EVD時期發(fā)布的指南中指出[11,17]，EID病原體檢測策略采用獻(xiàn)漿者2次分子生物學(xué)檢測，且用于檢測的2份標(biāo)本的采集間隔宜≥48 h。Wong等[13]在H1N1流行期間，對收集到的CP進行分析。指出符合其他獻(xiàn)漿條件，且CP中和抗體滴度（Neutralizing antibody titer, NAT）大于1∶40則具有進一步采漿的意義。Yeh等[11]在SARS流行時期對臺灣醫(yī)護工作者開展的研究中也將初次抗體滴度檢測為1∶40作為進一步采漿的標(biāo)準(zhǔn)。Arabi等[14,19]對應(yīng)用CP療法治療MERS患者的可行性、安全性、臨床和研究效果進行了系統(tǒng)研究，他指出CP療法的臨床挑戰(zhàn)在于僅有少部分CP中有足夠濃度的中和抗體。而另一項研究對100名來自利比亞的EVD幸存者的血漿NAT進行了測定[20]，在其中15名幸存者的血漿中并未檢測到中和抗體。上述研究均提示應(yīng)用CP療法前有必要檢測CP中是否含有足夠效價的特異抗體，若抗體滴度偏低，有可能CP療法起不到保護性作用。J. van Griensven等[15]在幾內(nèi)亞對EVD開展的一項研究中，發(fā)現(xiàn)接受200～250 mL ABO相容、NAT未知的CP實驗組患者與接受其他臨床治療的對照組患者間的死亡率僅存在較小差異，推測其原因是由于在CP輸注前未測定血漿內(nèi)中和抗體的水平。一項對4名EVD患者應(yīng)用含不同抗體滴度的CP進行治療發(fā)現(xiàn)其中2名接受較高NAT治療的患者較2名接受低NAT的患者其體內(nèi)病毒含量出現(xiàn)降低[20]。上述多項研究提示NAT對CP療法的有效性有重要影響。因此，在條件允許時，最好應(yīng)在獻(xiàn)漿前對潛在獻(xiàn)漿者體內(nèi)相應(yīng)EID抗體和NAT進行測定，保證治療效果和避免無效采集。目前COVID-19大流行的情況下，美國血庫協(xié)會（American Association of Blood Banks, AABB）及歐盟都開始嘗試應(yīng)用CP療法，在其發(fā)布的指南中對CP的NAT也進行了一定的要求。美國AABB建議CP中NAT最少為1∶160，若無其他可替代的治療方法，NAT可降至為1∶80也可采集[21]。歐盟在其相關(guān)指南中建議CP中NAT最好高于1∶320，但NAT較低的CP也可能具有一定的有效性[22]。

總之，應(yīng)選擇EID病原體檢測結(jié)果為陰性、TTIDs為陰性、治療效應(yīng)物存在且符合一般法定獻(xiàn)血者選擇標(biāo)準(zhǔn)的康復(fù)者為最終獻(xiàn)漿者[13, 16]。

4 CP采集和產(chǎn)品制備生產(chǎn)保存 現(xiàn)有CP血漿的采集多用單采機直接進行單采血漿，其優(yōu)點是能夠采集大量的CP，以便供應(yīng)更多患者或用于血漿制品生產(chǎn)[17]。在不具備血漿單采條件的情況，也可采集全血，通過沉淀或離心法分離獲取血漿[17]。

采集后的康復(fù)者全血（convalescent whole blood,CWB）單獨保存在2～6℃，且具有溫度監(jiān)控和報警系統(tǒng)的專用冰箱中。其保存期限取決于其內(nèi)抗凝劑和保養(yǎng)液的類型。若血袋采用CPDA-1，則CWB可以保存35天[17]。從全血中分離出的CP或單采的CP如果制備為液體血漿，可在2～6℃的條件下保存40天。采集后8小時內(nèi)制備的新鮮冰凍血漿（fresh frozen plasma, FFP）或者采集后18～24小時內(nèi)制備的普通冰凍血漿，可在≤－18 ℃的CP專用冰箱中保存12個月[13, 17]。

目前部分國家采用病毒滅活技術(shù)來制備康復(fù)者血漿制品。經(jīng)病毒滅活處理，可以有效降低康復(fù)者血漿內(nèi)病原體的傳染性[17,23,24]。目前病毒滅活血漿的方法主要有補骨脂

素S-59紫外線法、核黃素紫外線法（riboflavin ultraviolet light）、亞甲基藍(lán)光化學(xué)法（methylene blue light, MB）和有機溶劑表面活性劑法（solvent/detergent treatment, SD ）[24]。德國一項對EVD被動免疫治療開展的前瞻性研究中采用S-59紫外線法對康復(fù)者血漿進行病毒滅活[24]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病毒滅活僅會對極少部分康復(fù)者血漿中的埃博拉病毒（ebola virus, EV）抗體及EV特異性中和抗體產(chǎn)生影響，該研究使用病毒滅活后的CP成功治愈一名EVD患者。但其他病毒滅活是否可作為減少TTIDs的風(fēng)險而不影響CP中有效成分的活性和安全性，需要更多研究證據(jù)證明。

除上述CP成分血制品外，從FFP中分離提取純化的靜脈注射用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）也可作為康復(fù)者血漿制品用于EID的治療[9,25]，在EID特異性抗體缺乏時其可作為替代療法進行使用。按照IVIG的制備要求，其是從約10 000～40 000康復(fù)者捐獻(xiàn)的約2 000～4 000 L血漿中分餾制備而成[26-28]，IVIG的制備經(jīng)高度濃縮且具有高NAT。其在制備過程中嚴(yán)格遵守血漿制品生產(chǎn)監(jiān)管要求，同時IVIG在制備過程中還進行病原體滅活處理，以保障IVIG的質(zhì)量及安全性[26,29]。既往有報道表示直接輸注CP可能會引發(fā)輸血不良反應(yīng)，韓國的一位MERS患者[30]在CP輸注兩小時內(nèi)發(fā)生輸血相關(guān)急性肺損傷（transfusion related acute lung injury, TRALI）。Marta等[31]也報道了1例EVD患者在接受CP輸注后出現(xiàn)了TRALI的病例。而采用IVIG治療與直接輸注CP相比[12]，其不需要與患者的血型相匹配且每次用量較少，而且IVIG中抗體的含量更易被控制，從而避免了因大量輸注血漿造成輸血相關(guān)循環(huán)超負(fù)荷、過敏反應(yīng)和呼吸困難等輸血不良反應(yīng)的發(fā)生。但由于制備IVIG需要較長的時間，其無法像CP更易被生產(chǎn)制備，所以往往會因無法在短時間內(nèi)獲取大量CP而錯過EID最初的流行期。為此，有必要對如何選擇生產(chǎn)CP和IVIG進行更為深入的研究，使其更好地應(yīng)用于EID流行期，開展快速可行的治療。同時更需謹(jǐn)慎兼顧CP作為一種血漿成分的輸注指征，警惕CP療法為患者帶來的風(fēng)險。

5 CP臨床治療應(yīng)用及研究進展 SARS流行時期，部分研究提示CP療法的臨床適應(yīng)癥、輸注時間及治療劑量。2003年香港對80名SARS早期接受治療但病情仍進一步惡化的危重患者給予CP治療[16]。對其中48和32名危重患者在其臨床癥狀持續(xù)14天前和后分別給予200～400 mL（4～5 mL/kg）ABO相容的康復(fù)者血漿。該研究結(jié)果表明，臨床癥狀持續(xù)14天前使用CP療法的患者其預(yù)后優(yōu)于14天后使用CP療法的患者，其死亡率分別為6.3%和21.9%。從總體上看，使用CP療法的80名危重患者的死亡率為12.5%，低于在疫情期間香港地區(qū)SARS的17%總死亡率。該研究中未出現(xiàn)輸血不良反應(yīng)，患者的臨床癥狀與CP輸注量及獻(xiàn)漿者的抗體滴度間也無相關(guān)性。臺灣報道的一項針對SARS醫(yī)護感染者的研究[11]，給3名藥物治療無明顯效果的SARS患者輸注500 mL SARS病毒抗體滴度>640的CP 1天后，患者體內(nèi)的病毒含量明顯降低，并伴隨著發(fā)熱減退、肺部浸潤消退等臨床表現(xiàn)。3名患者均未觀察到輸血不良反應(yīng)。另一項研究對CP療法治療SARS的有效性進行了Meta分析[32]。其研究結(jié)果顯示應(yīng)用CP療法能夠有效降低病死率，并且使用該療法治療SARS早期患者的效果更為明顯。上述研究均提示CP療法對SARS早期患者或有一定的治療有效性，可作為治療SARS的潛在療法，同時也為CP療法的最佳使用時間、最適劑量積累了經(jīng)驗。

CP療法對AH5N1及AH1N1的治療也具有一定有效性。在AH5N1流行時期，來自中國的研究者對一位出現(xiàn)AH5N1癥狀11天的31歲患者實施了CP治療[33]。該患者在前期藥物治療無效后，3次輸注200 mL NAT為1∶80的CP。經(jīng)CP治療，患者體內(nèi)的病毒含量下降約12倍。2009年AH1N1大流行時期，Hung等[34]在香港招募了93名病人開展CP療法對AH1N1患者治療效果的研究。該研究按患者是否愿意接受CP療法分為實驗組（20人）及對照組（73人），同意接受CP療法的患者輸入NAT為1∶160的CP進行治療。與對照組相比，實驗組的死亡率（20%）明顯低于對照組（54.8%）。研究還表明CP療法可降低呼吸道的病原體數(shù)量，減輕細(xì)胞因子反應(yīng)。隨后，Hung等人[12]再次對來自香港5家醫(yī)院的AH1N1危重癥患者開展了一項證據(jù)效力更強的臨床隨機對照實驗研究（randomized controlled trial, RCT）研究。其中實驗組17名患者輸注從CP中制備的IVIG，而18名對照組患者則注射普通人源IVIG。其中，CP來源的IVIG中AH1N1病毒的NAT為1∶640，而普通人源IVIG的AH1N1病毒的NAT則≤1∶20。該研究結(jié)果表明，在接受治療后的第5天和第7天，實驗組患者體內(nèi)的病毒含量明顯低于對照組，且均未出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。同時對22名患者進行多變量分析發(fā)現(xiàn)CP來源的IVIG是患者體內(nèi)病毒含量及死亡率的唯一影響因素，患者在出現(xiàn)癥狀5天內(nèi)進行CP來源的IVIG治療可有效減少患者體內(nèi)病毒含量及降低死亡率。上述經(jīng)驗性研究及結(jié)論性更強的RCT研究均提示CP療法對AH5N1及AH1N1患者具有一定的治療有效性，并提示在出現(xiàn)臨床癥狀早期對患者予以NAT更高的CP可降低患者的死亡風(fēng)險，增加患者的康復(fù)幾率。

另外，CP療法對MERS同樣具有潛在的應(yīng)用價值。一項對3名危重癥MERS患者采用CP療法進行治療的研究[35]發(fā)現(xiàn)，CP中NAT為1∶80時治療效果較好，而NAT為1∶40時患者未出現(xiàn)較高的血清學(xué)免疫應(yīng)答反應(yīng)。再次提示CP中高NAT對MERS患者或有更好的療效。

2014年，EVD在非洲西部暴發(fā)，由于短時間內(nèi)缺少有效的治療和診斷措施，WHO推薦CP作為可進行深入研究的EV感染的潛在療法，并發(fā)布相關(guān)指南規(guī)范CP的使用[10,17]。在幾內(nèi)亞開展的一項非隨機臨床對照研究中，對其中84名EVD患者進行CP治療，418名對照組EVD患者接受常規(guī)臨床治療，發(fā)現(xiàn)實驗組與對照組患者間的死亡率并未出現(xiàn)顯著性的差異。目前CP療法在EV感染中仍以經(jīng)驗性研究為主，其具體的治療有效性及安全性仍待證據(jù)效力更強的前瞻性RCT研究進一步驗證。目前一項前瞻性的研究正在開展，該研究對病原體滅活CP在EVD治療中的安全性進行了深入的評估[36]。后續(xù)更應(yīng)深入探究CP療法在EVD治療中的潛在研究價值以及應(yīng)用前景，對CP輸注的風(fēng)險進行進一步評估。

在當(dāng)前COVID-19全球大流行的嚴(yán)峻局勢下，由于特效治療藥物和疫苗仍待進一步研發(fā)，各國開始重新關(guān)注并考慮對重型及危重型COVID-19患者采用CP療法治療。例如，我國一項研究報道，對10例COVID-19重癥患者輸注了200 mL抗體滴度為1∶640的CP[37]。經(jīng)治療后，患者的臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肺部功能出現(xiàn)改善，且其中7名患者血漿中病毒含量降低至不可檢測水平。10名經(jīng)治療的患者均未觀察到明顯不良反應(yīng)。研究顯示，CP療法能夠明顯改善COVID-19重癥患者的臨床癥狀，且安全性良好。以此提示CP療法可作為COVID-19的潛在療法，后續(xù)也應(yīng)對CP療法的應(yīng)用最佳時機及應(yīng)用劑量展開更加深入的研究。

6 討論 既往的臨床研究提示CP療法在應(yīng)對EID時具有一定的有效性，在缺乏EID特效藥及疫苗的情況下，CP療法或可作為一種可快速實施且風(fēng)險較低的實驗性治療方案，可成為EID的潛在治療方式之一。然而目前有關(guān)CP療法的研究以經(jīng)驗性研究為主，缺乏前瞻性RCT研究，因此其有效性及安全性仍待進一步驗證。當(dāng)前，COVID-19在全球范圍內(nèi)大流行，在尚無特效藥及疫苗的情況下，CP療法被越來越多地應(yīng)用于臨床治療中。盡管其為COVID-19的治療提供了新的思路，但既往的研究提示CP療法仍存在一定風(fēng)險。因此，在當(dāng)前的緊急狀況下，更應(yīng)嚴(yán)格遵循醫(yī)學(xué)倫理原則，進行更為嚴(yán)格的倫理監(jiān)督。同時，在開展CP治療前，更應(yīng)對康復(fù)獻(xiàn)漿者及受試者進行更為全面的檢測，尤其在條件允許的情況下，更不能放松對CP中特異抗體滴度及效價的檢測，謹(jǐn)慎對待CP治療可能帶來的如TRALI等輸血不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險。以此為后續(xù)COVID-19的疾病預(yù)防及治療提供思考，并為更多COVID-19患者帶去福音。

未來，仍需對CP治療開展結(jié)論性的前瞻性RCT研究，進一步探討CP療法的最佳使用時間、最適抗體滴度，并深入研究CP治療的有效性及安全性。以在符合醫(yī)學(xué)倫理及保障康復(fù)獻(xiàn)漿者及受試患者安全性的前提下，最大程度地發(fā)揮CP療法的效用，更好地應(yīng)對EID的流行。利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突