陸世培，陳昱汐，2，盤茵琳，2，3，黃思娟，楊鑫

1.中山大學(xué)腫瘤防治中心/華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室/腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心/廣東省鼻咽癌診治研究重點實驗室，廣東廣州510060；2.中山大學(xué)新華學(xué)院，廣東廣州510520；3.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，廣東廣州510095

前言

原發(fā)性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，在我國和全球發(fā)病率中分別位居第3 和第5，死亡率位居第2 和第3［1-2］，其中約50%的新發(fā)和死亡病例發(fā)生在中國［3］。放射治療技術(shù)為不可切除的晚期肝癌患者提供潛在的治愈性切除或移植的可能性，對患者的病情起適當?shù)木徑庾饔茫?-7］。相對于傳統(tǒng)的放療，立體定向放射治療（Stereotactic Body Radiation Therapy, SBRT）技術(shù)利用放射治療設(shè)備使射線聚焦到腫瘤，使腫瘤之外的劑量梯度下降快，使腫瘤產(chǎn)生局灶性破壞，而將正常組織受到的損傷降至最低程度［8］。并且相對于傳統(tǒng)分次治療，SBRT 的分次數(shù)量更少，分次劑量更大。圖像引導(dǎo)調(diào)強放射治療（Image Guided Radiation Therapy, IGRT）是在患者進行治療前、治療中或治療后利用各種影像設(shè)備獲取患者相關(guān)影像資料，對腫瘤、正常組織器官或患者體表輪廓進行定位，能根據(jù)其位置變化進行調(diào)整，以達到靶區(qū)精確放療、減少正常組織受照體積和減少患者毒副反應(yīng)的效果并取得了良好的療效［9-10］。臨床研究顯示，肝癌的放療劑量與患者的生存率、緩解率呈顯著正相關(guān)［11-12］。因此對于SBRT，靶區(qū)的精確定位對整個放射治療計劃的執(zhí)行有至關(guān)重要的作用，須在放射治療前利用影像設(shè)備采集腫瘤以及對周圍正常組織的圖像進行引導(dǎo)，進行個體化的圖像校正［13-15］。在原發(fā)性肝癌SBRT 放射治療中，SBRT 技術(shù)不同程度地解決了原發(fā)性肝癌放療的3大難題：①正常肝臟和鄰近危及器官（OARs）的受量限制；②需要高劑量；③腫瘤體積大［16］。

本研究對肝癌SBRT 放療患者每次放療前掃描CBCT 圖像，將所得圖像與計劃圖像進行灰度配準并將配準所得移床數(shù)值輸入計劃系統(tǒng)進行計算劑量分布，與原始計劃劑量進行對比分析，并分析靶區(qū)PTV、OAR 劑量和靶區(qū)均勻性指數(shù)（HomogeneityIndex, HI）、靶區(qū)覆蓋指數(shù)（Coverage Index, CI）等一系列劑量學(xué)參數(shù)，為臨床實踐提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般材料

隨機選取中山大學(xué)腫瘤防治中心應(yīng)用SBRT放射治療的肝癌患者13例，均為男性。年齡28～81歲，中位數(shù)56 歲。選取標準：處方劑量3 900 cGy（650 cGy×6次）。每例患者均進行6次CBCT掃描，共行78次。本文所使用的病歷資料、臨床數(shù)據(jù)與實驗結(jié)果，均上傳至RDD（Reserch DataDeposit,www.reserchdata.org.cn）平臺進行審核（RDDA2020001692）。

1.2 靶區(qū)定位及計劃設(shè)計

患者均采用真空袋進行體位固定，仰臥位，雙手抱肘置于額前。每次治療由同一位或者熟練度相近的兩位放射治療技師在患者平靜呼吸狀態(tài)下進行共同擺位操作。

在平靜呼吸狀態(tài)下采用荷蘭Philips CT 模擬機（85 cm 孔徑模擬CT）進行掃描定位。參考《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》處方劑量和靶區(qū)勾畫［17］。臨床腫瘤體積（Clinical Target Volume, CTV）為腫瘤區(qū)（Gross Traget Volume, GTV）外擴5～10 mm。在未采用主動呼吸控制技術(shù)（ABC 系統(tǒng)）的條件下，計劃體積（Planning Target Volume, PTV）為在CTV 基礎(chǔ)上，左右方向外擴6～9 mm，前后方向外擴9～12 mm，向上外擴10 mm，向下外擴19～21 mm。在PTV 滿足95%處方劑量的前提下進行計劃設(shè)計，將獲得的定位CT 圖像上傳至Monaco 放療計劃系統(tǒng)。同時上傳至X 線容積成像（X-Ray Volume Imaging, XVI）系統(tǒng)用于放射治療前的圖像配準。

1.3 圖像獲取、匹配以及校正

采用Verse HD 醫(yī)用直線加速器（配備有kVCBCT 和XVI），在治療前掃描CBCT 獲取靶區(qū)和重要器官的圖像數(shù)據(jù)，并進行在線校正誤差，實現(xiàn)基于kV-CBCT 的IGRT。在本研究中，肝癌患者掃描CBCT 旋轉(zhuǎn)角度從181°開始至179°，在患者每次治療前擺位后進行掃描，獲取一組X 線容積圖像。利用XVI系統(tǒng)獲取數(shù)據(jù)，并分析重建，獲得橫斷面、矢狀面及冠狀面CT 圖像；用軟件自帶的自動配準功能，采用灰度配準方式進行匹配對比，獲取與治療前靶區(qū)位置對比產(chǎn)生的移床參數(shù)：X、Y、Z 方向，記錄并進行移床校正，然后對患者進行治療。

1.4 計劃評價

靶區(qū)和OAR 劑量參數(shù)包括最大劑量Dmax、最小劑量Dmin、平均劑量Dmean和覆蓋率等。比較靶區(qū)的均勻性指數(shù)（Homogeneity Index, HI）和適形度指數(shù)（Conformity Index,CI），以評價擺位誤差對靶區(qū)劑量分布的影響。

HI98、HI95的范圍為≥1，等于1 時，劑量分布均勻性最好，值越大，劑量分布均勻性越差；CI的范圍為0～1，越靠近于1，靶區(qū)適形度越好，等于0時靶區(qū)適形度最差［18］。

1.5 移床參數(shù)的劑量模擬

研究表明將分次擺位誤差帶入TPS，給出相應(yīng)分次權(quán)重制作融合計劃的方式模擬擺位誤差對劑量分布的影響更接近真實的治療劑量分布情況［19］。在Monaco計劃系統(tǒng)中，保持原計劃的射野參數(shù)不變，手動改變其射野等中心點的坐標，使其等于移床參數(shù)值并利用歐氏距離進行距離計算。其中放療計劃射野等中心的坐標平移值為CBCT匹配后X、Y、Z 3個方向上的移床參數(shù)值。為研究X、Y、Z 3個方向上移床參數(shù)值共同對原計劃劑量造成的影響，本研究中采用歐氏距離將X、Y、Z 3個方向上移床參數(shù)值進行合并。

最大位移的劑量分布為對應(yīng)歐氏距離的最大模擬劑量分布，最小位移的劑量分布為對應(yīng)歐氏距離的最小模擬劑量分布。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件對擺位誤差所造成的劑量學(xué)變化資料進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用配對t檢驗，否則用非參數(shù)秩和檢驗，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 擺位誤差統(tǒng)計

如圖1 所示，78 次擺位誤差X 軸、Z 軸方向次數(shù)大致呈均勻分布［20］，Y 軸方向上，頭方向的次數(shù)明顯大于腳方向。X-Y圖顯示，總體擺位誤差集中分布于一、二象限，X 方向次數(shù)大致呈均勻分布，Y 方向上，頭方向的次數(shù)明顯大于腳方向。Y-Z 圖顯示，總體擺位誤差集中分布于一、四象限，Y 方向分布與X-Y 圖類似，Z 方向次數(shù)大致呈均勻分布。X-Z 圖顯示，總體擺位誤差分布較為集中，均勻分布于四個象限。

由圖2可知，總體上，X、Y、Z正方向上的平均位移絕對值大于負方向的平均位移絕對值。X和Z方向在正負方向的病例數(shù)分布均勻，而Y方向上的病例數(shù)分布不均，13例病人頭方向的平均位移多于腳方向。

圖3 顯示Y 方向相較于另外兩個方向，位移范圍較大，最大可達11 mm，最小可至-12 mm。X、Z 方向的正、負方向分布較為均勻，但Y方向的正、負方向分布不均，圖像動度大。

如圖4所示，Y方向放療前的位移偏差波動較大，且頭方向的位移次數(shù)遠高于腳方向的位移次數(shù)。X、Z方向上左、右方向和前、后方向的位移次數(shù)無明顯差異。

圖1 所有患者78次擺位誤差坐標分布Fig.1 Coordinate distribution of 78 setup errors for all patients

圖2 13例病人在X、Y、Z方向上的平均誤差Fig.2 Mean error of 13 patients in X,Y,and Z directions

表1 顯示，X、Y、Z 方向的誤差分布區(qū)間分別為-7～8 mm、-12～11 mm、-6～6 mm。X、Z 方向的系統(tǒng)誤差在1 mm 以下，說明設(shè)備精度高［24］，但Y 方向上的系統(tǒng)誤差略高于1 mm。隨機誤差均＜5 mm，但大于1 mm，這表明重復(fù)性差，隨機誤差是導(dǎo)致擺位誤差的主要因素。X、Y方向上的擺位誤差分布不對稱，且Y方向上的誤差偏差大。

2.2 擺位誤差對靶區(qū)PTV的劑量學(xué)影響

13例病人中，最大位移均≥3 mm，其中12例病人的最大位移＞5 mm；最小位移均＜5 mm，其中9例病人最小位移≤3 mm。

圖3 13例病人在X、Y、Z方向上的分次位移Fig.3 Fractional displacement of 13 patients in X,Y,and Z directions

圖4 擺位誤差在X、Y、Z方向上的移床次數(shù)Fig.4 Number of bed shifts with setup error in X,Y,and Z directions

表1 所有患者的擺位誤差（mm）Tab.1 Setup error for all patients(mm)

表2 表明最大移床和最小移床對Dmax均無統(tǒng)計學(xué)意義，擺位誤差對靶區(qū)Dmax無明顯影響。最大移床對Dmin有顯著影響。但對整個靶區(qū)的Dmean來說，大于＞5 mm的擺位誤差對靶區(qū)劑量有顯著影響，≤3 mm的擺位誤差對靶區(qū)劑量影響相對較小。＞5 mm 的移床值，對Dmin、Dmean、覆蓋率均有明顯影響；≤3 mm的移床值，只對Dmin和覆蓋率有明顯影響，對Dmean無影響。

2.3 擺位誤差對靶區(qū)適形度和均勻性的影響

由表3可知，擺位誤差對最大移床和最小移床的劑量分布均勻性和適形度均有顯著影響，原始計劃的劑量分布均勻性和適形度明顯比最大移床和最小移床好。最大移床的HI98、HI95、CI與原計劃相比分別增加了40.1%、24.5%和減少了31.6%；最小移床的HI98、HI95、CI與原計劃相比分別增加了4.4%、2.5%和減少了6.2%。

表2 靶區(qū)PTV劑量參數(shù)的統(tǒng)計分析Tab.2 Statistical analysis of PTV dose parameters for target areas

2.4 擺位誤差對OAR的劑量學(xué)影響

對于OAR，與原始計劃相比，左腎、小腸最大移床值劑量分布在Dmean、Dmax上具有統(tǒng)計學(xué)意義，右腎最小移床值劑量分布在Dmean上具有統(tǒng)計學(xué)意義（表4）。

3 討論

近年來，隨著3DCRT、IMRT、IGRT、SBRT等放射治療技術(shù)的逐漸發(fā)展及應(yīng)用，放射治療對不可手術(shù)的肝癌起到重要作用。圖像引導(dǎo)下SBRT已在原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝癌方面顯示了滿意的療效和良好的安全性［21］。IGRT提高了靶區(qū)的控制率及放射治療的精確性，這有利于降低周圍正常組織受到的不必要輻射。Yoon等［22］研究發(fā)現(xiàn)，與3DCRT相比，圖像引導(dǎo)的調(diào)強放療增加了肝癌患者的生存獲益，并且沒有增加肝臟放療毒性［23］。在IGRT基礎(chǔ)上的放射治療已經(jīng)普及，射線照射靶區(qū)的精確度明顯提高，逐漸將原來常規(guī)分割模式（2 Gy/次）提高到≥3 Gy/次，甚至高達20 Gy/次的大分割放療［24］。立體定向大分割放療能夠精確地將高劑量集中在腫瘤靶區(qū)，而靶區(qū)以外的劑量直線下降，這能夠使腫瘤周圍的正常組織受很小的照射劑量甚至免受輻射，從而達到保留部分正常肝組織不受照射的效果［23］。姚文燕等［25］研究指出TOMO的圖像引導(dǎo)中，胸腹部腫瘤和盆腔腫瘤放射治療時，可考慮前5次掃描或每周1次掃描的方式來代替每天1次掃描，減少患者受到的額外輻射劑量。但SBRT分割次數(shù)少，單次劑量高，對擺位精度有更高的要求，故本研究采用每次放療前都進行圖像引導(dǎo)掃描。擺位精度受多方面因素的影響，其中包括體位固定裝置、加速器型號、激光燈的準確性以及治療師的操作熟練程度等。擺位重復(fù)性是現(xiàn)代精確放療的必要條件［26］。本研究中患者由同一位治療師或者操作熟練度相近的兩位治療師進行擺位和利用CBCT在每次患者治療前對其進行移床校正。在放射治療過程中，若每次治療時存在擺位誤差而未用IGRT進行校正，有可能會造成靶區(qū)漏照以及使OAR受到高劑量照射，造成嚴重的并發(fā)癥或后遺癥［27］。

表3 擺位誤差對HI和CI的劑量學(xué)影響Tab.3 Dosimetric effect of setup error on HI and CI

表4 OAR劑量參數(shù)的統(tǒng)計分析Tab.4 Statistical analysis of OAR dose parameters

尹文晶等［28］研究指出靜態(tài)IMRT 由于治療時間長會使病人的不自主運動增多，且擺位誤差隨著治療時間逐漸增大。有研究發(fā)現(xiàn)VMAT 的治療時間顯著縮短［29-32］。

本研究結(jié)果顯示，X方向上誤差（0.47±2.00）mm，誤差分布區(qū)間為-7～8 mm，Y方向上誤差（1.54±4.16）mm，誤差分布區(qū)間為-12～11mm，Z方向上誤差（0.10±2.77）mm，誤差分布區(qū)間為-6～6 mm。由于使用真空袋可能存在漏氣，患者體位變動、抱頭姿勢變化等原因，會產(chǎn)生一定范圍的位置移動。ICRU 24 號報告指出，靶區(qū)照射劑量偏離5%就有可能使原發(fā)灶失控或并發(fā)癥增加［33］。彭倩等［34］報道宮頸癌靶區(qū)中心復(fù)位后用CBCT 配準距離X、Y、Z方向誤差分布區(qū)間分別為-7.6～4.0 mm、-5.7～7.3 mm、-4.3～4.6 mm。丘敏敏等［35］的研究中，放療前3 個方向的擺位誤差分別為X 軸（-0.03±2.06）mm、Y軸（0.16±2.69）mm、Z軸（0.18±2.28）mm。在本研究中，Y方向上擺位誤差較大且波動也較大，導(dǎo)致這種誤差較大的原因可能是未使用體罩等除真空墊以外的其他固定裝置，使患者體位在頭腳方向上變化較大。這些在臨床精確放療的實踐中必須予以重視，尤其是在SBRT少次、大劑量分割放療技術(shù)中，擺位精確、靶區(qū)精確顯得尤為重要。李曉林等［36］利用真空墊+立體定位架結(jié)合腹壓板和真空墊+大體罩固定擺位，能有效減少患者頭腳方向的擺位誤差，并在一定程度上使患者的體位更加舒適、穩(wěn)定，且重復(fù)性好。

Liu 等［37］對鼻咽癌的研究中，擺位誤差對平均劑量影響大體上無統(tǒng)計學(xué)意義，對GTV 最小劑量影響顯著，＞3 mm 的誤差對GTV 最小劑量均有影響，＞5 mm 的誤差對GTV、CTV 最小劑量均有明顯影響，說明＞5 mm 的誤差對GTV 的影響較大。本研究結(jié)果顯示無論位移范圍是否≤3 mm 對靶區(qū)最小劑量和覆蓋率均有明顯影響。對于平均劑量，＞5 mm 的誤差對靶區(qū)劑量有明顯影響，而≤3 mm 的誤差對靶區(qū)劑量影響小。造成這種差異可能是由于本研究使用了PTV 作為目標區(qū)域，而Liu 等［37］使用的是GTV和CTV 作為目標區(qū)域。大體上一致得出的結(jié)論為≤3 mm 的擺位誤差對靶區(qū)劑量的影響比＞5 mm 的影響小，但對于最小劑量和覆蓋率仍然有明顯影響，所以應(yīng)該盡可能減小擺位誤差，以實現(xiàn)精確放療。

本研究中擺位誤差對最大移床和最小移床的劑量分布均勻性和適形度差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，最大移床的HI98、HI95、CI與原計劃相比分別增加了40.1%、24.5%和減少了31.6%；最小移床的HI98、HI95、CI與原計劃相比分別增加了4.4%、2.5%和減少了6.2%。說明HI98與HI95結(jié)果相似，擺位誤差對HI、CI影響顯著，且最大移床對原計劃的影響較大。胡杰等［18］研究表明，如果擺位誤差在3 個方向均到達5 mm情況下，PTV劑量均勻性和適形度顯著降低，低劑量的存在可能導(dǎo)致治療的失敗。本研究病例中有92.3%的病人的最大位移＞5 mm，本研究結(jié)果與胡杰等［18］研究結(jié)果類似，均表明擺位誤差＞5 mm對原計劃影響顯著。靶區(qū)位移＞5 mm可能導(dǎo)致高劑量區(qū)出現(xiàn)劑量冷點，低劑量區(qū)出現(xiàn)劑量熱點，從而影響靶區(qū)均度性和適形度。

有文獻顯示在線校正移床參數(shù)對降低OAR的劑量具有一定的意義，證明IGRT對于放療中OAR的保護具有積極作用［38-40］。本研究結(jié)果顯示移床參數(shù)值對放療中的OAR 指標大部分并無統(tǒng)計學(xué)意義，但與原始計劃相比，左腎、小腸最大移床值的劑量分布在Dmean、Dmax上具有統(tǒng)計學(xué)意義，右腎最小移床值的劑量分布在Dmean上具有統(tǒng)計學(xué)意義。其原因可能為患者病灶位置不同，以及勾畫的OAR 數(shù)量的不一致性導(dǎo)致樣本量少，并不具有方差齊性。

王艷陽等［38］研究顯示單純調(diào)整平移擺位誤差前、后旋轉(zhuǎn)誤差無變化。Cao 等［41］研究顯示SBRT 中肝臟腫瘤的實際旋轉(zhuǎn)誤差幅度相對較小，不太可能顯著影響GTV 覆蓋，因此可以通過優(yōu)化平移校正進而補償旋轉(zhuǎn)誤差。但有研究表明為保證食管腫瘤放療的精確性，當平移誤差大于1 mm，旋轉(zhuǎn)誤差大于0.5°時要重新糾正6D 誤差［42］。本研究中僅對平移方向的移床參數(shù)進行了校正，未對治療中產(chǎn)生的旋轉(zhuǎn)運動進行糾正，但在實際治療中平移誤差和旋轉(zhuǎn)誤差是同時存在的并對患者產(chǎn)生影響。

本研究所選案例較少、未使用除真空墊以外的其他固定裝置，導(dǎo)致位移偏差較大，故具有一定的局限性。趙漫等［43］研究中推薦的CI以多個參數(shù)的形式，對靶區(qū)劑量的適合度、正常組織中高低劑量分布情況、OAR受量以及計劃中劑量跌落情況進行定量評估，結(jié)合DVH顯示信息使計劃設(shè)計達到更優(yōu)。而本研究的CI僅使用了ICTU 83號報告［44］提出的CI計算方法，故本研究具有一定的局限性，可進一步改善。但通過這13例病例證明了校正擺位誤差對SBRT的必要性。利用IGRT對擺位誤差進行校正，有利于提高靶區(qū)均勻性、適形度和靶區(qū)覆蓋率等，實現(xiàn)精確放射治療。建議使用發(fā)泡膠+腹壓板或體膜聯(lián)合呼吸門控進行體位固定，減少頭腳方向上的位移偏差和由于呼吸運動造成的位移偏差，將位移誤差盡可能控制在3 mm以內(nèi)。