魏士雄，黎蘇佳，劉 毅△

(1. 四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，成都 610041； 2. 四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院，成都 610041)

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)是一類兒童時期最常見的難以區(qū)分的慢性風(fēng)濕性結(jié)締組織病，其主要癥狀是持續(xù)至少6周并且在16歲之前發(fā)病的不明原因關(guān)節(jié)炎[1]，排除其他診斷后的特發(fā)性關(guān)節(jié)炎,在兒童中發(fā)病率為(0.8～22.6)/10萬人[2]，患病率為(7～401)/10萬人[3]。JIA病因尚不明確，發(fā)病后病情復(fù)雜，治療難度大。近年通過管理優(yōu)化、分類治療[4-7]，JIA治療效果有所提高，但是仍然是兒科的治療難點；在靶向治療[8]、細胞治療[9]、抗細胞因子藥物治療[10]等研究中JIA患者獲利，可能成為未來的治療方向。但就現(xiàn)狀而言，JIA發(fā)病后，關(guān)節(jié)炎將長期困擾患者，隨著病損逐漸累積，致殘率較高[11]，嚴重影響患者后期生活。如何優(yōu)化管理和規(guī)范治療，從而提高JIA成年后治療效果仍然是當(dāng)前治療的重點。

16歲之前發(fā)病的特發(fā)性關(guān)節(jié)炎被定義為JIA，因此16歲是劃分兒童和成人治療的年齡分界線，也將其分為兒童風(fēng)濕免疫科疾病和成人風(fēng)濕免疫科疾病。JIA成人后會按照成人風(fēng)濕免疫科的結(jié)締組織病進行診斷和治療，不再維持原有的JIA治療，也不再考慮JIA的疾病特點。根據(jù)JIA患者成人后的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查分為強直性脊柱炎(ankylost spondylitis，AS)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、脊柱關(guān)節(jié)病(spondyloarthropathy，SPA)、成人Still病(adultonset Still’s disease，AOSD)、銀屑病性關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PSA)、克羅恩病(Crohn’s disease，Crohn)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)等相關(guān)結(jié)締組織病[12-13]?；贘IA特殊性，對于是否沿用JIA診斷，當(dāng)前仍然是一個爭議極大的問題，還有待進一步研究。JIA成人后的臨床特點已經(jīng)受到歐洲和北美研究者關(guān)注，在JIA成人后的疾病定義上也有學(xué)者研究，但未見有具體歸納年齡和病程對JIA成人后臨床特點的影響。在生物制劑的療效觀察上，研究傾向于16歲以前的JIA患者，對JIA患者成年后的關(guān)注較少。本研究旨在對16歲前確診為JIA的患者成人后的臨床特征進行回顧性分析，從年齡和病程上分組討論，探討JIA成人后臨床特征，為JIA成人后的預(yù)防和治療提供建議，同時，基于JIA成人后復(fù)雜病情、治療難度大的特點，在門診隨診中分析生物制劑和非生物制劑治療對JIA成人后治療受益情況，為是否選用生物治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選擇2009年1月1日至2019年1月1日在四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院治療既往病史有JIA診斷的358例患者。對納入符合條件的90例病例進行基本信息、臨床癥狀、診斷指標(biāo)、治療方案、門診隨診和診療過程等信息進行回顧性分析。

本研究開始前已經(jīng)四川大學(xué)華西醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)倫理委員審查批準(zhǔn)(審批號：2019-243)。

1.2 納入和排除

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者16歲前經(jīng)三甲醫(yī)院診斷為JIA或幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，且本次住院入院時>16歲；(2)住院入院時間在2009年1月1日至2019年1月1日；(3)住院天數(shù)>5 d；(4)住院科室為風(fēng)濕免疫科；(5)無其他特殊疾病史；(6)門診隨診數(shù)據(jù)完整，有明確的治療方案；(7)出院后，按照出院醫(yī)囑門診隨診并有6個月及其以上治療記錄的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院時未滿16歲者；(2)病史不完整，檢查數(shù)據(jù)不全者；(3)既往史疑似或待診斷患者。

1.3 一般資料

最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的90例患者，其中男性31例，女性59例。年齡16～35歲，平均年齡(23.88±5.46)歲。來自7個省，城市戶口為37例，農(nóng)村戶口為53例。16歲前診斷JIA分型，全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎45例，多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎RF陰性9例，多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎RF陽性16例，附著點炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎12例，銀屑病性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎6例，未確定分類的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎2例，關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎0例(可能與發(fā)病特點和病程長短有關(guān))。病程在 8～32 年，平均為(21.48±9.23)年,平均住院(9.34±2.36) d,平均費用為7 768.01元。

1.4 方法

在四川大學(xué)華西醫(yī)院信息科電子病歷系統(tǒng)中檢索符合條件的病例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)最終納入適合條件的病例90例。將收集的病歷按照年齡(中位數(shù))、病程(中位數(shù))和治療分組，觀察幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎成人后的臨床特點和生物治療狀況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 基本情況

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例共90例，既往在16歲前均診斷為JIA相關(guān)亞型，男女比為31 ∶59。患者年齡16～35歲，中位數(shù)為26歲(以中位數(shù)分組)， 平均年齡(23.88±5.46)歲，>26歲有42例。病程在 8～32年，中位數(shù)為19年(以中位數(shù)分組)，其中>19年的46例。本次住院出院診斷為AS 22例，RA 36例，SPA 10例，AOSD 5例，PSA 6例，Crohn 2例，SLE 6例，UCTD 3例。殘疾(關(guān)節(jié)功能喪失75%)率為81.11%。出院時DAS28(disease activity scoreuses 28,DAS28)評分為4.66±1.79，SF-36(the MOS 36-item short-from health survey)評分為85.33±9.53，JADI-A(juvenile arthritis damage index-A)評分為7.54±3.10，JADI-E(juvenile arthritis damage index-E)評分為4.66±1.79。出院時病情均好轉(zhuǎn)。

2.2 不同年齡組JIA成人后的臨床特征比較

2.2.1一般情況 ≤26歲組的患者52例，>26歲組的38例，≤26歲組的男女比為25 ∶27，>26歲組男女比為6 ∶32。≤26歲組的患者病程3～24年，平均(14.35±6.09)年；>26歲組的患者病程12～32年，平均(23.22±6.28)年，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

2.2.2實驗室檢查 實驗室檢查 [項目包括類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)、抗核抗體(anti-nuclear antibody、ANA)、抗中性粒細胞抗體(anti-neutrophil antibody，ANCA)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C-反應(yīng)蛋白 (C-reactive protein CRP)、白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、血紅蛋白(hemoglobin，HGB)、白細胞計數(shù)(white blood cell count，WBC)、人類白細胞抗原-B27(human leukocyte antigen-B27，HLA-B27)、補體3(complement 3，C3)等]均選取入院首次檢查數(shù)據(jù)，不同年齡的臨床特點差異上，≤26歲組的部分血清學(xué)檢查(如RF、ESR、CRP、IL-1β、HGB、C3)較>26歲組總體病癥輕，即病程越長炎癥等癥狀發(fā)作時越重，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。90例X線、CT片均有異常，可見不同程度的關(guān)節(jié)損害，提示JIA成人后關(guān)節(jié)破壞和全身免疫癥狀有隨著年齡加重的臨床特點。

2.2.3治療 回顧結(jié)合臨床指標(biāo)的對癥治療，非甾體抗炎治療(100.00%)和免疫抑制劑治療(60.00%)≤26歲組常用，生物制劑治療(59.52%)、激素治療(61.11%)、其他治療上(100.00%)>26歲組常用，提示臨床中JIA成人后隨著年齡增長，對癥治療難度更大(表1)。

2.2.4并發(fā)癥 并發(fā)癥發(fā)生上，≤26歲患者平均并發(fā)癥個數(shù)為(6.52±1.76)個，>26歲患者平均并發(fā)癥個數(shù)為(7.97±2.53)個，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)， 提示隨著年齡增長，JIA成人后的臨床并發(fā)癥增多。

2.2.5預(yù)后 6個月后≤26歲組患者的DAS28(3.58±1.75vs. 4.67±1.50，P<0.05)、SF-36(83.78±11.51vs. 91.35±10.52，P<0.01)、JADI-A(7.28±2.58vs. 7.89±3.15，P<0.05)和JADI-E(3.93±1.65vs. 4.82±2.12，P<0.05)評分較>26歲組低(表1)，說明年齡越大，評分越差，規(guī)律治療6個月后緩解程度較低齡組差，提示JIA成人后的生活狀態(tài)和治療效果會隨著年齡增長而降低。

表1 不同年齡組患者的臨床特征Table 1 clinical characteristics of patients of different ages

2.3 不同病程組JIA成人后的臨床特征比較

2.3.1一般情況 納入的90例病例中，病程≤19年有46例，男女比為19 ∶27，平均(20.42±7.61)歲；病程>19年的有44例，男女比為12 ∶32，平均年齡(25.35±8.53)歲，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.3.2實驗室檢查 不同病程的臨床特征存在差異，病程≤19年組在部分檢查(如RF、ESR、CRP、IL-1β、HGB、C3)上較病程>19年組總體病癥輕,即病程越長炎癥等癥狀發(fā)作時越重，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。WBC、IL-6兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表2)。90例均出現(xiàn)不同程度的關(guān)節(jié)損害，X線、CT片均有異常，提示隨著病程的發(fā)展，JIA成人后的臨床特征趨于嚴重化(表2)。

表2 不同病程組患者的臨床特征Table 2 Clinical characteristics of patients with different disease courses

2.3.3治療 對癥治療中，非甾體抗炎治療(80.00%)和免疫抑制劑治療(46.67%)病程≤19年組常用，免疫抑制劑治療(53.33%)、生物制劑治療(66.67%)、激素治療(58.33%)、其他治療(100.00%)病程>19年組常用，病程>19年治療難度更大，提示病程越長，患者對癥治療難度越大(表2)。

2.3.4并發(fā)癥 并發(fā)癥發(fā)生上，病程≤19年患者平均并發(fā)癥個數(shù)為(5.64±1.57)個，病程>19年患者平均并發(fā)癥個數(shù)為(8.07±1.35)個，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01，表2)，提示病程越長，并發(fā)癥越多，即便是在治療情況下也很難防止并發(fā)癥的發(fā)生。

2.3.5預(yù)后 6個月后≤19年組患者在DAS28(3.25±1.79vs.5.01±1.99，P<0.01)、SF-36(85.53±12.34vs.90.01±11.56，P>0.05)、JADI-A(6.79±1.39vs.8.21±2.14，P<0.05)和JADI-E(3.76±1.13vs.4.15±0.93，P>0.05)評分較>19年組低，DAS28和JADI-A的組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)， 說明病程越長，評分越差，規(guī)律治療6個月后緩解程度較低齡組差。

2.4 生物制劑治療對JIA成年患者的影響

2.4.1一般情況 納入的90名患者，按照臨床治療實際數(shù)據(jù)，將其分為生物制劑治療組和非生物制劑治療組，其中42例在華西醫(yī)院(門診)隨診使用過至少6個月生物制劑治療，女性27例，男性15例。90例患者均有過非甾體抗炎治療、激素治療、免疫抑制劑治療；48例患者沿用其16歲以前的治療方案。生物制劑治療組和非生物制劑治療組基線特征一致(P>0.05，表3)。

表3 治療組的基線特征Table 3 Baseline characteristics according to treatment group

2.4.2生物制劑治療JIA成年患者 生物制劑治療組的CRP、ESR、WBC、IL-1β[(9.52±5.51) mg/L、(30.58±16.43) mm/h、(10.25±2.47)×109/L、(8.33±7.32) ng/L ]均低于非生物制劑治療組[(24.57±8.62) mg/L、(69.22±26.30) mm/h、(12.35±3.73)×109/L、(17.35±6.27) ng/L ]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表4)，說明生物制劑治療在控制疾病發(fā)展上可以使患者受益，但與正常值相比，治療仍然是當(dāng)前的難題。影像學(xué)進展(radiographic progression was defined as an increase in ≥2mSASSS units in 2years)上生物制劑治療組6個月變化依次為0.56、0.82、0.89、1.11、1.17、1.19，非生物制劑治療組6個月變化依次為0.58、0.95、1.42、1.85、2.01、2.39，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)， 說明生物制劑治療可以延緩病情進展，但不能完全阻止病情發(fā)展。在6個月后回訪評分中生物制劑治療組DAS28和SF-36分別為2.95±1.21 和103.86±11.43，非生物制劑治療組DAS28和SF-36分別為 4.31±1.45 和 97.30±12.96，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表4)，說明生物制劑治療可以改善關(guān)節(jié)癥狀和生活質(zhì)量。

表4 生物制劑組和非生物制劑組6個月治療后臨床特點Table 4 Clinical characteristics after 6 months of treatment

3 討論

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎是兒童時期經(jīng)過排除診斷后的特發(fā)性或未知的關(guān)節(jié)炎總稱[14-15]，它并不是單一的疾病，而是代表未成年時期的一類無法確定診斷的結(jié)締組織病，其發(fā)病率在各國、各地區(qū)有所不同，目前尚無明確全球流行病學(xué)依據(jù)。最新研究認為多種危險因素可以引起JIA發(fā)生，但具體發(fā)病機制尚不明確[16]。當(dāng)前已經(jīng)通過不同的分類標(biāo)準(zhǔn)來識別可能對應(yīng)于不同疾病的離散臨床分類子集，從而分類治療，提高治療效力，但是基于臨床標(biāo)準(zhǔn)建立的分類均有局限性，不能概括JIA全部特點，對JIA認識有限，因此治療仍然是難題[17]。未經(jīng)治療的JIA患者2年致殘致畸率在50%以上，3年致殘致畸率在70%以上，嚴重影響患者成人后的生活質(zhì)量[18]。

值得注意的是，成人后的JIA患者，由兒童風(fēng)濕免疫科轉(zhuǎn)入成人風(fēng)濕免疫科就診時，醫(yī)生往往會根據(jù)現(xiàn)有臨床依據(jù)，將其診斷為成人風(fēng)濕免疫科相關(guān)的結(jié)締組織病，并按照診斷結(jié)締組織病的病種進行規(guī)律治療。這一過程的轉(zhuǎn)變，讓JIA患者成為了普通的關(guān)節(jié)炎或其他結(jié)締組織病患者，因此JIA不會再被關(guān)注，并且停止JIA用藥。失去關(guān)注和不用藥的JIA患者治療上并未被特殊對待，因此致殘致畸率可能高于其他關(guān)節(jié)炎患者[19]。在本回顧分析納入的90例病例中，有73例不同程度的殘疾，占81.11%。因此，在JIA成人后的疾病治療中，是否考慮區(qū)別于無JIA病史的同類型風(fēng)濕免疫病的關(guān)節(jié)炎治療，尚待進一步研究。

在年齡上，JIA發(fā)病年齡較早，均在16歲以前出現(xiàn)不明原因關(guān)節(jié)腫脹，且持續(xù)6周以上。當(dāng)然在不同的JIA類型中有其類型自身的特點，如在全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎中關(guān)節(jié)炎發(fā)生常常在5歲以前；多關(guān)節(jié)型JIA(RF陰性)則會出現(xiàn)兩個峰值，即1～3歲和8～10歲[20]。JIA發(fā)病一般較早，所以成人后有病程較長的臨床特點。而且反復(fù)的關(guān)節(jié)炎發(fā)作，會伴隨著關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的改變。在本研究90例患者中，X線片和CT影像均可發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)病變[21-22]。與此同時，從不同年齡分組和不同病程分組比較發(fā)現(xiàn)，年齡越大、病程越長的患者，在此發(fā)生關(guān)節(jié)炎時癥狀更重，并發(fā)癥更多。在住院治療和隨后的門診治療中，從運用的治療方案上看，年齡越大、病程越長的患者，更多地選擇治療強度更大的激素治療、生物制劑治療和干細胞輸注治療，且回訪治療結(jié)果較差，說明年齡越大、病程越長的患者，病情越重，治療難度越大，治療效果越差。由于當(dāng)前JIA研究均屬于兒科范疇，大于16歲的患者臨床分析較少見，本研究結(jié)論與其他機構(gòu)關(guān)于JIA臨床研究的結(jié)果基本一致[23-28]。成人風(fēng)濕病學(xué)醫(yī)生必須認識到，即使疾病持續(xù)時間相同，成人JIA患者也不同于成年人關(guān)節(jié)炎患者(如RA)[29]。

JIA成人后的變化過程以及從青春期到成年的轉(zhuǎn)變，給醫(yī)生治療帶來挑戰(zhàn)，除原有NSAIDs、激素、免疫抑制劑外，生物制劑受到青睞。生物藥物的出現(xiàn)改善了包括JIA在內(nèi)的許多風(fēng)濕性疾病的治療預(yù)后。在2020年EULAR會議中明確提出了JIA應(yīng)盡早使用生物制劑的建議。生物制劑治療可以讓成人的JIA患者從中獲益，在病情活躍的成年后JIA患者治療上，生物制劑治療是一個重要的選擇。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，JIA發(fā)病早期更容易在生物制劑治療中受益；成人后使用生物制劑治療可能會發(fā)生罕見的嚴重感染[30]，但仍然會讓患者受益。Mour?o等[31]在研究抗腫瘤壞死因子生物制劑用于JIA成人后治療中，也證實了長期使用該類治療是有效和安全的。本研究發(fā)現(xiàn)使用6個月依那西普、阿達木單抗、托珠單抗、英夫利昔單抗、阿那白滯素、妥珠單抗、阿巴西普等生物制劑治療可以讓成年后的JIA患者受益，但部分臨床癥狀依然存在，且病情會繼續(xù)發(fā)展也是事實。

綜上所述，通過回顧性分析成人風(fēng)濕免疫科的病例，發(fā)現(xiàn)JIA成人后可被診斷為多種結(jié)締組織病，因為病程較長，反復(fù)的關(guān)節(jié)炎，造成多關(guān)節(jié)受累，同時可以發(fā)生多種并發(fā)癥，導(dǎo)致疾病活動期病情嚴重，治療難度大，預(yù)后差，成人風(fēng)濕免疫科應(yīng)該注重JIA病史，予以不同于成人結(jié)締組織病的特殊治療。因此，可以認為對于成人結(jié)締組織病，有JIA病史者應(yīng)被特殊關(guān)注和區(qū)別對待，這對指導(dǎo)治療具有重要的意義，同時，在生物制劑治療中，JIA成人后和JIA一樣能受益，成人后的JIA患者可以使用生物制劑延緩病情發(fā)展。