趙冬慧，李丹陽(yáng)，張 帆，屈 磊，張 穎，王素霞，劉 剛△

(北京大學(xué)第一醫(yī)院1. 腎內(nèi)科 北京大學(xué)腎臟病研究所 衛(wèi)生部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 教育部慢性腎臟病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室; 2. 病理中心電鏡室， 北京 100034)

淀粉樣變性是一組少見疾病，是淀粉樣蛋白異常聚集形成纖維絲在細(xì)胞外沉積導(dǎo)致的組織損傷和器官功能障礙，目前已知的可以形成淀粉樣蛋白的前體物質(zhì)有36種[1]，其中主要的類型是單克隆免疫球蛋白輕鏈型(light-chain，AL)， 約占淀粉樣變性的90%，而重鏈及輕重鏈型(heavy chain only or heavy chain and light chain，AH/AHL)淀粉樣變性則為罕見類型，迄今為止，國(guó)外報(bào)道了20余例[2-3]，國(guó)內(nèi)僅見個(gè)案報(bào)道[4-6]。本研究回顧性分析北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科診斷的4例AH/AHL腎淀粉樣變性患者的臨床及病理特點(diǎn)，以期為臨床醫(yī)生加深對(duì)此病的認(rèn)識(shí)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例來源

選擇2012年1月至2017年8月在北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)腎活檢確診的AH/AHL腎淀粉樣變性患者病例資料進(jìn)行回顧性分析，共收集到病例4例。診斷標(biāo)準(zhǔn)為：腎組織剛果紅(Congo red)染色光學(xué)顯微鏡下為磚紅色，偏振光下呈有蘋果綠色雙折光；電子顯微鏡下見直徑8～12 nm、排列雜亂、無分支的纖維狀結(jié)構(gòu)；免疫熒光可見異常蛋白沉積區(qū)域存在單一的免疫球蛋白陽(yáng)性，若κ、λ輕鏈皆陰性，為AH淀粉樣變性[7]，若伴κ或λ單一輕鏈陽(yáng)性，為AHL淀粉樣變性[8]。

本研究開始前已經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 臨床資料收集

收集患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療方案及隨訪資料等。一般資料包括性別、年齡、血壓、體質(zhì)量變化等；實(shí)驗(yàn)室檢查包括尿蛋白、尿紅細(xì)胞、血肌酐、血白蛋白、血及尿免疫固定電泳、血游離輕鏈、骨髓活檢等；影像學(xué)檢查包括超聲心動(dòng)、腹部B超、淺表淋巴結(jié)超聲、顱骨X線平片等。

1.3 腎病理

1.3.1經(jīng)皮腎穿刺標(biāo)本 均行光學(xué)顯微鏡(HE、PAS、Masson和PASM+Masson染色)、免疫熒光(IgG及其亞型、IgA、IgM、C3、C1q、FRA、AA，κ和λ)及透射電鏡檢查。

1.3.2免疫熒光染色 采用半定量法，根據(jù)熒光強(qiáng)度分為(-)至(++++)。

1.3.3病理評(píng)分(光學(xué)顯微鏡) 對(duì)所有患者的病理切片由2位腎病理醫(yī)師進(jìn)行重新閱片，參照Ru-binstein 等[9]制定的關(guān)于AL腎淀粉樣變性制定的病理評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2012年1月至2017年8月北京大學(xué)第一醫(yī)院腎活檢診斷1例AH和3例AHL淀粉樣變性，占同期腎活檢腎淀粉樣變性的 2.1%(4/185)，占同期腎活檢總數(shù)的 0.02%(4/16518)。3例男性，1例女性，年齡43～57歲(表1)。

2.2 臨床特點(diǎn)

2.2.1腎 均為腎病綜合征表現(xiàn)，尿蛋白(9.8±4.0) g/24 h(4.6～14.5 g/24 h)，血白蛋白(21±3.0) g/L(16.9～23.9 g/L)。鏡下血尿10～60個(gè)/HP，血肌酐(150±51) μmol/L(77～197) μmol/L，1例腎功能正常，3例腎功能達(dá)慢性腎病3b期(表1)。

表1 AH/AHL腎淀粉樣變性患者一般情況及臨床特點(diǎn)Table 1 Demographics and clinical characteristics of patients with renal AH/AHL amyloidosis

2.2.2血液系統(tǒng) 血免疫固定電泳均出現(xiàn)單克隆球蛋白區(qū)帶，3例為IgGκ(血游離輕鏈κ/λ比值高于正常值)，1例為IgMλ(血游離輕鏈κ/λ比值低于正常值)。骨穿刺檢查發(fā)現(xiàn)1例(病例1)患者骨髓漿細(xì)胞為26%，診斷多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)， 余3例患者骨髓漿細(xì)胞比例在2.0%～5.5%， 全部患者均未發(fā)現(xiàn)有溶骨性破壞(表2)。

2.2.3其他系統(tǒng) (1)血壓：病例3和病例4有高血壓病史，入院時(shí)血壓無變化，繼續(xù)服用原有降壓藥。病例1否認(rèn)高血壓病史，入院時(shí)發(fā)現(xiàn)高血壓，開始服用降壓藥，病例2否認(rèn)高血壓病史，入院時(shí)血壓無變化。(2)體質(zhì)量：3例患者體質(zhì)量下降(2～10 kg)，1例(病例1)患者體質(zhì)量無變化，但由于患者有明顯水腫，4例患者實(shí)際的體質(zhì)量均有下降。(3)其他：2例患者發(fā)現(xiàn)淺表淋巴結(jié)增大，無壓痛，2例患者腹部超聲提示肝或脾腫大，全部患者查體舌體無增大、超聲心動(dòng)未見心臟受累、神經(jīng)系統(tǒng)未見明顯異常(表1)。

表2 AH/AHL腎淀粉樣變性病患者血液系統(tǒng)特點(diǎn)及診斷Table 2 Hemotological characteristics and diagnosis of patients with renal AH/AHL amyloidosis

2.3 腎病理

2.3.1免疫熒光 4例患者免疫熒光均有不同程度單一的免疫球蛋白伴或不伴有κ或λ輕鏈，呈粗顆?；驁F(tuán)塊狀沉積于腎小球系膜區(qū)、毛細(xì)血管壁、腎間質(zhì)及小動(dòng)脈管壁(圖1、表3)。

表3 AH/AHL腎淀粉樣變性患者腎病理免疫熒光結(jié)果Table 3 Fluorescence results in renal pathology of patients with renal AH/AHL amyloidosis case immunofluorescence

2.3.2光學(xué)顯微鏡 4例患者腎組織剛果紅染色陽(yáng)性，偏振光下呈蘋果綠雙折光。腎小球系膜區(qū)有不同程度無細(xì)胞性增寬,可見結(jié)節(jié)樣改變，PAS(periodj acid schiff)陽(yáng)性。腎小球基底膜節(jié)段出現(xiàn)了淀粉樣變性特征性的“睫毛”或“羽毛”樣改變(圖2、表4)。

表4 AH/AHL腎淀粉樣變性病患者腎活檢病理評(píng)分Table 4 Pathological score of renal biopsy in patients with renal AH/AHL amyloidosis

2.3.3電子顯微鏡 4例患者腎組織中見大量8～12 nm、排列雜亂、無分支的纖維沉積(圖2)。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸

病例1:患者確診為多發(fā)性骨髓瘤合并AH腎淀粉樣變性，患者放棄治療出院，電話隨訪1年后死亡(未進(jìn)行化療)。

病例2:患者確診華氏(Waldenstrom)巨球蛋白血癥合并AHL腎淀粉樣變性，采用大劑量靜脈馬法蘭聯(lián)合自體外周造血干細(xì)胞移植，治療后2個(gè)月復(fù)查血肌酐穩(wěn)定，白蛋白升高到33 g/L，尿蛋白減少到1.6 g/24 h，血尿免疫固定電泳及血、尿游離輕鏈未見異常，隨訪37個(gè)月，復(fù)查白蛋白39 g/L，尿蛋白定量0.3 g/24 h，血肌酐 72 μmol/L，血尿免疫固定電泳及血、尿游離輕鏈未見異常。

病例3:患者確診AHL腎淀粉樣變性，采用硼替佐米+馬法蘭+潑尼松治療3個(gè)療程，復(fù)查血肌酐300 μmol/L，白蛋白32 g/L，尿蛋白6 g/24 h，血尿免疫固定電泳及血、尿游離輕鏈未見異常，患者拒絕繼續(xù)化療，選擇中藥治療，電話隨訪25個(gè)月，血肌酐逐漸上升，白蛋白36 g/L，尿蛋白定量4 g/24 h，血肌酐 500 μmol/L。

病例4:患者確診AHL腎淀粉樣變性，采用硼替佐米+地塞米松+馬法蘭治療6個(gè)療程，隨訪14個(gè)月，復(fù)查白蛋白30 g/L，尿蛋白定量4.6 g/24 h，血肌酐249.5 μmol/L，血尿免疫固定電泳及血、尿游離輕鏈未見異常。

3 討論

淀粉樣變性累及腎時(shí)稱為腎淀粉樣變性，AH/AHL淀粉樣變性罕見，確診主要依靠腎活檢病理檢查[2，10],目前國(guó)內(nèi)外的報(bào)道均少見。本研究4例AH/AHL腎淀粉樣變性患者都是中老年起病，男性較多，臨床上與AL淀粉樣變性患者類似的有腎病綜合征，多數(shù)患者伴腎功能不全，可累及其他臟器，包括肝、脾、淋巴結(jié)等。但與之不同的是血、尿免疫固定電泳的完整單克隆免疫球蛋白檢出率高，血尿突出，沒有低血壓(甚至血壓升高)及心臟受累。本組患者的病理特點(diǎn)，除了淀粉樣變性的通常特征及單克隆免疫球蛋白重鏈或輕重鏈同時(shí)沉積外，還有一些不同于AL型的特別之處，包括沉積物PAS染色陽(yáng)性(AL型呈陰性，因?yàn)檩p鏈不含糖基),多有不同程度的補(bǔ)體激活，提示沉積在淀粉樣纖維中的重鏈有可能仍有暴露在外的激活補(bǔ)體的基團(tuán)，通過激活補(bǔ)體引發(fā)腎小球輕微的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致本組患者血尿比較突出。

AH/AHL腎淀粉樣變性的治療僅見個(gè)例報(bào)道[11-12]，借鑒AL型的治療[13]，主要針對(duì)克隆性漿細(xì)胞病。治療方案主要為馬法蘭+潑尼松和硼替佐米+地塞米松等方案化療及大劑量靜脈馬法蘭聯(lián)合自體外周造血干細(xì)胞移植(HDM/SCT)。本研究的4例患者，1例患者放棄治療，1年后死亡，余3例患者積極治療后血、尿中單克隆免疫球蛋白轉(zhuǎn)陰性，血、尿中游離輕鏈比值正?；?，規(guī)律隨訪(14～37個(gè)月)患者血液系統(tǒng)指標(biāo)穩(wěn)定。淀粉樣變性腎病理評(píng)分較輕的病例2(2分)，經(jīng)干細(xì)胞移植治療達(dá)到了血液病完全緩解，以及腎病綜合征接近完全緩解；評(píng)分很重的病例3(7分)和病例4(9分)， 雖然腎功能有所下降，但腎病綜合征有部分緩解。Nasr等[2]對(duì)AH/AHL腎淀粉樣變性患者進(jìn)行了平均22個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)預(yù)后優(yōu)于AL腎淀粉樣變性患者。本研究也支持這一結(jié)果，提示在臨床上應(yīng)積極治療AH/AHL患者，為患者創(chuàng)造更好的生存機(jī)會(huì)和提高生活質(zhì)量。

綜上所述，AH/AHL患者中老年發(fā)病，以腎病綜合征起病，無血壓下降且血尿突出，血、尿中存在單克隆免疫球蛋白，腎病理看到PAS陽(yáng)性的淀粉樣變性且有補(bǔ)體沉積，應(yīng)高度懷疑為AH/AHL患者，加強(qiáng)免疫病理的檢查。對(duì)于有上述表現(xiàn)的患者，如果免疫病理不確切，甚至雖鑒定為AL型，仍需要進(jìn)行技術(shù)要求更高的激光顯微切割聯(lián)合液相質(zhì)譜分析予以確定。