龔 航，李良平

1 自貢市第一人民醫(yī)院 消化內科，四川 自貢 643000；2 四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院 消化內科，成都 610072

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是指通過醫(yī)學影像學或組織病理學檢查發(fā)現肝脂肪變性，同時除外肝臟脂肪積聚的繼發(fā)性原因，如大量飲酒或長期服用導致肝脂肪變的藥物等[1]。非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化、肝硬化是NAFLD廣泛的病理類型。NASH代表NAFLD系列病理類型在肝臟上的炎癥表現，有望在2020年-2025年間超越其他適應證，成為候選成年人肝移植的主要原因[2]。

門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)是指門靜脈主干或主干分支內的血塊形成，可延伸至脾、腸系膜上靜脈，可從局部無癥狀的血管阻塞到門靜脈血流完全阻斷，導致肝失代償、靜脈曲張出血和繼發(fā)于門靜脈高壓的腸梗死。PVT可因栓塞程度、栓塞部位以及栓塞發(fā)展速度的不同，而表現為不同的臨床癥狀，從無癥狀、腹痛腹脹，甚至到消化道大出血、敗血癥、失血性休克等嚴重威脅生命安全。最新數據[3]表明，NAFLD(肝硬化病因學之一)可能是失代償期肝硬化發(fā)生PVT的獨立危險因素，其發(fā)生PVT的風險較其他病因所致肝硬化明顯升高，據估計，NAFLD可能是肝硬化患者形成PVT的主要原因之一。鑒于NAFLD現已成為全球最常見的慢性肝病，且NAFLD與PVT的發(fā)生關系密切，目前鮮有關于NAFLD或NASH并發(fā)PVT發(fā)病機制的探討。因此，本文就NAFLD發(fā)生PVT的相關進展進行綜述。

1 流行病學

NAFLD在世界范圍內普遍存在，一項涉及來自22個國家的850多萬人的薈萃分析[4]顯示，全球NAFLD患病率為24%，其中南美為31%，中東為32%，其次是亞洲(27%)、美國(24%)、歐洲(23%)和非洲(14%)。我國 NAFLD 的患病率為 10%～30%，其中20%～30%的NAFL患者進展為NASH，后者在10～15年內肝硬化發(fā)生率高達15%～25%[5-6]，NAFLD現已取代慢性乙型肝炎成為我國第一大慢性肝病。

據美國器官共享聯合網2003年1月-2012年12月期間的數據[3]表明，在33 368例肝移植患者中NASH肝移植受者約4004例(12%)，NASH患者肝移植時發(fā)生PVT的占比約10.1%，非NASH患者占比約6.0%(P<0.001)。多因素分析提示，NASH肝移植受者相比于其他原因所致肝硬化，其發(fā)生PVT的風險要高出55%(OR=1.55, 95%CI:1.33～1.81,P<0.001)。

2 發(fā)病機制

2.1 初級凝血障礙 NAFLD患者由于血小板聚集和功能異常而導致原發(fā)性凝血異常。血小板平均體積(meam platelet volume，MPV)是一種血小板功能的標志，與不明原因的靜脈血栓栓塞密切相關；在MPV升高的患者中，可觀察到更多的血小板活化和聚集[7]。機體通常情況下，胰島素通過抑制血小板聚集達到凝血-抗凝平衡作用，Basaranoglu等[8]認為NASH患者機體的脂肪組織巨噬細胞產生了眾多促炎細胞因子(如：TNFα、IL-6、CRP)，這些細胞因子通過蛋白激酶C、κB激酶-β抑制劑、細胞因子信號傳導抑制因子、誘生型一氧化氮合酶等改變胰島素信號傳導，從而導致胰島素抵抗，降低了胰島素作用的敏感性，胰島素抵抗和慢性炎癥介質的作用使得MPV水平明顯升高，增強了血小板功能的激活、黏附和聚集作用[9]。NAFLD患者也被發(fā)現血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)水平升高，據悉，相比于NAFLD的組織學特征，vWF與代謝綜合征(包括BMI和內臟脂肪組織增加)的相關性更強，故其臨床意義尚不清楚[10]。此外，低水平的血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS-13)在NASH中也有報道[11]，可能在異常的原發(fā)性凝血中起作用。目前仍需要對vWF和ADAMTS13在NAFLD中的作用進行更多的研究，以進一步闡明它們在NAFLD患者PVT形成中的作用。

2.2 第二級凝血障礙 NAFLD中的次級凝血障礙存在多種凝血因子異常，包括Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ因子活性升高[10,12]。Kotronen等[13]對98例NAFLD患者的隊列研究證實，NAFLD患者循環(huán)中的Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ因子活性始終高于非NAFLD患者(校正年齡、性別、BMI的影響后)。此外有文獻[14]報道肝脂肪變性的健康男性與沒有肝脂肪變性的健康男性相比，其Ⅶ因子的活性明顯增加。凝血酶生成潛力(endogenous thrombin potential,ETP)是一種利用凝血酶生成曲線下面積來測量血栓形成的方法，以量化血漿中凝血級聯刺激后凝血酶生成的能力[15]。Tripodi等[12]利用ETP進行測量，進一步證明了NAFLD是一種親血栓狀態(tài)，因此ETP是一種用于評估血漿中促凝和抗凝力作用的有效工具。Tripodi等[12]發(fā)現ETP比值的升高與NAFLD嚴重程度的密切相關，在NAFLD肝硬化中ETP的比值達到最高。此外，更低水平的抗凝血酶、蛋白C和蛋白S與進展期NAFLD的嚴重程度呈相似的劑量依賴性關系，提示NAFLD疾病進展、凝血失衡加劇。

2.3 第三級凝血障礙 NAFLD存在與肝硬化無關的第三級凝血功能改變。纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)在NAFLD第三級凝血反應中扮演重要作用，它是NAFLD的強促凝劑[16]。PAI-1主要的來源之一是脂肪組織，它作為一種從內臟脂肪組織中提取的分泌蛋白，其功能是作為脂肪細胞因子、調節(jié)炎癥，并強烈預測PVT的發(fā)生(OR=6.4, 95%CI: 2.5～16.1)[17]。在NAFLD患者中PAI-1水平常升高，并隨著脂肪變性的嚴重程度而增加[11]。Verrijken等[10]對273例經肝活檢證實的NASH受試者展開研究，結果表明，PAI-1水平隨著NASH活動度積分和肝纖維化程度的增加而升高。PAI-1水平的升高，除了導致組織激活因子抗原和組織型纖溶酶原激活劑的降低外，還會導致慢性低纖溶和血栓前電位的降低；升高的PAI-1通過生理性地抑制纖溶酶原激活物以抑制纖維蛋白凝塊的分解，從而延長凝塊的溶解時間[18]。

3 治療

目前尚無治療NAFLD并發(fā)PVT的專家共識或指南?，F有文獻表明，預防NAFLD患者PVT的發(fā)生，同時防治已發(fā)生PVT的患者血栓擴大或延伸，達到血栓再通至關重要。

運動對三級凝血功能障礙均有不俗的作用效果。習慣性鍛煉通過內皮依賴性舒張反應和一氧化氮的產生改善初級凝血功能障礙，從而減少血小板的活化和聚集[19]；中等強度的運動可通過激活纖維蛋白溶解、改善凝血功能達到預防和治療PVT的作用[20]。具體來說，在健康受試者和心血管疾病患者中，長期有氧訓練可改善纖維蛋白溶解活性[20]，持續(xù)3～8個月的有氧運動可使PAI-1的水平降低23%～37%[19]。通過比較有氧運動受試者和無氧運動受試者發(fā)現，有氧運動受試者的骨骼肌tPA效率、纖維蛋白溶解活性進一步改善，高基線PAI-1水平的患者也可從減肥、減脂獲取最大利益[21]。有文獻[22]報道，在短期(<2周)力量訓練之后，阻力訓練也可能提高纖維蛋白溶解效率，然而長期阻力訓練對凝血和纖維蛋白溶解的影響尚不清楚。雖然目前治療NAFLD的標準方案是通過飲食和運動改變生活方式，指南建議每周進行3～5次30 min的中等強度體育活動，但運動在調節(jié)凝血和改善NAFLD血栓前狀態(tài)的益處仍然需要更多的探索[23]。

抗血小板藥物(如阿司匹林)已在NAFLD相關心血管疾病的一級預防和治療中得到充分證實，目前尚不清楚抗血小板藥物能否降低靜脈血栓形成的風險，但富含纖維蛋白的靜脈血栓仍然需要活化的血小板才能形成，因此需要更多的研究進一步明確。PAI-1水平的升高可能由于肝內血栓引起的局部組織缺血而加速肝臟疾病進展，減肥和飲食限制可降低PAI-1水平，某些糖尿病藥物(如：噻唑烷二酮類和二甲雙胍)也可降低PAI-1水平，但仍需要更多的研究以明確[24]。此外，抗凝藥物(低分子肝素、華法林)已被廣泛證實對肝硬化PVT血栓再通率明顯高于未抗凝治療組[25-26]。在急性期PVT形成時，介入治療[經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)]可以提高血栓再通率，減輕門靜脈壓力，防治出血、腹水等并發(fā)癥，但TIPS可誘發(fā)或加重肝性腦病，因此在選擇TIPS治療PVT時應結合患者病情慎重選擇[27]。

4 肝移植挑戰(zhàn)

NAFLD相關肝硬化已經是肝移植的適應證之一。Quillin等[28]在2356例美國原位肝移植患者中觀察到，NAFLD相關肝硬化患者相比于丙型肝炎肝硬化、酒精性肝硬化具有更強烈的移植指征。在肝移植過程中，PVT常帶來技術挑戰(zhàn)，這取決于門靜脈閉塞程度，并可能導致移植后的進一步問題，有學者[29]認為恢復移植肝門靜脈血流對恢復肝功能至關重要，是移植成功的必要條件。

目前NAFLD相關肝硬化在移植前發(fā)生PVT對移植成功率和移植后存活率是否有影響尚不明確，國外多項研究報告的結果相互矛盾。據悉，等待肝移植的NASH患者相關PVT的高發(fā)生率成為了肝移植術后早期死亡的一個危險因素[30]，且具備NASH高危因素的移植受者(年齡>60歲、糖尿病、高血壓和肥胖癥)發(fā)生PVT的概率呈指數增長(OR=2.1, 95%CI: 1.6～2.8)，但PVT不再被認為是移植的絕對禁忌證。Englesbe等[31]對148例肝硬化并發(fā)閉塞性PVT的患者進行回顧性研究(1995年-2007年)，發(fā)現這類患者的病死率明顯高于非PVT患者(54.7% vs 37.2%)，提示NAFLD相關肝硬化并發(fā)PVT后的高病死率，并證實NAFLD相關肝硬化患者胃靜脈曲張的發(fā)生率明顯高于其他原因肝硬化患者。另有多項關于肝硬化移植受者并發(fā)PVT的報道[31-37]結果相互矛盾，這些研究的人群存在異質性，很多文獻包括原發(fā)性肝腫瘤移植受者。因此，Agbim等[38]在排除了任何潛在的肝細胞癌或膽管癌的情況下，對3689例美國NASH移植受者展開研究，結果表明，移植前PVT的患病率為12%(450例伴有PVT和3239例無PVT)；作者在校正人口學特征、BMI、糖尿病等因素后的多變量Cox回歸模型表明，NASH并發(fā)PVT移植受者與NASH非PVT移植受者相比，移植失敗風險增加37%(HR=1.37，95%CI: 1.15～1.63，P<0.001)，總死亡風險增加31% (HR=1.31，95%CI: 1.09～1.58，P<0.001)，這些結果證實NASH合并PVT移植受者的移植物和存活率顯著降低，在移植后早期最為顯著，并且與受體和供體因素無關。

5 結語

PVT可因栓塞程度、栓塞部位以及發(fā)展速度而臨床表現各不相同，從無癥狀到消化道大出血、失血性休克等嚴重威脅生命安全。PVT的發(fā)病原因盡管較多，但NAFLD已被廣泛證實是發(fā)生PVT的主要獨立危險因素。因此及時發(fā)現NAFLD中可能發(fā)生PVT的高?；颊哌M行預防和治療，對提高患者預后和生存質量有重要的意義。