【據(jù)《J Hepatol》2020年5月報(bào)道】題：多發(fā)肝癌免疫基因組特征及免疫逃逸機(jī)制的探究(作者Dong LQ等)

多灶性腫瘤是肝癌常見的一種臨床特征，其基因起源可能是由肝內(nèi)轉(zhuǎn)移(IM)或多中心獨(dú)立發(fā)生(MO)而來的。本研究旨在探究多發(fā)肝癌基因組結(jié)構(gòu)、異質(zhì)性基因組結(jié)構(gòu)對(duì)其免疫浸潤(rùn)及特征的影響，以及不同病灶差異化的免疫逃逸機(jī)制，從而針對(duì)其多病灶開發(fā)覆蓋個(gè)體化的免疫治療策略。

來自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的Dong等對(duì)15例HCC多灶性病變患者的47例腫瘤進(jìn)行了高深度全外顯子測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、多重免疫染色、免疫多肽組學(xué)質(zhì)譜分析、T淋巴細(xì)胞受體測(cè)序和生物信息學(xué)分析，并對(duì)多種基于抗原和T細(xì)胞抗原受體(TCR)譜的治療策略進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。研究結(jié)果顯示，IM和MO腫瘤存在顯著差異，表現(xiàn)出獨(dú)特的克隆結(jié)構(gòu)、突變譜和遺傳易感性。其免疫微環(huán)境也表現(xiàn)出時(shí)空異質(zhì)性：IM存在較少的T淋巴細(xì)胞和豐富的M2巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，而MO中抑制性免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)較高，這也導(dǎo)致了免疫編輯主要發(fā)生在MO中而不是IM中。與突變譜相似，腫瘤中共享的新抗原和TCR成分在IM患者中更高，而在MO中卻很少。結(jié)合新抗原預(yù)測(cè)和主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ免疫肽鑒定出T淋巴細(xì)胞特異性新表位，經(jīng)體外試驗(yàn)驗(yàn)證了部分新生抗原可引起特異性T淋巴細(xì)胞擴(kuò)增，可作為潛在TCR-T治療抗原靶點(diǎn)。此外，HLA的雜合性丟失發(fā)生于17%的多灶性肝癌，它使得大量預(yù)測(cè)的新抗原無法被有效呈遞給免疫系統(tǒng)從而降低了實(shí)際突變負(fù)荷，特別是在IM患者中。因此，研究者通過對(duì)每個(gè)腫瘤的免疫評(píng)分、免疫編輯、TCR克隆性和人類白細(xì)胞抗原雜合性缺失等來綜合分析，并構(gòu)建了基于浸潤(rùn)和逃逸的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型來區(qū)分患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

本研究全面表征了多發(fā)肝癌的遺傳結(jié)構(gòu)、新抗原表位、T淋巴細(xì)胞譜和免疫編輯狀態(tài)，它們可共同決定和約束了腫瘤的發(fā)生軌跡，這將有助于多灶性肝癌的個(gè)性化免疫療法。

摘譯自：DONG LQ, PENG LH, MA LJ, et al. Heterogeneous immunogenomic features and distinct escape mechanisms in multifocal hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2020, 72(5): 896-908.