趙 涵,黃 偉,曾越燦

近年來，程序性死亡受體1/配體1(PD-1/PD-L1)抑制劑在腫瘤免疫療法中取得了劃時代的進步[1-3]。PD-1/PD-L1是1992年在消亡的T細胞雜交瘤中發(fā)現(xiàn)的。PD-1是一種細胞表面受體[4]，在與PD-L1結合后，通過抑制T細胞受體信號傳導通路，抑制外周T細胞激活的同時導致多種細胞因子分泌減少[5-6]，并影響腫瘤微環(huán)境，身體監(jiān)測和清除腫瘤細胞的能力降低，從而產(chǎn)生免疫逃逸[7-9]。故可推斷PD-1/PD-L1途徑的抑制恢復了免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的清除能力。PD-1/PD-L1抑制劑主要目的是阻斷腫瘤細胞和T細胞間的相互作用。

1 PD-1/PD-L1抗體藥物常見不良反應

腫瘤免疫療法不同于傳統(tǒng)治療，它是通過自身的免疫系統(tǒng)來殺傷腫瘤[10]。因此，與其他臨床抗腫瘤細胞毒性藥物不良反應不同，在大多數(shù)情況下，免疫治療相關藥物不良反應較輕[11-12]。但免疫治療在過度激活T細胞抗腫瘤的同時，也打破了正常免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定，過度免疫導致免疫耐受紊亂，產(chǎn)生自身免疫性疾病，從而發(fā)生免疫相關不良反應(immune-related adverse event, irAE)。使用PD-1/PD-L1抗體的不良反應通常與免疫相關，可見于全身各系統(tǒng)[13-15]，包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹、白癜風等皮膚疾病[12,16]，免疫性肺炎[17]，肝炎、結腸炎等消化系統(tǒng)疾病[18]，以及乏力、惡心、電解質紊亂等。

1.1PD-1抗體常見不良反應

1.1.1Nivolumab相關不良反應：Nivolumab是一種完全人源化的IgG4單克隆抗體。Nivolumab在一項對129例非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)患者的研究中表明有良好的耐受性，14%的患者在給藥后出現(xiàn)了3級或4級嚴重不良反應，其中6%為irAE。免疫性肺炎是Nivolumab引起的嚴重不良反應，部分患者可導致死亡[19]。另一項對300例實體瘤患者進行的NivolumabⅠ期研究顯示，17%的患者發(fā)生3～4級不良反應，其中1例肺炎和1例缺血性腦卒中患者死亡，另外12%的患者因無法耐受不良反應而終止治療[20]。在針對107名黑色素瘤的Nivolumab I期臨床研究中顯示，5%的患者發(fā)生3或4級不良反應，多見于消化系統(tǒng)不良反應和內(nèi)分泌失調(diào)[21]。

1.1.2Pembrolizumab相關不良反應：Pembrolizumab是2014年批準用于臨床的PD-1單克隆抗體。在一項包含495名NSCLC患者的Ⅰ期臨床試驗中表明，Pembrolizumab引起的不良反應包括乏力、皮膚瘙癢和食欲缺乏，且不同劑量組均有出現(xiàn)。美國臨床腫瘤學會報告了1例包含411名晚期惡性黑色素瘤患者的Ⅰ期臨床試驗，指出Pembrolizumab所致主要不良反應為乏力、皮膚瘙癢伴皮疹等，但3～4級嚴重不良反應并不多見[22]。

1.1.3BGB-A317相關不良反應：BGB-A317是另一PD-1單克隆抗體。在一項包含100名晚期實體瘤患者的I期臨床試驗顯示，BGB-A317常見的不良反應包括乏力、惡心、腹瀉、瘙癢伴皮疹等，其中3～4級不良反應為乏力、內(nèi)分泌失調(diào)、肝功能異常、結腸炎、輸液反應等，但發(fā)生率并不高[23]。

1.2PD-L1抗體常見不良反應

1.2.1Atezolizumab相關不良反應：Atezolizumab是2016年批準用于臨床的PD-L1單克隆抗體。AtezolizumabⅠ期臨床試驗表明，其在試驗劑量范圍內(nèi)安全性較好，最常見不良反應為乏力、低熱、惡心等自限性輕度不良反應，嚴重不良反應很少見[24]。

1.2.2Durvalumab相關不良反應：Durvalumab是2017年批準用于臨床的PD-L1單克隆抗體。Ⅰ期臨床試驗表明Durvalumab耐受性良好，未見關于肺炎、高血糖和結腸炎等嚴重不良反應的報道[25]。

1.2.3Avelumab相關不良反應：Avelumab是一種IgG1單克隆抗體。在一項包含88例轉移性Merkel細胞癌患者的Ⅱ期臨床試驗中表明，Avelumab常見不良反應是乏力(23.9%)和注射部位反應(17.0%)，但均為輕度不良反應[26]。

1.2.4BMS-936559相關不良反應：BMS-936559是一種IgG4型PD-L1單克隆抗體。在包含207名晚期實體瘤患者的臨床試驗中顯示，BMS-936559相關不良反應多為輕度皮疹、過敏反應、輸液反應、內(nèi)分泌失調(diào)、眼睛干澀、腹瀉、肝功能異常等[27]。在另一項包含207例轉移性黑色素瘤、NSCLC、胃癌、結直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌癥和腎癌患者的Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，僅9%的患者出現(xiàn)3～4級BMS-936559相關不良反應[28]。

1.3聯(lián)合用藥不良反應 需注意的是，在Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療94例惡性黑色素瘤的Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，22例因不良反應而終止治療，1例因結腸炎死亡[29]。在另外一項關于Nivolumab聯(lián)合Tarceva靶向治療EGFR突變陽性的NSCLC的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，3～4級不良反應包括肝功能異常、腹瀉和腎炎，但發(fā)生率并不高[30]。關于Nivolumab聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑靶向治療晚期腎癌的研究中發(fā)現(xiàn)，3～4級不良反應發(fā)生率高達73%和60%[31]。由此可見，聯(lián)合用藥雖然可顯著提高藥物療效，但不良反應也不容忽視，需進一步評估PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合用藥的有效性和安全性。

1.4聯(lián)合放療 臨床試驗表明，有胸部放療史患者中，63%出現(xiàn)肺毒性，13%出現(xiàn)與治療相關的肺毒性；無胸部放療史者中，40%出現(xiàn)肺毒性，1%出現(xiàn)與治療相關的肺毒性。故可推測聯(lián)合放療有可能增加了免疫治療不良反應的總發(fā)生率，但3級及其以上治療相關的肺毒性發(fā)生率兩組無明顯差異[32]。然而到目前為止,關于免疫治療聯(lián)合放療的不良反應報道很少，我們期待在未來獲得更多的臨床證據(jù)，以支持免疫療法與放療相結合的療效和安全性。

2 腫瘤免疫治療引起的超進展

隨PD-1/PD-L1抑制劑臨床的廣泛應用，其另一嚴重不良反應——超進展正引起人們關注。部分患者在治療后短期內(nèi)原有病灶迅速增大或出現(xiàn)多處新病灶，隨后再縮小，在無癥狀加重的情況下，我們將其定義為假性進展；而對治療后腫瘤生長顯著加快，無縮小趨勢，預后不良的現(xiàn)象定義為超進展[33]。

超進展是由Lahmer首次提出，其在一項關于89例晚期NSCLC患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的研究中提出了超進展的存在[34]。隨后2017年Kato等[35]指出，接受免疫治療患者的超進展發(fā)生率約為9%，且在>65歲的老年患者中發(fā)生率高達19%；該研究得出結論，超進展與腫瘤負荷、腫瘤類型、治療史和PD-L1表達水平無關，但與患者年齡和總生存期有關。目前免疫治療導致的超進展已引起了人們的廣泛關注，如何在用藥前預測或用藥中盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤超進展的發(fā)生具有重要臨床意義。

3 腫瘤免疫治療相關不良反應的可能機制

關于腫瘤免疫治療相關不良反應的發(fā)生機制尚不完全清楚，目前認為其可能與細胞因子釋放綜合征(cytokine-release syndrome, CRS)相關。CRS是一種潛在的危及患者生命的全身炎性反應，它因受細胞毒性損傷釋放的炎癥因子刺激而激活，導致免疫細胞異常激活[36]。CRS介導的細胞因子包括γ-干擾素、白細胞介素-2、白細胞介素-6、白細胞介素-8、白細胞介素-10、單核細胞趨化蛋白1和可溶性白細胞介素-6受體等，其中白細胞介素-6發(fā)揮了最重要的作用[37]。已證實在使用PD-1/PD-L1抑制劑期間發(fā)生的自身免疫性內(nèi)分泌疾病與免疫耐受的破壞相關。研究表明，抗PD-1治療后甲狀腺功能受損患者的甲狀腺自身抗體增加[38]，這可能是致甲狀腺功能障礙的主要原因[39]。一組胰島素依賴型糖尿病患者應用PD-1抑制劑治療后，糖尿病特異性CD8+ T細胞抗原增加，糖尿病自身抗原陽性率也升高[40]。

4 小結

PD-1/PD-L1抑制劑作為腫瘤免疫治療藥物，具有療效好、不良反應輕微的優(yōu)點。由于腫瘤免疫治療與傳統(tǒng)治療方法作用機制的不同，其引起的不良反應譜也不同，不同腫瘤性疾病免疫相關不良反應的類型也不同，但大部分具有可逆性、易管理性。同時PD-1/PD-L1抑制劑與其他抗癌藥物或放療相結合取得了顯著療效，但對其治療產(chǎn)生的相關不良反應不容忽視。通過早期診斷和適當管理來減少PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤患者治療中的不良反應仍然是今后我們的研究方向。