顧 洪，孔令希，王 玨，王紅梅，鄭曉英，王 新，單雪峰，邱 峰#

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400016； 2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016； 3.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院流行病學(xué)中心，重慶 400038)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)為常見胃腸道疾病之一，特點為反復(fù)發(fā)作的腹痛和排便習(xí)慣改變(即便秘、腹瀉或便秘腹瀉交替)，同時可伴有腹脹癥狀[1]。隨著現(xiàn)代社會發(fā)展速度的加快，IBS患病人數(shù)持續(xù)增長，據(jù)統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)IBS患病率可高達(dá)5%～15%[2]。IBS給社會及家庭帶來了極大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。目前，IBS的發(fā)病機制尚不十分清楚，藥物治療手段以對癥為主，包含解痙、止瀉、調(diào)節(jié)內(nèi)臟高敏感性和調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)等方面[3]。馬來酸曲美布汀為臨床常用胃腸動力調(diào)節(jié)劑，對消化道平滑肌具有興奮和抑制雙向調(diào)節(jié)作用，可有效改善腸易激綜合征伴隨的食欲缺乏、腹鳴、腹瀉和便秘等消化系統(tǒng)癥狀。雙歧桿菌三聯(lián)活菌是體內(nèi)常見的益生菌，該益生菌的補充可減少腸源性毒素產(chǎn)生，輔助消化吸收，緩解腸道菌群失調(diào)引起的腹瀉和腹脹。臨床研究結(jié)果顯示，馬來酸曲美布汀聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌用于治療IBS可獲得較好療效[4-5]。但是，仍缺乏較新的系統(tǒng)性評價，同時聯(lián)合用藥療效雖提高，成本也隨之增加，是否具有經(jīng)濟性尚值得探討。為此，本研究將系統(tǒng)性評價馬來酸曲美布汀聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌對比單獨使用馬來酸曲美布汀治療IBS的有效性，同時從醫(yī)療保健服務(wù)提供者角度出發(fā)，對聯(lián)合用藥方案的經(jīng)濟性進行評價，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 薈萃分析(Meta分析)

1.1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。(2)研究對象為符合Rome Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)的IBS患者，在年齡、性別、病程及病情方面具有較好的可比性。(3)干預(yù)措施，研究組患者使用馬來酸曲美布汀聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌；對照組患者僅使用馬來酸曲美布汀；治療周期均為4周。(4)主要結(jié)局指標(biāo)包括臨床總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床總有效率為顯效病例數(shù)和有效病例數(shù)之和占總病例數(shù)的比例。(5)文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)，①重復(fù)試驗或重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；②非隨機性試驗和無對照組試驗；③干預(yù)中含有聯(lián)合其他用藥的研究；④資料不全、信息不準(zhǔn)確、數(shù)據(jù)不完整以及統(tǒng)計指標(biāo)不明確的研究。

1.1.2 文獻(xiàn)檢索策略：檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)，英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMBase和Cochrane圖書館。檢索時間均為從創(chuàng)建至2020年3月。檢索方法為采用關(guān)鍵詞自由組合檢索，中文關(guān)鍵詞包括“曲美布汀”“雙歧桿菌三聯(lián)活菌”和“腸易激綜合征(或IBS)”；英文關(guān)鍵詞包括“Trimebutin”“Bifidobacterium triple viable bacteria”和“Irritable bowel syndrome(or IBS)”。

1.1.3 數(shù)據(jù)提取：由2名研究人員單獨進行文獻(xiàn)的篩選，發(fā)生意見分歧時通過咨詢第3名研究人員意見解決。最終提取出文獻(xiàn)的作者、發(fā)表年份、患者年齡、病例數(shù)、干預(yù)措施、療程、臨床總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生情況等。

1.1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價：根據(jù)“Jadad量表”(0～7分)評價文獻(xiàn)質(zhì)量，評價主要指標(biāo)包括隨機分配方法、分配隱藏、盲法、有無失訪或退出。

1.2 經(jīng)濟學(xué)評價

1.2.1 研究角度及目標(biāo)人群：研究角度為醫(yī)療保健系統(tǒng)角度，即站在醫(yī)療保健服務(wù)提供者的立場上來分析某項醫(yī)療干預(yù)所帶來的衛(wèi)生資源的消耗及給患者帶來的效益[6]。目標(biāo)人群為符合IBS診斷的患者。

1.2.2 決策樹模型：本研究采用決策樹模型對馬來酸曲美布汀聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療IBS進行成本-效果分析，本模型的時間跨度定設(shè)定為4周(28 d)。利用Meta分析方法提取所得有效率指標(biāo)評價聯(lián)合用藥方案對比單獨使用來酸曲美布汀的經(jīng)濟性。決策樹模型結(jié)構(gòu)見圖1。

圖1 決策樹模型結(jié)構(gòu)Fig 1 Decision tree model

1.2.3 有效率：按照Meta分析中各研究的總有效率與其所占權(quán)重分別統(tǒng)計計算兩方案的有效率。

1.2.4 效果指標(biāo)：以是否有效判斷，有效計為1，無效計為0。

1.2.5 成本數(shù)據(jù)：藥物經(jīng)濟學(xué)研究中的成本包括直接成本、間接成本和隱形成本，直接成本分直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本。本研究從醫(yī)療保健系統(tǒng)角度出發(fā)，故只考慮直接醫(yī)療成本。馬來酸曲美布汀和雙歧桿菌三聯(lián)活菌均為口服藥物，且研究時間跨度為4周，不良反應(yīng)比較輕微，大多可自行緩解，故直接醫(yī)療成本不考慮不良反應(yīng)處理成本，只計算藥物成本。藥品價格數(shù)據(jù)通過查詢藥智網(wǎng)(https：//www.yaozh.com/)獲得，獲取時間為2020年4月13日。按照該網(wǎng)站公布的2019年全國各省市的藥品中標(biāo)價格計算所有廠家的中位數(shù)價格，最后獲得馬來酸曲美布汀和雙歧桿菌三聯(lián)活菌的成本數(shù)據(jù)，見表1。由表1數(shù)據(jù)可計算出研究組方案與對照組方案的成本分別為238.56、95.76元。

表1 藥品成本Tab 1 Drug cost

1.2.6 成本-效果分析：分別計算研究組方案與對照組方案的成本-效果比(cost-effectiveness ratio，CER)，即C/E，C為成本，E為效果，表示每獲得1個單位效果需花費的成本；計算兩組方案的增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)，即ΔC/ΔE，ΔC為增量成本，ΔE為增量效果，表示每增加1個單位效果需額外花費的成本。本研究模型時間跨度為4周。

1.2.7 敏感性分析：本研究通過有效率上下浮動10%以考察有效率對成本-效果分析結(jié)果是否影響顯著；同時，考慮到隨著醫(yī)改的推行，藥品價格下調(diào)呈普遍趨勢，成本方面，本研究以藥品價格下調(diào)10%評價藥品價格因素是否影響成本-效果分析結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析，效應(yīng)指標(biāo)為二分類變量，故以相對危險度(RR)及其95%置信區(qū)間(CI)表示，檢驗水準(zhǔn)α設(shè)為0.05。研究之間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗，若I2<50%，則說明研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型；反之，則采用隨機效應(yīng)模型。在藥物經(jīng)濟學(xué)評價中，使用TreeAge Pro 2011軟件構(gòu)建決策樹模型，并完成成本-效果分析和敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果、納入文獻(xiàn)的基本特征

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)202篇，根據(jù)題目和摘要進行初次排除，剩下43篇文獻(xiàn)；通過閱讀全文，嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入RCT文獻(xiàn)共11篇。11篇文獻(xiàn)[7-17]合計1 312例患者，其中研究組患者675例，對照組患者637例；對照組患者給予馬來酸曲美布汀1次200 mg，1日3次，研究組患者在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌1 260 mg/d(420 mg，1日3次或630 mg，1日2次)；兩組患者的療程均為4周。納入文獻(xiàn)的基本特征見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 2 Basic characteristics of included literature

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果

11篇文獻(xiàn)[7-17]均為RCT研究，其中，僅1篇文獻(xiàn)描述了隨機分組的具體方法和操作，其他文獻(xiàn)均未記錄具體隨機分組方法；所有文獻(xiàn)均未記錄是否采用盲法和是否有病例失訪、退出情況。因此，1篇文獻(xiàn)為2分，其他文獻(xiàn)均為1分，納入文獻(xiàn)整體評分較低，見表3。

表3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價Tab 3 Results of quality evaluation of included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率：11項篇文獻(xiàn)[7-17]均報告了臨床治療總有效率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究結(jié)果之間無異質(zhì)性(P=0.59，I2=0%)，因此，選擇固定效應(yīng)模型進行Meta分析，森林圖見圖2。該結(jié)果提示，研究組患者的治療總有效率顯著高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.24，95%CI=1.18～1.30，P<0.000 01)。

2.3.2 安全性：納入的11篇文獻(xiàn)[7-17]中，有4篇[8-9，11-12]詳細(xì)描述了藥品不良反應(yīng)，其中對照組發(fā)生16例，研究組發(fā)生15例，不良反應(yīng)包括口干、頭痛、皮疹、嗜睡、水腫和眩暈；有3篇文獻(xiàn)[10，14，17]記錄研究中均未發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)；其他文獻(xiàn)未提及不良反應(yīng)發(fā)生情況?？傮w而言，藥品不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

2.4 經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果

2.4.1 成本-效果分析：效果數(shù)據(jù)來源于Meta分析結(jié)果，對照組方案的效果為75.4%，研究組方案為93.1%，成本-效果分析結(jié)果見表4。由表4可見，雖然對照組方案的成本較低，但其臨床總有效率也較低。研究組采用聯(lián)合方案治療4周后的CRE為256.52，大于對照組方案的127.68，但研究組方案相對于對照組方案的ICER為 793.33，表示每增加1個單位治療效果，研究組方案比對照組方案多花費793.33元。也就是說，根據(jù)增加單位治愈病例所愿意支付的金額[支付意愿(willingness to pay，WTP)]不同，可能存在不同的最優(yōu)方案。當(dāng)WTP≤793.33元時，最優(yōu)方案為對照組方案，即單獨使用曲美布汀片；當(dāng)WTP>793.33元時，最優(yōu)方案為研究組方案即馬來酸曲美布汀與雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合應(yīng)用。

2.4.2 敏感性分析：敏感性分析結(jié)果顯示，藥品成本和治療有效率浮動對兩種方案的成本-效果分析結(jié)果影響較小，總體研究結(jié)果基本穩(wěn)定。藥品成本下浮10%的敏感性分析結(jié)果見

圖2 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of meta-analysis on the comparison of clinical effective rate between two groups

表4 兩組方案的成本-效果分析結(jié)果Tab 4 Results of cost-effectiveness analysis between two regimens

表5 成本下浮10%的敏感性分析結(jié)果Tab 5 Results of sensitivity analysis based on cost decrease of 10%

表6 有效率上下浮動10%的敏感性分析結(jié)果Tab 6 Results of sensitivity analysis based on treatment efficiency fluctuation of 10%

表5；治療有效率上下浮動10%的敏感性分析結(jié)果見表6。

3 討論

IBS發(fā)病機制較復(fù)雜，可能與胃腸動力學(xué)異常、內(nèi)臟高敏感性、腸道感染與炎癥、腦-腸軸功能異常、菌群失調(diào)以及精神心理等多種因素相關(guān)[18-19]。馬來酸曲美布汀與雙歧桿菌三聯(lián)活菌均為臨床較為常用的IBS治療藥物。馬來酸曲美布汀為新型胃腸道運動節(jié)律調(diào)節(jié)劑，通過作用于胃腸道平滑肌離子通道及神經(jīng)受體發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用[20-21]。雙歧桿菌三聯(lián)活菌由長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌三者組成，適量攝入可阻止病原菌的入侵和定植；同時，可通過改善腸道黏膜通透性、減少腸源性毒素、刺激腸黏膜產(chǎn)生抗炎因子來調(diào)節(jié)腸道系統(tǒng)免疫功能[22]。因此，上述2藥聯(lián)合應(yīng)用在一定程度上可達(dá)到藥理作用協(xié)同的效果。

本研究采用Meta分析對馬來酸曲美布汀聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌與單獨使用馬來酸曲美布汀治療IBS的療效及安全性進行了系統(tǒng)評價，最終共納入11項研究，共1 312例患者。結(jié)果顯示，研究組方案治療IBS的總有效率顯著高于對照組；安全性方面，研究組及對照組患者在治療過程中均出現(xiàn)了個別癥狀輕微的藥品不良反應(yīng)，但未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，提示安全性均較好。

此外，在Meta分析療效評價的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，本研究建立了決策樹模型，對聯(lián)合用藥方案的經(jīng)濟性進行了評價。結(jié)果顯示，綜合考慮治療有效率與成本因素，應(yīng)當(dāng)按照患者WTP的高低來確定IBS治療最優(yōu)策略：當(dāng)患者的WTP≤793.33元時，單獨使用馬來酸曲美布汀為最優(yōu)策略；WTP>793.33元時，聯(lián)合用藥為最優(yōu)策略。

本研究的局限性包括：首先，療效評價部分，納入RCT數(shù)量不多，研究病例數(shù)較少，文獻(xiàn)質(zhì)量整體欠佳，研究結(jié)果可能存在偏倚；其次，納入研究大部分未對IBS進行分型，因此缺乏針對某一類型IBS的具體數(shù)據(jù)；另外，成本-效果分析中僅計算了藥品成本，未考慮其他醫(yī)療成本，時間跨度僅為4周，簡化算法可能導(dǎo)致結(jié)果與真實世界有所差異，且僅適用于IBS短期治療。