梁凌云 趙駿達(dá) 林琳

[摘要] 目的 探討卵巢惡性腫瘤臨床干預(yù)前深靜脈血栓發(fā)生的危險(xiǎn)因素。 方法 選取2017年6月—2019年3月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)手術(shù)或病理診斷的卵巢癌患者110例，在臨床干預(yù)前完善卵巢腫瘤標(biāo)志物糖類抗原CA125和人附睪蛋白HE4、血漿D-二聚體（DD），婦科B超等相關(guān)檢查。分析未治卵巢惡性腫瘤深靜脈血栓的發(fā)生情況及發(fā)生的危險(xiǎn)因素。 結(jié)果 研究人群在臨床干預(yù)治療前，17例患者發(fā)生了深靜脈血栓，其中卵巢漿液性腺癌7例，透明細(xì)胞癌3例，未分化癌3例;其中晚期卵巢惡性腫瘤占94.2%，52.9%患者伴有大量腹水，88.2%深靜脈血栓形成患者無明顯臨床癥狀。血漿DD水平≥2000 ng/mL時(shí)，血栓發(fā)生的比例明顯高于其他各組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。不同年齡、民族、體重指數(shù)及腹水、腫瘤標(biāo)志物和特殊病理類型發(fā)生深靜脈血栓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;腫瘤體積大、腫瘤分期晚及高水平血漿DD比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。在多因素分析中，血漿DD水平≥1000 ng/mL是未治卵巢惡性腫瘤深靜脈血栓發(fā)生的危險(xiǎn)因素（OR > 1，P < 0.05）。 結(jié)論 未治卵巢惡性腫瘤深靜脈血栓發(fā)生的危險(xiǎn)因素為DD水平明顯升高。

[關(guān)鍵詞] 卵巢惡性腫瘤;D-二聚體;深靜脈血栓;危險(xiǎn)因素

[中圖分類號(hào)] R711.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）10（b）-0094-05

[Abstract] Objective To explore the risk factors of deep vein thrombosis before clinical intervention in ovarian malignant tumor. Methods A total of 110 ovarian malignant tumor patients in the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from January 2017 June to 2019 March were selected. Before clinical intervention， the ovarian tumor marker carbohydrate antigen CA125， human epididymal protein HE4， plasma D-dimer （DD）， and gynecological B-ultrasound and other related examinations were compared. The occurrence and risk factors of deep venous thrombosis in untreated ovarian malignant tumors were analyzed. Results Before the clinical intervention， the study population developed deep vein thrombosis in 17 patients， seven cases of ovarian serous adenocarcinoma， three cases of clear cell carcinoma， and three cases of undifferentiated cancer were included. Among them， advanced ovarian malignant tumors accounted for 94.2%， and 52.9% of patients were accompanied by a large amount of ascites， and 88.2% of patients with deep vein thrombosis had no obvious clinical symptoms. When the plasma DD level was ≥2000 ng/mL， the incidence of thrombosis was significantly higher than that of the other groups， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. There were no significant differences in the occurrence of deep vein thrombosis in different ages， nationalities， body mass index and ascites， tumor markers and special pathological types （P > 0.05）; comparisons of large tumor size， late tumor stage and high levels of plasma DD showed statistical differences significance （P > 0.05）. In multivariate analysis， plasma DD level ≥1000 ng/mL was a risk factor for deep vein thrombosis in untreated ovarian malignant tumors （OR > 1， P < 0.05）. Conclusion The risk factor for deep vein thrombosis in untreated malignant ovarian tumors is significantly increased the levels of DD.

[Key words] Ovarian malignant tumor; D-dimer; Deep venous thrombosis; Risk factor

靜脈血栓形成與惡性腫瘤的關(guān)系最早在1865年被Trousseau提出。此后，相關(guān)研究顯示靜脈血栓形成發(fā)生在各種類型的惡性腫瘤中，如卵巢癌、肝癌及腎癌等[1]。惡性腫瘤靜脈血栓的發(fā)生率是良性腫瘤的2～3倍[2]，且發(fā)生靜脈血栓的惡性腫瘤預(yù)后較差，其可將腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)提高3倍[3]。因此對(duì)惡性腫瘤靜脈血栓形成的監(jiān)管是一個(gè)突出的臨床問題，美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)抗栓治療指南9（ACCP9）明確指出[4]，婦科惡性腫瘤手術(shù)是靜脈血栓發(fā)生的高危人群。卵巢惡性腫瘤由于缺乏早期有效的篩查手段，大部分患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)已處于晚期，其在婦科腫瘤中發(fā)生靜脈血栓的現(xiàn)象更為常見。臨床上對(duì)卵巢惡性腫瘤臨床干預(yù)治療后的深靜脈血栓發(fā)生的報(bào)道比較常見[5-6]，但鮮有報(bào)道研究臨床干預(yù)治療前深靜脈血栓發(fā)生情況，且后者在臨床上并不少見。鑒于上述原因，且考慮研究未受臨床干預(yù)治療的卵巢惡性腫瘤發(fā)生深靜脈血栓可能受干擾因素影響小，本文將探討未治卵巢惡性腫瘤深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月—2019年3月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）經(jīng)手術(shù)或病理診斷的卵巢惡性腫瘤患者110例，于臨床干預(yù)治療前完善卵巢腫瘤標(biāo)志物CA125及HE4、D-二聚體（DD）、婦科B超、肢體血管B超及肺血管成像CT（CTA）等相關(guān)檢查。研究人群資料符合偏態(tài)分布，中位年齡為53（45，64）歲;漢族70例，少數(shù)民族40例;中位體重指數(shù)（BMI）為21.6（19.0，28.7）kg/m2;中位腫瘤直徑為8.6（5.4，13.3）cm。根據(jù)FIGO分期2014[7]，Ⅰ期26例，Ⅱ期7例，Ⅲ期56例，Ⅳ期21例;漿液性腺癌45例，黏液性腺癌22例，透明細(xì)胞癌12例，未分化癌18例，生殖細(xì)胞腫瘤8例，性索間質(zhì)細(xì)胞腫瘤5例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 檢查設(shè)備及試劑? 肢體血管超聲診斷儀（法國聲科，Aixplorer）;婦科超聲診斷儀（三星，H60）;肺CTA檢查（GE，Light speed VCT）;碘海醇注射液（上海通用電氣藥業(yè)，35 g/100 mL，生產(chǎn)批號(hào)：14844091），用法1.0～1.5 mL/kg。

1.2.2 檢測(cè)方法及指標(biāo)? 血漿DD采用免疫比濁法定量檢測(cè)，檢測(cè)儀器為IL公司生產(chǎn)的ACL-TOP 700，DD>280 ng/mL判定為陽性[8]。血清CA125和HE4采用化學(xué)發(fā)光法定量檢測(cè)，檢測(cè)儀器為雅培I2000SR，CA125>47 U/mL，HE4>70 pmol/L為陽性，檢測(cè)過程及結(jié)果判讀均嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合偏態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。單因素及多因素分析采用logistic回歸分析法（后退剔除法，進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)0.10）計(jì)算相關(guān)危險(xiǎn)度（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 卵巢惡性腫瘤臨床干預(yù)前深靜脈血栓的發(fā)生情況

110例卵巢惡性腫瘤患者在臨床干預(yù)前，17例（15.5%）發(fā)生了深靜脈血栓形成，并且5例并發(fā)肺栓塞;其中，卵巢漿液性腺癌發(fā)生深靜脈血栓7例（41.2%），其次是透明細(xì)胞癌3例（17.6%）和未分化癌3例（17.6%）。17例深靜脈血栓發(fā)生患者，均出現(xiàn)血漿DD水平明顯升高，中位血漿DD水平為2923（1101，3666）ng/mL;94.2%（16/17）患者為晚期卵巢惡性腫瘤;52.9%（9/17）患者伴有大量腹水（超聲估測(cè) >1000 mL）;88.2%（15/17）患者無明顯臨床癥狀，2例患者發(fā)生患側(cè)下肢水腫，所有肺栓塞患者均未出現(xiàn)明顯呼吸困難癥狀。17例深靜脈血栓形成患者中，周圍型下肢深靜脈血栓發(fā)生占比58.8%（10/17），高于中心型靜脈血栓的11.8%（2/17）和混合型靜脈血栓的17.6%（3/17）。

2.2 血漿DD水平與血栓發(fā)生的關(guān)系

110例患者中，DD升高患者92例（83.6%），中位血漿DD水平為834（479，1688）ng/mL。血漿DD水平陰性時(shí)無血栓性疾病發(fā)生;血漿DD水平≥2000 ng/mL時(shí)，血栓發(fā)生的比例明顯高于其他各組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;1000～<2000 ng/mL組與280～ <1000 ng/mL組血漿DD水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。血漿DD水平和血栓發(fā)生的關(guān)系見表1。

2.3 卵巢惡性腫瘤臨床干預(yù)前深靜脈血栓發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析

在卵巢惡性腫瘤深靜脈血栓形成單因素分析中，年齡、民族、BMI及大量腹水、腫瘤標(biāo)志物CA125及HE4和特殊病理類型透明細(xì)胞癌（連續(xù)變量以中位數(shù)為分組標(biāo)準(zhǔn)），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;腫瘤體積大、腫瘤分期晚及高水平血漿DD比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。在多因素分析中，血漿DD水平≥1000 ng/mL是未治卵巢惡性腫瘤深靜脈血栓發(fā)生的危險(xiǎn)因素（OR > 1，P < 0.05）。見表2。

3 討論

靜脈血栓形成的機(jī)制是體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)成分異常導(dǎo)致凝血-抗凝失衡。在凝血過程中，纖維蛋白原在凝血酶的作用下生成交聯(lián)纖維蛋白，而DD作為交聯(lián)纖維蛋白的重要特異性降解產(chǎn)物，其明顯升高可直接反應(yīng)血栓的形成。在卵巢惡性腫瘤患者中，下肢深靜脈血栓形成比較常見[9]，血栓脫落形成游離栓子可并發(fā)嚴(yán)重的急性肺動(dòng)脈栓塞而危及生命，因此一直受婦科臨床醫(yī)師高度關(guān)注。

惡性腫瘤患者靜脈血栓的發(fā)生率要明顯高于非惡性腫瘤患者，大概有20%深靜脈血栓形成與惡性腫瘤有關(guān)[10]。卵巢惡性腫瘤患者的血漿DD水平明顯高于卵巢良性腫瘤患者，隨著卵巢惡性腫瘤分期增加，血漿DD水平逐漸升高[11-12]。本研究采用血管超聲檢查和肺部CTA檢查篩查了110例未治卵巢癌患者，深靜脈血栓的發(fā)生率為15.5%。國外研究報(bào)道[8]卵巢癌深靜脈血栓的發(fā)生率為16%～25%，但其中部分研究包括已經(jīng)接受臨床治療的卵巢癌。本研究顯示，無癥狀性深靜脈血栓在臨床干預(yù)治療前的卵巢癌中具有較高的發(fā)生率，血漿高水平DD是深靜脈血栓發(fā)生的高危因素。高水平血清DD是晚期卵巢癌的普遍特征，其與高水平卵巢腫瘤標(biāo)志物血清CA125密切相關(guān)，并預(yù)示著卵巢癌患者的預(yù)后較差[13]。

單因素分析中，年齡、BMI、腹水、CA125水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），與Ebina等[8]研究結(jié)果一致。根據(jù)新疆地區(qū)多民族聚集特點(diǎn)，本研究危險(xiǎn)因素分析增加少數(shù)民族項(xiàng)，分析結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。因臨床上聯(lián)合卵巢腫瘤標(biāo)志物與DD檢測(cè)可增加腫瘤的篩檢陽性率[14]，本研究納入HE4指標(biāo)，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。腫瘤體積大和分期晚往往與惡性腫瘤的預(yù)后直接相關(guān)，本研究上述兩個(gè)因素在多因素分析中被剔除，提示其在卵巢癌深靜脈血栓發(fā)生中可能只是干擾因素。但周琦等[15]認(rèn)為，年齡、腫瘤體積及分期與DD水平均是卵巢癌術(shù)后深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素。

相對(duì)于其他病理類型的卵巢癌，透明細(xì)胞癌也是卵巢癌深靜脈血栓發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8，16]，包括無臨床癥狀的未治卵巢癌和經(jīng)臨床干預(yù)治療后的卵巢癌。研究顯示可能是高表達(dá)的組織因子（tissue factor，TF）參與了卵巢透明細(xì)胞癌靜脈血栓形成的發(fā)生發(fā)展[17-18]。TF是一種細(xì)胞膜糖蛋白，正常情況下不直接與血流接觸，但一旦接觸，就會(huì)激活凝血因子Ⅶ，促進(jìn)血栓形成。本研究110例卵巢癌患者中，12例（10.9%）為透明細(xì)胞癌，可能是由于樣本容量較小或人群差異，分析中未見其與靜脈血栓形成明顯相關(guān)。

下肢深靜脈血栓形成分周圍型、中心型和混合型3種類型，文中周圍型下肢深靜脈血栓發(fā)生明顯多于中心型和混合型，與前期研究[19]結(jié)論一致，提示在卵巢惡性腫瘤中，周圍型下肢深靜脈血栓比較常見。ACCP9指出[4]，在外科術(shù)后應(yīng)積極預(yù)防深靜脈血栓的發(fā)生，其中婦科腫瘤患者屬于高危人群，推薦采用壓力梯度長襪、間歇性充氣加壓裝置或給予預(yù)防性抗凝藥物治療。ACCP10指出[20]，腫瘤深靜脈血栓發(fā)生患者應(yīng)長期應(yīng)用低分子肝素或口服抗凝藥物治療，但指南中未提出如何評(píng)估無癥狀性未治靜脈血栓形成腫瘤患者。目前國內(nèi)外常用的VTE評(píng)分模式為Caprini評(píng)分，但因婦科腫瘤患者均是高危人群，其在婦科腫瘤評(píng)分中具有一定的局限性。

由于研究人群資料呈偏態(tài)分布，文中未能行卵巢腫瘤標(biāo)志物CA125、HE4與血栓特異性指標(biāo)DD的相關(guān)性分析，可能與我院的血清CA125檢測(cè)在高于600 U/mL、HE4檢測(cè)在高于1500 pmol/L后無法顯示具體數(shù)值有關(guān)，在今后的類似研究中需做相應(yīng)的數(shù)據(jù)改良。

總之，本研究結(jié)果顯示，卵巢惡性腫瘤患者在臨床干預(yù)治療前具有較高的深靜脈血栓發(fā)生率，且臨床癥狀一般不明顯。高水平血漿D-二聚體是未治卵巢癌深靜脈血栓發(fā)生的高危因素，卵巢惡性腫瘤患者是靜脈血栓防治的重點(diǎn)對(duì)象，密切監(jiān)測(cè)血漿DD水平在臨床工作中具有重要意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? Timp JF，Braekkan SK，Versteeg HH，et al. Epidemiology of cancer associated venous thrombosis [J]. Blood，2013， 122：1712-1723.

[2]? Trujillo-Santos J，Nieto JA，Tiberio G，et al. Predicting recurrences or major bleeding in cancer patients with venous thromboembolism [J]. Thromb Haemost，2008，100（3）：435-439.

[3]? Chew HK，Wun T，Harvey DJ，et al. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival patients with common cancers [J]. Arch Intern Med，2006，166（4）：458-464.

[4]? Gould MK，Garcia DA，Wren SM，et al. Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients：Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis，9th ed：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines [J]. Chest，2012，141（5）：1369.

[5]? Li N，Zhang FB，Li BJ，et al. Combination of Preoperative D-Dimer and Platelet Distribution width Predicts Postoperative Deep Venous Thrombosis in Patients with Cervical Carcinoma [J]. Asian Pac J Cancer Prev，2019，20（4）：1025-1029.