李文輝 唐洪俠 賈彬 崔玲 馬慧軒 李穎佳 冉冀娜

[摘要] 目的 通過對甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液用藥情況進(jìn)行真實世界研究分析，了解其在肝損傷患兒中的臨床用藥特征、有效性和安全性。 方法 以2018年1月～2019年7月河北省兒童醫(yī)院感染消化科電子病歷為數(shù)據(jù)來源，以連續(xù)3 d以上處方使用甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液治療肝損傷的0～14歲患兒為研究對象，對患兒基線資料、入院診斷、臨床用藥信息、臨床治療的有效性和安全性等進(jìn)行分析。 結(jié)果 共155例患兒符合本研究的納入排除標(biāo)準(zhǔn)并用于分析，其中3歲及以下兒童占64.52%，患兒年齡中位數(shù)為1歲8個月（1個月1天～14歲）;甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液臨床多用于感染性疾病引起肝損傷的治療;臨床使用時常聯(lián)用抗病毒藥物或其他藥物;57.42%的患兒單次用藥劑量為>50～100 mL;57.42%的患兒用藥療程為8～14 d。本研究中患兒用藥治療的總有效率為93.55%，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。 結(jié)論 甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液治療0～14歲的肝損傷兒童臨床療效高，且用藥安全。

[關(guān)鍵詞] 肝損傷;臨床用藥特征;有效性;安全性;真實世界研究;甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液

[中圖分類號] R575.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）28-0121-04

A real-world study on the treatment of liver injury in children with monoammonium glycyrrhizinate and cysteine and sodium chloride injection

LI Wenhui1? ?TANG Hongxia2? ?JIA Bin1? ?CUI Ling1? ?MA Huixuan1? ?LI Yingjia1? ?RAN Ji'na1

1.Department of Infectious Diseases and Gastroenterology， Hebei Children's Hospital affiliated to Hebei Medical University， Shijiazhuang? ?050030， China; 2.Department of Neurology， Hebei Children's Hospital affiliated to Hebei Medical University， Shijiazhuang? ?050030， China

[Abstract] Objective To analyze the real-world study of medication of monoammonium glycyrrhizinate and cysteine and sodium chloride injection， and to understand its clinical medication characteristics， effectiveness and safety in the children with liver injury. Methods From January 2018 to July 2019， the electronic medical records （EMRs） of the Department of Infectious Diseases and Gastroenterology in Hebei Children's Hospital were taken as data sources， and the children aged 0 to 14 who had suffered liver injury and been treated with monoammonium glycyrrhizinate and cysteine and sodium chloride injection for more than 3 consecutive days were taken as the subjects of research. The baseline data， admission diagnosis， clinical medication information， effectiveness and safety of clinical treatment of the patients were analyzed. Results A total of 155 patients met the inclusion and exclusion criteria of this study and were used for analysis. Among them， the children under 3 years old accounted for 64.52%， and the median age of the children was 1 year and 8 months（from 1 month and 1 d to 14 years old）. Monoammonium glycyrrhizinate and cysteine and sodium chloride injection was mostly used in the treatment of liver injury caused by infectious diseases. In clinical use， it was often combined with antiviral drugs or other drugs. The single dose of 57.42% patients was >50-100 mL; 57.42% patients were treated for 8 to 14 d. In this study， the total effective rate of medication for the patients was 93.55%， and no adverse reactions were found. Conclusion Monoammonium glycyrrhizinate and cysteine and sodium chloride injection has high clinical efficacy and sound medication safety in treating the children with liver injury aged 0 to 14.

[Key words] Liver injury; Clinical medication characteristics; Validity; Safety; The real-world study; Monoammonium glycyrrhizinate and cysteine and sodium chloride injection

甘草酸單銨半胱氨酸是由甘草酸單銨和鹽酸半胱氨酸組成的復(fù)方制劑。其中，甘草酸類成分針對炎癥通路，廣泛抑制各種病因介導(dǎo)的相關(guān)炎癥反應(yīng)，減輕肝臟的病理學(xué)損害，改善受損的肝細(xì)胞功能[1]。半胱氨酸可直接通過巰基發(fā)揮抗氧化的作用，此外半胱氨酸還是組成谷胱甘肽的重要成分，能夠發(fā)揮解毒作用[2]。甘草酸單銨半胱氨酸的適用人群包括成人、兒童和老年人，既往20例10～14歲大齡兒童肝病的臨床試驗表明其總有效率為100%，且未出現(xiàn)不良反應(yīng)[3]。該藥上市確定的兒童用藥方案依據(jù)國際慣例與大齡兒童相同，單次用藥劑量推薦為100～250 mL[4]。鑒于該藥在大齡兒童肝損傷患兒中已得到廣泛應(yīng)用，且我國現(xiàn)階段保肝抗炎類甘草酸注射液尚無適用于低齡兒童的藥物，因此收集上市后甘草酸單銨半胱氨酸真實世界研究中包括低齡兒童在內(nèi)的不同年齡段兒童用藥數(shù)據(jù)進(jìn)行證據(jù)分析，評價甘草酸單銨半胱氨酸在上市后臨床實踐中的獲益風(fēng)險，為兒童應(yīng)用此藥物提供參考。

本研究總結(jié)2018年1月～2019年7月河北省兒童醫(yī)院感染消化科連續(xù)處方甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液（商品名：回能R）治療肝損傷患兒的臨床資料，結(jié)合真實世界研究進(jìn)行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月～2019年7月于河北省兒童醫(yī)院感染消化科連續(xù)處方使用甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液（商品名：回能R，弘和制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20058905）的住院患兒為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≤14歲;（2）實驗室檢查轉(zhuǎn)氨酶升高，診斷為肝功能異常;（3）使用甘草酸單銨半胱氨酸≥3 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受研究藥物治療前后肝功能療效指標(biāo)檢測數(shù)據(jù)缺失;（2）治療前總膽紅素>2 ULN;（3）合并使用其他與研究藥物相同機制的藥物。共收集住院患兒194例的臨床資料，其中155例患兒病歷納入本研究。本研究已通過河北省兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（2019038）。

1.2 評價指標(biāo)

1.2.1 臨床療效評價? 為評價用藥有效性，將肝功能指標(biāo)的變化離散為分類變量：（1）顯效：治療前異常的肝功能指標(biāo)（ALT、AST）全部恢復(fù)正常;（2）有效：治療前異常的肝功能指標(biāo)（ALT、AST）雖未全部恢復(fù)正常，但至少有1個指標(biāo)與ULN的差值減小≥50%;（3）無效：治療前異常的肝功能指標(biāo)（ALT、AST）無明顯變化或恢復(fù)程度未達(dá)到顯效和有效標(biāo)準(zhǔn)[5-6]?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.2.2 不良反應(yīng)評價? 收集并分析患兒血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、心電圖和血清電解質(zhì)臨床數(shù)據(jù)，統(tǒng)計住院期間不良事件的發(fā)生情況。

1.2.3 檢測指標(biāo)? 本研究通過患兒的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）2個指標(biāo)在治療前后的變化來綜合評價肝功能的變化。定義患兒用藥前3 d內(nèi)最后1次指標(biāo)為治療前指標(biāo)值，定義停藥后3 d內(nèi)的最早1次指標(biāo)值為治療后指標(biāo)值。ALT、AST指標(biāo)使用美國貝克曼-庫爾特有限公司DX-800型全自動生化分析儀檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，非正態(tài)分布的計量資料用M（QL，QU）表示，采用秩和檢驗;正態(tài)分布的計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒一般資料

共納入155例符合本研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)的患兒資料，包括男89例，女66例，男女性別比為1∶0.74;患兒年齡中位數(shù)為1歲8個月（1個月1天～14歲）;≤3歲的患兒占總?cè)藬?shù)64.52%;患兒體重中位數(shù)為12 kg;患兒入院ALT水平中位數(shù)185（41，1284）U/L，AST水平中位數(shù)118（13，1497）U/L;患兒入院血清鈉離子水平為（137.05±3.58） mmol/L，血清鉀離子水平為（4.45±0.68） mmol/L，其中入院時Na+異常患兒22例，K+異常患兒22例。見表1。

2.2臨床用藥特征

2.2.1 入院疾病情況? 本研究155例患兒中，入院疾病以感染性疾病引起的肝損傷居多（144例），遺傳代謝性疾病引起的肝損傷1例，另外還包含皮疹、蕁麻疹、皮炎、濕疹等引起的肝損傷共10例。見表2。

2.2.2 不同用藥時間分布? 患兒平均用藥療程中位數(shù)為9 d（4～26 d），其中連續(xù)用藥8～14 d的患兒最多，占總?cè)藬?shù)的57.42%，用藥≤7 d和用藥≥15 d的患兒分別占30.97%和10.97%。見表2。

2.2.3 甘草酸單銨半胱氨酸的臨床用藥特征? 單獨接受甘草酸單銨半胱氨酸治療的患兒23例（14.84%），合并其他用藥132例（85.16%）;對聯(lián)用藥物的藥理作用分布進(jìn)行統(tǒng)計，結(jié)果顯示，17.42%（27/155）的患兒在接受甘草酸單銨半胱氨酸治療同時聯(lián)用更昔洛韋、阿昔洛韋等抗病毒類藥物。見表2。

2.2.4 不同年齡的用藥劑量分布頻次? 單次用藥劑量數(shù)值范圍30～100 mL，主要集中于30 mL（29例），50 mL（35例），100 mL（78例）。對患兒進(jìn)行年齡分層后分析其用藥劑量，1歲及以下患兒單次用藥劑量多為30～50 mL;1歲以上患兒單次用藥劑量以>50～100 mL為主。見表3。

2.3 用藥有效性評價

2.3.1 患兒入院前后肝功能指標(biāo)變化? 對接受甘草酸單銨半胱氨酸治療后患兒的肝功能指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示患兒血清ALT、AST水平在治療后均明顯下降。血清ALT水平從治療前的185（41，1284）U/L下降至60（11，1185）U/L;AST水平從治療前的118（13，1497）U/L下降至42（17，1045）U/L。見表4。

2.3.2 甘草酸單銨半胱氨酸的臨床療效? 對甘草酸單銨半胱氨酸臨床療效進(jìn)行分析，結(jié)果顯示其治療肝損傷患兒的總有效率為93.55%（145/155），其中顯效患兒100例（64.52%），有效患兒45例（29.03%），無效患兒10例（6.45%）。見表5。

2.3.3 不同患兒年齡分層后不同劑量總有效率比較? 對患兒進(jìn)行年齡分層后比較不同劑量下的總有效率，結(jié)果顯示1歲及以下患兒用藥劑量30～50 mL的總有效率為92.42%，用藥劑量>50～100 mL的總有效率為100%;1～3歲患兒用藥劑量30～50 mL和>50～100 mL的總有效率分別為88.89%、89.66%;3歲以上患兒用藥劑量主要為>50～100 mL，治療總有效率為96.08%。見表6。

2.4 用藥安全性

全部患兒血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能檢測結(jié)果均顯示正常，血壓升高發(fā)生率為0，不良事件發(fā)生率為0。本研究中患兒用藥未增加低鉀血癥、水鈉潴留的風(fēng)險。

3 討論

甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液具有抗肝中毒、降低轉(zhuǎn)氨酶、恢復(fù)肝細(xì)胞功能的作用[4]，主要用于各類原因引起的肝損傷肝病治療。既往文獻(xiàn)中該類藥物主要應(yīng)用于病毒性肝炎[5]或藥物性肝損傷[6]，且主要針對成人患者，對兒童臨床用藥的研究較少[3，7]。本研究發(fā)現(xiàn)，臨床使用該藥的患兒中64.52%≤3歲，該藥主要用于治療感染性疾病引起的肝損傷，多數(shù)患兒用藥療程為8～14 d（57.42%），最長為26 d。本研究中未發(fā)現(xiàn)不良事件，總有效率為93.55%，說明該藥對包括低齡兒童在內(nèi)的不同年齡段兒童均安全有效。

本研究納入群體主要為3歲及以下患兒（64.52%），合并用藥人群比例占85.16%，研究未提示不良反應(yīng)，但3歲以下患兒對不良反應(yīng)主訴困難。本研究發(fā)現(xiàn)兒童臨床使用該藥物時有30、40、50、60、70、75、80、100 mL共8個單次用藥劑量，說明臨床實踐中針對兒童以減量用藥為原則，但劑量選擇較為粗放，有待根據(jù)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行更精準(zhǔn)的劑量推薦。為探討患兒用藥劑量是否合理，本研究對患兒年齡分層后進(jìn)行不同劑量下總有效率比較，發(fā)現(xiàn)針對1歲及以下兒童，單次用藥劑量為>50～100 mL的治療總有效率為100%，高于單次用藥劑量30～50 mL的總有效率，但這一結(jié)論需要基于更大樣本量的研究結(jié)果來支持;>1～3歲患兒的單次用藥劑量為>50～100 mL時，總有效率為89.66%，高于單次用藥劑量30～50 mL的總有效率。3歲以上患兒的單次用藥劑量在>50～100 mL時，總有效率可以達(dá)到96.08%。在考慮到用藥安全性和治療總有效率時，建議臨床上針對1歲及以下患兒的單次用藥劑量為30～50 mL，>1～14歲患兒的單次用藥劑量為>50～100 mL，可能更為合理。

本研究用藥無效的10例患兒中，有4例患兒ALT、AST兩項指標(biāo)中至少1項的基線值≥4倍ULN，說明肝功能受損嚴(yán)重。從研究類型看，本研究是真實世界研究，其本質(zhì)決定了患兒疾病狀況、用藥方案、治療情況等更為復(fù)雜，治療總有效性反映的也是真實臨床環(huán)境下對更為復(fù)雜的患兒疾病狀況的治療效果，與臨床實際情況更相符[8-9]，其結(jié)果外推性更好。據(jù)文獻(xiàn)報道，長期使用甘草酸類制劑時，可能會出現(xiàn)高血壓、低血鉀、水鈉潴留等情況[10-15]，本研究結(jié)果表明，甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液在0～14歲兒童人群中安全性良好，使用期間未發(fā)生偽醛固酮癥。

綜上所述，甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液治療0～14歲的肝損傷兒童臨床療效高，且用藥安全。

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（收稿日期：2020-05-25）