朱一迪

[摘要] 目的 通過評(píng)估宮腔鏡下內(nèi)膜活檢的病理結(jié)果，以評(píng)價(jià)他莫昔芬對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌患者子宮內(nèi)膜的影響。 方法 回顧性分析大連市婦幼保健院2011年1月～2018年1月92例服用他莫昔芬的絕經(jīng)后乳腺癌患者的臨床資料，其中包括無癥狀僅有子宮內(nèi)膜增厚者62例，陰道不規(guī)則出血者30例。所有患者行陰式超聲檢查和宮腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢術(shù)，術(shù)中使用鱷口型活檢鉗鉗夾異常內(nèi)膜組織進(jìn)行病理學(xué)檢查。 結(jié)果 宮腔鏡檢查和病理結(jié)果兩者的符合率較高，尤其是對(duì)于子宮內(nèi)膜息肉的診斷符合率達(dá)100%。出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血癥狀的患者發(fā)生內(nèi)膜惡變幾率較高（20%），而無癥狀患者癌變率僅為3.2%。隨著用藥時(shí)間的延長，患者子宮內(nèi)膜厚度增加，同時(shí)內(nèi)膜病理類型增多。 結(jié)論 絕經(jīng)后乳腺癌患者長期口服他莫昔芬可引起子宮內(nèi)膜病變。臨床上對(duì)服用他莫昔芬的絕經(jīng)后乳腺癌患者應(yīng)常規(guī)行陰式超聲檢查來隨訪子宮內(nèi)膜情況，若子宮內(nèi)膜增厚或出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血的癥狀，應(yīng)采取宮腔鏡檢查和活檢術(shù)輔助診斷。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌;絕經(jīng)后;他莫昔芬;子宮內(nèi)膜病理;宮腔鏡

[中圖分類號(hào)] R711.74? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）22-0016-04

The effect of tamoxifen on the endometrium of postmenopausal breast cancer patients and the diagnostic value of hysteroscopy

ZHU Yidi

Outpatient Operating Room， Dalian Maternity and Child Health Hospital， Dalian Maternity Hospital， Dalian? ?116033， China

[Abstract] Objective To evaluate the pathology of the endometrium in outpatient clinics using hysteroscopy biopsy， and to evaluate the effect of tamoxifen on the endometrium of postmenopausal breast cancer patients. Methods Ninety-two cases of postmenopausal breast cancer patients who took tamoxifen in Dalian Maternal and Child Health Hospital from January 2011 to January 2018 were retrospectively analyzed， including 62 patients with asymptomatic thickening of the endometrium and 30 cases of irregular vagina bleeding. All patients underwent vaginal ultrasound examination and hysteroscopy endometrial biopsy. During the operation， jaw-mouth biopsy forceps were used to clamp abnormal endometrial tissues for pathology. Results The coincidence rate between hysteroscopy and pathological results was high， especially the diagnosis of endometrial polyps（100%）. Patients with irregular vaginal bleeding have a higher rate of endometrial malignancy（20%）， while asymptomatic patients have a cancer rate of only 3.2%. With the prolongation of medication， the thickness of the endometrium increases， and the types of endometrial pathology also increase. Conclusion Long-term oral administration of tamoxifen in postmenopausal breast cancer patients can cause endometrial lesions. Clinically， breast cancer patients who take tamoxifen after menopause should undergo routine vaginal ultrasound examination to follow up the endometrium. If the endometrium thickens or has abnormal bleeding symptoms， hysteroscopy and biopsy are very helpful in diagnosis.

[Key words] Breast cancer; Postmenopause; Tamoxifen; Endometrial pathology; Hysteroscopy

乳腺癌是女性中常見且高發(fā)的惡性腫瘤，且死亡率居首位。內(nèi)分泌治療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分，他莫昔芬是乳腺癌術(shù)后應(yīng)用廣泛的輔助內(nèi)分泌治療藥物，雖臨床療效確切，但常導(dǎo)致患者發(fā)生子宮內(nèi)膜病變。據(jù)統(tǒng)計(jì)，口服他莫昔芬的乳腺癌患者約有35.5%發(fā)生子宮內(nèi)膜病變[1]，常見的病理改變是子宮內(nèi)膜息肉，約8.7%患者發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌[2]。因此長期隨訪服用他莫昔芬的絕經(jīng)后乳腺癌患者的內(nèi)膜變化十分重要，尤其對(duì)于臨床無癥狀的患者更應(yīng)重視[3]。

檢查子宮內(nèi)膜病變的方法是陰式超聲或診刮術(shù)。診刮術(shù)因盲目取材、漏診率高，臨床已不常用。陰式超聲是一種方便無創(chuàng)的檢查方法，但在診斷子宮內(nèi)膜小息肉、局灶不典型增生或內(nèi)膜癌上仍存在一定的假陰性。近年來隨著宮腔鏡技術(shù)的進(jìn)步，利用宮腔鏡直觀安全、能定位活檢的特性，顯著提高了診斷的準(zhǔn)確性。本研究采用宮腔鏡下定位活檢來研究子宮內(nèi)膜形態(tài)變化和組織病理學(xué)變化的關(guān)系，以此監(jiān)測(cè)他莫昔芬對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌患者子宮內(nèi)膜的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析從2011年1月～2018年1月在大連市婦幼保健院計(jì)劃生育中心行宮腔鏡檢查的絕經(jīng)后口服他莫昔芬的乳腺癌患者共92例?；颊吣挲g平均（51.0±7.6）歲;患者口服他莫昔芬13～68個(gè)月，平均（27.1±12.9）個(gè)月;30例（32.6%）因異常子宮出血就診，62例（67.4%）臨床無癥狀;子宮內(nèi)膜厚度>5 mm 90例（97.8%），2例患者內(nèi)膜厚度≤5 mm，但因出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血而行宮腔鏡檢查。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①乳腺癌術(shù)后并口服他莫昔芬;②術(shù)后出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血或僅超聲提示子宮內(nèi)膜增厚（絕經(jīng)后內(nèi)膜厚度≥5 mm）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①口服他莫昔芬前出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血情況;②全身狀況不佳，不能耐受宮腔鏡檢查;③子宮內(nèi)膜切除術(shù)或消融術(shù)后。

1.4 術(shù)前評(píng)估

對(duì)所有患者術(shù)前測(cè)量體溫、血壓，行血常規(guī)、血糖、分泌物常規(guī)、傳染病檢測(cè)及彩超、心電圖等檢查，并排除手術(shù)禁忌證。

1.5 設(shè)備及灌流液

宮腔鏡檢查鏡、治療鏡、鱷口鉗均為日本OLYMPUS公司生產(chǎn)，治療鏡外鞘直徑4.5 mm和6.5 mm。膨?qū)m液為0.9%生理鹽水，膨?qū)m壓力維持在80～100 mmHg，灌流速度220～240 mL/min。

1.6 手術(shù)方式

所有患者在門診行宮腔鏡檢查及宮腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢術(shù)。取膀胱截石位，全身麻醉后，常規(guī)消毒患者的外陰、陰道、宮頸，生理鹽水作為膨?qū)m液，將宮腔鏡置入宮腔內(nèi)，膨?qū)m壓力為80～100 mmHg，依次對(duì)宮底、兩側(cè)宮角、輸卵管開口、宮腔四壁進(jìn)行探查，觀察子宮內(nèi)膜情況，以鱷口鉗鉗夾異常內(nèi)膜改變病灶，單獨(dú)送病理學(xué)檢查。宮腔鏡診斷參考《婦科內(nèi)鏡學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 宮腔鏡下子宮內(nèi)膜形態(tài)學(xué)變化與組織病理學(xué)結(jié)果

62例無癥狀患者的宮腔鏡診斷：上皮萎縮10例（16.1%），腺體萎縮6例（9.7%），非特異性炎癥16例（25.8%），子宮內(nèi)膜息肉14例（22.6%），子宮內(nèi)膜增生12例（19.4%），子宮內(nèi)膜癌4例（6.5%）。組織病理學(xué)診斷結(jié)果驗(yàn)證了宮腔鏡診斷結(jié)果。其中4例宮腔鏡下子宮內(nèi)膜增生的患者病理診斷為非特異性炎癥，4例宮腔鏡下診斷子宮內(nèi)膜癌患者中有2例術(shù)后診斷為不典型增生。見表1。

異常子宮出血的30例患者宮腔鏡診斷：上皮萎縮6例（20%），非特異性炎癥4例（12.5%），子宮內(nèi)膜息肉10例（33.3%），子宮內(nèi)膜增生4例（12.5%），可疑子宮內(nèi)膜癌6例（20%）。宮腔鏡診斷6例可疑子宮內(nèi)膜癌，手術(shù)后病理診斷2例為不典型增生。見表2。

2.2 他莫昔芬使用時(shí)間、子宮內(nèi)膜厚度與子宮內(nèi)膜組織病理學(xué)的關(guān)系

宮腔鏡診斷乳腺癌術(shù)后服用他莫昔芬子宮內(nèi)膜病變的靈敏度為100%，特異度83%，陽性預(yù)測(cè)值79%，陰性預(yù)測(cè)值100%。子宮內(nèi)膜病理改變與他莫昔芬持續(xù)作用時(shí)間有相關(guān)性（P<0.05），隨著治療時(shí)間的延長，子宮內(nèi)膜出現(xiàn)更多的病理變化。見表3。見圖1。

3討論

臨床常用他莫昔芬作為乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療藥物，能顯著降低復(fù)發(fā)率，提高5年生存率。研究表明長期（持續(xù)5年）口服他莫昔芬的乳腺癌患者術(shù)后恢復(fù)要優(yōu)于短期（小于2年）口服的患者[4]，但其作用效果與藥物劑量、作用時(shí)間、患者年齡和是否絕經(jīng)有關(guān)。他莫昔芬具有拮抗雌激素和激動(dòng)雌激素雙重特性，主要用于絕經(jīng)前后雌激素受體陽性的乳腺癌患者術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療。他莫昔芬在不同的組織、靶器官可體現(xiàn)不同作用，他莫昔芬對(duì)乳腺組織主要發(fā)揮雌激素受體的拮抗作用，而對(duì)子宮則主要表現(xiàn)為弱雌激素活性[5]。絕經(jīng)后女性卵巢功能減退，雌激素分泌減少，由于他莫昔芬弱雌激素作用，增加了子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生，如子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜癌。

Ozsenser等[6]研究表明使用他莫昔芬能增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且他莫昔芬使用時(shí)間與子宮內(nèi)膜厚度存在相關(guān)聯(lián)系（P=0.025）。Hann等[7]發(fā)現(xiàn)連續(xù)使用他莫昔芬少于5年的患者中有44%發(fā)生子宮內(nèi)膜異常，而使用他莫昔芬超過5年有58%發(fā)生子宮內(nèi)膜病變。另一文獻(xiàn)報(bào)道子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率在使用他莫昔芬1～2年的患者中增加2倍，而在使用5年的患者中增加4倍[8]。因此對(duì)于絕經(jīng)后口服他莫昔芬的患者應(yīng)定期隨診以發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜的病變。本研究提示，92例患者隨著用藥時(shí)間的延長，子宮內(nèi)膜厚度也在增加（P<0.05），但與子宮內(nèi)膜病變程度無相關(guān)性，這與以往研究結(jié)論不一致。

臨床中子宮內(nèi)膜病變患者多以絕經(jīng)后陰道不規(guī)則出血而就診。Cohen等[9]臨床數(shù)據(jù)表明使用他莫昔芬的患者中有28.6%發(fā)生子宮內(nèi)膜病變，發(fā)生病變者多有臨床癥狀。但也有學(xué)者指出對(duì)口服他莫昔芬的患者常規(guī)行子宮內(nèi)膜活檢存在爭(zhēng)議[10]。本研究中通過兩組比較得出，臨床出現(xiàn)陰道出血癥狀的患者子宮內(nèi)膜惡變率更高，但需要大樣本數(shù)據(jù)支持。

陰式超聲是診斷子宮內(nèi)膜疾病常用方法之一，但因他莫昔芬的作用，子宮內(nèi)膜間質(zhì)和子宮肌層產(chǎn)生局部囊性變，從而對(duì)超聲檢測(cè)產(chǎn)生干擾，所以超聲下子宮內(nèi)膜增厚不能準(zhǔn)確判斷內(nèi)膜是否發(fā)生病變。一項(xiàng)研究提示子宮內(nèi)膜增厚病例中有40%為子宮內(nèi)膜息肉，均與長期服用他莫昔芬有關(guān)[10]。雖然子宮內(nèi)膜息肉不是癌前病變，但近期也有他莫昔芬作用后的子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生惡變的報(bào)道[11]。

病理學(xué)是子宮內(nèi)膜病變?cè)\斷的金標(biāo)準(zhǔn)。通過宮腔鏡檢查和病理結(jié)果比較，兩者的符合率較高，尤其在子宮內(nèi)膜息肉的診斷上，符合率可達(dá)100%。宮腔鏡治療是在直視下進(jìn)行，同時(shí)采用機(jī)械性器械（抓取鉗）操作，對(duì)異常內(nèi)膜做到定位活檢，極大地增加了子宮內(nèi)膜病變的檢出率。所以對(duì)于應(yīng)用他莫昔芬的絕經(jīng)后乳腺癌患者，建議采用宮腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢方法來檢測(cè)子宮內(nèi)膜情況，同樣適用于子宮內(nèi)膜厚度≤5 mm的病例[12-15]。

綜上所述，宮腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢術(shù)在他莫昔芬所致子宮內(nèi)膜增厚患者中診斷準(zhǔn)確率較高。對(duì)絕經(jīng)后服用他莫昔芬的乳腺癌患者，應(yīng)常規(guī)行陰式超聲檢查隨訪子宮內(nèi)膜情況，若子宮內(nèi)膜增厚或出現(xiàn)異常出血的癥狀，宮腔鏡檢查能夠輔助診斷。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Markovitch O，Tepper R，F(xiàn)ishman A，et al.Long-term follow-up of postmenopausal breast cancer patients following discontinuation of tamoxifen therapy[J]. Maturitas，2008，59：387-393.

[2] Cohen I， Azaria R， Shapira J，et al. Significance of secondary ultrasonographic endometrial thickening in postmenopausal tamoxifen-treated women[J]. Cancer，2002，94：3101-3106.

[3] Hwang KR， Jun HW， Sung JY，et al. The endometrial ultrasonographic changes in postmenopausal breast cancer patients taking aromatase inhibitors after stopping of tamoxifen treatment[J]. J Korean Soc Menopause，2008， 14：130-138.

[4] Lee DO， Choo CW， Lee JY， et al. Comparison of histologic results from hysteroscopic biopsy and blinded biopsy by currettage in women with tamoxifen therapy after breast cancer[J]. J Korean Soc Menopause，2008，14：246-250.

[5] Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group （EBCTCG）. Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer：patient-level meta-analysis of the randomised trials[J]. Lancet，2015，386：1341-1352.

[6] Saccardi C，Gizzo S，Patrelli TS，et al. Endometrial surveillance in tamoxifen users：role，timing and accuracy of hysteroscopic investigation：observational longitudinal cohort study[J]. Endocr Relat Cancer，2013，20：455-462.

[7] Pennant ME，Mehta R，Moody P，et al. Premenopausal abnormal uterine bleeding and risk of endometrial cancer[J].BJOG，2017，124：404-411.

[8] Oz■ener S，Ozaran A，Itil I，et al. Endometrial pathology of 104 postmenopausal breast cancer patients treated with tamoxifen[J]. Eur J Gynaecol Oncol，1998，19：580-583.

[9] Cohen I，Perel E，F(xiàn)lex D，et al. Endometrial pathology in postmenopausal tamoxifen treatment：comparison between gynaecologically symptomatic and asymptomatic breast cancer patients[J].? J Clin Pathol，1999，52： 278-282.

[10] Hann LE，Giess CS，Bach AM，et al. Endometrial thickness in tamoxifen-treated patients：correlation with clinical and pathologic findings[J]. AJR Am J Roentgenol，1997， 168：657-661.

[11] Markovitch O，Tepper R，F(xiàn)ishman A，et al. Long-term follow-up of postmenopausal breast cancer patients following discontinuation of tamoxifen therapy[J]. Maturitas，2008，59： 387-393.

[12] Timmerman D，Deprest J，Bourne T，et al. A randomized trial on the use of ultrasonography or office hysteroscopy for endometrial assessment in postmenopausal patients with breast cancer who were treated with tamoxifen[J]. Am J Obstet Gynecol，1998，179： 62-70.

[13] Gu R，Jia W，Zeng Y，et al. A comparison of survival outcomes and side effects of toremifene or tamoxifen therapy in premenopausal estrogen and progesterone receptor positive breast cancer patients：A retrospective cohort study[J].BMC Cancer，2012，12：161.

[14] Ramondetta LM，Sherwood JB，Dunton CJ，et al. Endometrial cancer in polyps associated with tamoxifen use[J]. Am J Obstet Gynecol，1999，180： 340-341.

[15] Jeon SJ，Lee JI，Lee M，et al. Endometrial polyp surveillance in premenopausal breast cancer patients using tamoxifen[J]. Obstet Gynecol Sci，2017，60：26-31.

（收稿日期：2019-06-26）