周福祥，付 云，肖國(guó)輝

武漢大學(xué)中南醫(yī)院放化療科（武漢 430071）

截至2020年2月24日，新型冠狀病毒感染導(dǎo)致有43 369例在院治療，其中重癥患者8 675人[1]。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)公布的新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus disease 2019，COVID-19）診療方案已推薦至第六版，可見COVID-19的診療方案也是在不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。筆者現(xiàn)就COVID-19的病理發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)行總結(jié)，報(bào)告如下。

1 病理發(fā)病機(jī)制

1.1 抗病毒信號(hào)通路與細(xì)胞因子

根據(jù)病毒致病性研究，DNA病毒感染激活cGAS-STING信號(hào)通路，誘導(dǎo)包括干擾素在內(nèi)的一系列細(xì)胞因子表達(dá)增加，形成炎癥小體，多環(huán)節(jié)阻斷DNA病毒復(fù)制并誘導(dǎo)白細(xì)胞趨化參與清除局部受感染的細(xì)胞。但是這一抗病毒反應(yīng)存在自限性，如果抗病毒效應(yīng)未能有效抑制病毒復(fù)制并清除病毒，這一反應(yīng)將持續(xù)存在。如果病毒感染更多的細(xì)胞，這一反應(yīng)將被放大，靶細(xì)胞大量破壞疊加細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，致使大量白細(xì)胞聚集，正常肺泡組織將被病毒和嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)所破壞。

如何早期阻斷cGAS-STING通路，避免細(xì)胞因子發(fā)生風(fēng)暴炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而減輕局部損傷。研究者認(rèn)為關(guān)鍵環(huán)節(jié)是如何早期阻斷cGAS-STING信號(hào)通路。這與研究者的相關(guān)類似研究采用放射線照射引起mtDNA片段釋放，激活cGAS-STING通路，釋放細(xì)胞因子產(chǎn)生放射損傷相似（資料已整理待發(fā)表）。

1.2 氧化應(yīng)激與正常肺泡細(xì)胞損傷

病毒感染后，大量肺泡細(xì)胞被病毒和炎癥反應(yīng)所破壞，氧化應(yīng)激爆發(fā)，耗竭抗氧化體系，形成了“颶風(fēng)”效應(yīng)，這時(shí)候需要大量抗氧化劑來減輕或隔離損傷反應(yīng)，這也是最主要的阻斷病毒感染損傷正常肺泡組織的重要環(huán)節(jié)。

1.3 NCP病理報(bào)告

2020年2月17日，王福生教授團(tuán)隊(duì)在《柳葉刀—呼吸醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了新型冠狀病毒肺炎逝者病理報(bào)告[2]。報(bào)告顯示，患者雙側(cè)肺泡損傷伴細(xì)胞性纖維黏液樣滲出物，右肺可見明顯肺細(xì)胞脫落和透明膜形成，左肺組織表現(xiàn)為肺水腫伴透明膜形成，提示患者有急性呼吸窘迫綜合征。雙肺可見間質(zhì)單核炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，以淋巴細(xì)胞為主。肺泡腔內(nèi)可見多核合胞體細(xì)胞，胞核大，雙親性顆粒細(xì)胞質(zhì)，核仁明顯，呈病毒性細(xì)胞病變樣改變。未發(fā)現(xiàn)明顯的核內(nèi)或胞漿內(nèi)病毒包涵體。

根據(jù)報(bào)告結(jié)果提示逝者左右肺都有病毒感染，但不同的組織學(xué)表現(xiàn)提示病理改變是局部因素主導(dǎo)、局部病毒感染程度不同所致，全身性因素不是主要因素。研究者認(rèn)為逝者病理報(bào)告結(jié)果印證了病毒感染并破壞肺泡上皮細(xì)胞是病理生理改變主要原因的判斷?！凹?xì)胞因子風(fēng)暴”是局部性繼發(fā)改變，特別是不支持所謂細(xì)胞免疫和體液免疫“自我損傷”是主導(dǎo)因素，局部炎癥因子和炎癥細(xì)胞聚集是機(jī)體抗病毒反應(yīng)的結(jié)果。

2 NCP治療

2.1 病因治療

目前國(guó)內(nèi)有多個(gè)機(jī)構(gòu)正在進(jìn)行臨床研究，期待找到較好的病因治療方案。

2.2 病理阻斷

主要包括cGAS-STING通路活化的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”和“氧化應(yīng)激颶風(fēng)”效應(yīng)。針對(duì)這兩個(gè)環(huán)節(jié)的干預(yù)措施分別是阿司匹林和大劑量維生素C，越早越好。國(guó)內(nèi)外研究表明非甾體抗炎藥阿司匹林使cGAS乙?；钄郼GAS-STING通路活化[3-6]?，F(xiàn)有的氯喹在臨床治療提示有效也是其抗炎癥反應(yīng)的藥理作用所致[7]。

非甾體抗炎藥阿司匹林，具有退熱作用，還具有抗炎作用。美國(guó)第一例COVID-19病例在起病后每4h的650mg乙酰氨基酚聯(lián)合每6h 的600mg布洛芬非甾體抗炎藥退燒同時(shí)抗炎癥反應(yīng)的治療。在病程的第11d應(yīng)用瑞德西韋，不到24h體溫控制[8]，但是這很難用抗病毒治療解釋。王廣發(fā)[9]認(rèn)為抗HIV藥物“克立芝”可治療COVID-19。目前尚無臨床數(shù)據(jù)支持這兩個(gè)藥物可有效治療COVID-19。

2.3 激素的使用

激素有強(qiáng)大的抗炎作用，但也有強(qiáng)大的免疫抑制作用。在沒有有效的抗病毒治療時(shí)應(yīng)用激素，要慎之又慎。如果貿(mào)然使用，不但不能減輕炎癥反應(yīng)，而且容易促進(jìn)病毒復(fù)制，造成病情進(jìn)展迅速，從而影響病毒清除，致使病程延長(zhǎng)。

炎癥因子風(fēng)暴主要是病毒感染肺泡上皮廣泛激活cGAS-STING通路、并導(dǎo)致“氧化應(yīng)激颶風(fēng)”所致，大劑量激素在搶救時(shí)效果不理想也反面支持這一推斷。因此，激素的應(yīng)用爭(zhēng)議仍將持續(xù)。臨床小劑量應(yīng)用以減輕肺組織水腫，同時(shí)避免免疫抑制等副作用，其效果需要臨床證據(jù)支持。

2.4 高劑量維生素C應(yīng)用

國(guó)外研究納入了167名收治入ICU的膿毒癥合并出現(xiàn)急性呼衰的患者[10]，靜脈輸注維生素C組（50 mg/kg，5.0%葡萄糖水溶液，n=84）和安慰劑組（5.0%葡萄糖水溶液，n=83），每6h一次，持續(xù)96h。結(jié)果表明，28d全因死亡率降低16.0%（安慰劑組vs維生素C組：46.3% vs 29.8%；HR 0.55，P=0.03），28d無ICU天數(shù)減少3d（7.7d vs 10.7d，P=0.03）。60d無住院日，維生素C組 較安慰劑組多7d（22.6d vs 15.5d，P=0.04）。

研究者采用每天12-24g（500 -1000mg/kg，持續(xù)推注3-4h，每12h一次）治療放射性副反應(yīng)有良好的效果，且安全有效(資料已整理待發(fā)表)。 維生素C半衰期比較短，單次10g靜脈注射約1/2-1h[11],需要持續(xù)應(yīng)用或多劑給藥。維生素C在產(chǎn)生抗體（IgG）與補(bǔ)體的過程當(dāng)中為必要之成分。本院在前期抗放射性肺損傷治療經(jīng)驗(yàn)（12g靜脈推注3-4h，每12h一次）基礎(chǔ)上，目前的高劑量維生素C治療重癥COVID-19的臨床研究正在進(jìn)行中。

研究者認(rèn)為普通型COVID-19患者也建議應(yīng)用維生素C以有效降低重癥患者死亡率，避免進(jìn)展成重癥型COVID-19。COVID-19康復(fù)期建議口服常規(guī)劑量維生素C和阿司匹林腸溶片2-4周，可減輕肺部纖維化后遺癥。