章 斌,解瑩馨,金 劍,華秀芳*
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院 1 藥劑科,2 腎內(nèi)科,上海 200011
慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD)根據(jù)KDIGO 指南,定義為出現(xiàn)任何原因?qū)е碌哪I臟損傷(通常通過尿白蛋白排泄率≥30 mg·d-1或等效指標(biāo)檢測)或腎功能下降[定義為eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)],持續(xù)3 個月或更久[1]。臨床上主要根據(jù)eGFR進(jìn)行腎功能分期,可分為1、2、3a、3b、4 及5 期[2]。由于CKD 患者腎功能的下降,腎臟代謝、排泄能力減弱,降糖藥物在用藥過程中的不良反應(yīng)也隨之增加,一些口服藥物的使用會受到限制,給臨床治療中藥物的選擇帶來了困難[2]。此時,臨床藥師根據(jù)藥物的作用機(jī)制、藥代動力學(xué)和藥效學(xué),針對患者的具體情況,對其用藥進(jìn)行正確、有效、個體化的藥學(xué)服務(wù)就顯得尤為重要?,F(xiàn)就臨床藥師參與1 例慢性腎臟病合并糖尿病患者的治療、對其降糖方案進(jìn)行優(yōu)化,彰顯藥師在治療團(tuán)隊中的價值。
患者,男,72 歲,體重50 kg,半年前無明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢水腫,抗磷脂酶A2 受體抗體(PLA-2R)增高,尿蛋白17.52 g/24 h,考慮腎病綜合征膜性腎病可能?;颊遝GFR:43mL/(min·1.73m2),屬于CKD 3b 期。于5 月份開始予潑尼松片(強(qiáng)的松)30 mg qd口服治療原發(fā)病,期間行3 次環(huán)磷酰胺0.4 g 沖擊治療,尿蛋白由17.52 g/24 h 降至3.45 g/24 h,治療獲得了部分緩解。該患者既往有糖尿病史8 年,皮下注射精蛋白生物合成人胰島素注射液(預(yù)混30R,為諾和靈30R)26 u-24 u bid 控制血糖;患者血糖控制不佳,餐后血糖32.3 mmol·L-1左右,伴有口干、多飲、多食、多尿,此次入院加用甘精胰島素注射液(來得時)6 u qn 控制血糖。入院第2 天,生化檢測示糖化血紅蛋白9.7%,尿葡萄糖陽性3+,調(diào)整來得時為8 u 控制血糖。入院3~6 天,空腹血糖一直在15.1 mmol·L-1左右,餐后血糖23 mmol·L-1左右,調(diào)整諾和靈30R 20 u bid、來得時6 u qn 控制血糖。第13 天,夜間血糖2.7 mmol·L-1,減少諾和靈30R用量至10 u bid,停用來得時。第16 天,空腹血糖16.4 mmol·L-1,餐后血糖15.6 mmol·L-1,調(diào)整諾和靈30R 筆芯為16 u-14 u。第21 天,血糖仍然控制不佳,餐后血糖21.8mmol·L-1,將預(yù)混胰島素調(diào)整為門冬胰島素注射液(諾和銳筆芯)10 u-10 u-8 u、來得時6 u qn。第23 天,血糖得以控制,同時尿蛋白下降為2.8 g/24h,減少潑尼松5 mg 維持治療并予以出院。
患者初步診斷為腎病綜合征、膜性腎病可能性大,糖尿病腎病待排,為CKD 3b 期,2 型糖尿病。根據(jù)2020 年KDIGO 指南(公眾征求意見稿)對于膜性腎病(MN)的診斷意見提出的:①有符合MN 的臨床表現(xiàn)和血清學(xué)檢查的患者不一定需要完善腎穿刺活檢明確診斷;②無論患者PLA2R 抗體或1 型血小板反應(yīng)蛋白7A 域(TSHD7A)抗體陽性、還是陰性,MN 患者都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相關(guān)評估。故考慮該患者M(jìn)N 可能性大[3]。根據(jù)專家共識[4]:糖皮質(zhì)激素劑量為潑尼松(龍)0.5~1 mg·kg-1·d-1,如治療獲得完全或部分緩解,則激素酌情減量并維持,總療程至少6~12月。因此次入院給予醋酸潑尼松片(強(qiáng)的松)25 mg qd po 治療,治療一段時間后,測得患者的尿蛋白為2.8 g/24 h,改善較明顯。
由于糖皮質(zhì)激素的副作用取決于給藥劑量和持續(xù)時間,常見的副作用包括糖脂代謝異常、水鹽代謝異常、骨質(zhì)疏松、生長受限等。其中,糖代謝異常發(fā)生率高。糖皮質(zhì)激素引起血糖升高的機(jī)制可能與其減少胰島素受體的數(shù)目和親和力、減少外周組織對糖的攝取、增加胰島素抵抗相關(guān)。此外,它還能增強(qiáng)糖元異生,減少胰島素的合成與分泌[5]。該患者本身有糖尿病,根據(jù)治療腎病綜合征糖皮質(zhì)激素的使用原則:①起始足量;②緩慢減藥;③長期維持,繼續(xù)予以減量至20 mg qd po 維持治療。與降糖藥物如胰島素合用時,可使糖尿病患者血糖升高,應(yīng)適當(dāng)調(diào)整降糖藥物的劑量。
《2 型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥治療中國專家共識(2019 年更新版)》提示:推薦CKD 3b~5 期患者宜采用胰島素治療,若患者拒絕使用胰島素,需選擇盡可能不經(jīng)腎臟排泄的口服降糖藥物[6]。對于有2 型糖尿病的非透析CKD 患者,血糖控制目標(biāo)為糖化血紅蛋白7.0%左右,避免藥物相關(guān)不良事件的風(fēng)險(低血糖、乳酸酸中毒)。合并2型糖尿病的非透析CKD 患者,可使用相對安全的口服藥物,包括短效磺酰脲類藥物如格列吡嗪、格列美脲和瑞格列奈[7]。對于空腹血糖≥11.1 mmol·L-1的糖皮質(zhì)激素使用者,胰島素治療為首選[8]。
該患者為CKD 合并2 型糖尿病,由于腎病綜合征(MN 可能)長期使用糖皮質(zhì)激素,血糖控制不佳,空腹血糖一直在15 mmol·L-1左右。胰島素類似物在腎功能不全患者中藥代動力學(xué)參數(shù)較穩(wěn)定,故此次入院在預(yù)混30R(諾和靈30R)基礎(chǔ)上,加用來得時降糖治療。來得時作用持續(xù)時間長,作用平穩(wěn),可減少夜間低血糖事件的發(fā)生。諾和靈30R 較短效人胰島素起效時間更快,可緊鄰餐前甚至餐后即刻注射,更適用于有靈活進(jìn)餐需求的患者[9]。
在治療過程中,該患者血糖一直不穩(wěn),餐后血糖控制不佳,尤其是下午和睡前血糖一直在23 mmol·L-1左右,而夜間血糖則較低,有低血糖現(xiàn)象發(fā)生。臨床藥師認(rèn)為,患者的血糖特點可能與長期使用強(qiáng)的松有關(guān)。糖尿病患者應(yīng)用強(qiáng)的松后平均血糖變異度顯著升高[10]。長期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸,導(dǎo)致午夜后糖皮質(zhì)激素分泌減少,未出現(xiàn)上午分泌高峰,清晨血糖升高不明顯。有研究表明,在應(yīng)用較大劑量糖皮質(zhì)激素治療的患者中,10~14 天后由于內(nèi)源性皮質(zhì)醇分泌被部分或完全抑制,體內(nèi)4:00~10:00 內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的糖異生作用減弱,而此時口服進(jìn)入體內(nèi)的強(qiáng)的松的作用較弱,從而易發(fā)生低血糖[11]。
2 型糖尿病患者由于內(nèi)源性皮質(zhì)醇等升糖激素的作用,血糖高峰在上午出現(xiàn),表現(xiàn)為早餐后血糖達(dá)峰最快、最高、波動幅度最大。有研究顯示,糖尿病患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素主要升高午餐后至睡前的血糖水平。最近有研究提示,糖尿病患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后血糖水平升高的程度依次為:晚餐后>午餐后>早餐后。血糖達(dá)峰時間延遲至晚餐后約1.5 h,血糖水平呈階梯式上升。因此,采用測定空腹血糖方法可能會低估糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的血糖升高,尤其是采用每日早晨一次中效糖皮質(zhì)激素的使用者。對于長期服用(超過2 個月)糖皮質(zhì)激素者,HbA1c 可更準(zhǔn)確反映糖皮質(zhì)激素引起的高血糖[8]。
該患者血糖整體控制差,可能與以下因素有關(guān):①飲食控制不嚴(yán)格;②受長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的影響;③胰島素劑型選擇需要考量。對于胰島素種類的選擇,由于中效胰島素峰值效應(yīng)和作用持續(xù)時間與強(qiáng)的松誘導(dǎo)的高血糖模式緊密匹配[12],可能更優(yōu)于其他種類的胰島素。最近有研究[13]顯示,短期強(qiáng)的松應(yīng)用,甘精胰島素聯(lián)合門冬胰島素與中效胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療的平均血糖水平或低血糖發(fā)生率沒有差異。該患者使用的諾和靈30R 為傳統(tǒng)的預(yù)混人胰島素,短效胰島素占30%,皮下注射后30min 起效,高峰2~4 h,中效胰島素占70%,高峰6~12 h,故應(yīng)用諾和靈30R 早晚2 次餐前皮下注射,極易出現(xiàn)午夜及清晨低血糖,且餐后、尤其是中晚餐后高血糖不易控制。因此,一般不推薦預(yù)混胰島素,而是推薦胰島素泵或4(3+1)次/d 胰島素控制血糖[14]。經(jīng)臨床藥師和內(nèi)分泌醫(yī)師會診后建議,把胰島素調(diào)整為諾和銳筆芯10u-10 u-8 u、來得時6 u qn 來控制血糖。諾和銳筆芯為速效胰島素類似物,其藥代動力學(xué)研究[15]顯示,GFR下降并不影響其相關(guān)參數(shù),如峰濃度及濃度-時間曲線下面積等;即使為腎功能不全的患者,速效胰島素類似物仍然保持著藥代動力學(xué)優(yōu)勢,即起效更迅速,達(dá)峰更快,峰值回落時間更短。來得時為長效胰島素類似物,與正常人群比較,輕重度腎功能不全患者的藥代動力學(xué)參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。調(diào)整后第二天,患者的血糖得到明顯的改善,夜間血糖6 mmol·L-1,午后血糖11.3 mmol·L-1,予以次日出院。
臨床藥師通過參與1 例慢性腎臟病合并糖尿病患者的治療實踐,利用藥學(xué)專業(yè)知識協(xié)助醫(yī)師分析患者病情,查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料,參與降糖方案的制定和調(diào)整,進(jìn)行個體化的用藥監(jiān)護(hù)和藥學(xué)服務(wù)。對于長期使用糖皮質(zhì)激素的CKD 合并糖尿病患者,臨床藥師考慮到患者血糖控制不佳,可能與長期使用強(qiáng)的松有關(guān),其依據(jù)為,應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的糖尿病患者血糖變化不同于一般2 型糖尿病患者的血糖波動特點,故及時向醫(yī)師提出建議,將預(yù)混胰島素諾和靈30R 調(diào)整為諾和銳筆芯+來得時,患者血糖得到明顯改善。
由于腎臟疾病對血糖穩(wěn)態(tài)以及藥物代謝錯綜復(fù)雜的影響,對于CKD 患者,一旦eGFR<60 mL/(min·1.73 m2),部分口服降糖藥的藥代和藥效動力學(xué)特征將會發(fā)生改變,低血糖及乳酸酸中毒等不良反應(yīng)風(fēng)險顯著增加。因此,應(yīng)嚴(yán)格遵循糖尿病相關(guān)指南,正確選擇和規(guī)范使用降糖藥物,密切監(jiān)測患者血糖及腎功能,及時調(diào)整用藥劑量,在控制血糖的同時,還要盡可能降低藥物對腎臟的影響[6]。對于特殊人群,如需長期使用糖皮質(zhì)激素的CKD 合并糖尿病患者,應(yīng)制定個體化降糖方案并不斷優(yōu)化治療方案。