宋正平 李暢 孫燦輝

克羅恩?。–rohn’s disease，CD）是一種病因未明的胃腸道慢性炎性肉芽腫性疾病，其癥狀以復(fù)發(fā)和緩解的方式發(fā)展［1］。腸腔纖維性狹窄是CD 患者常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥，并易引起其他并發(fā)癥（腸瘺和膿腫）的發(fā)生。以腸壁纖維化為主的腸腔狹窄，對藥物治療無效，需要內(nèi)鏡或外科手術(shù)治療［2］。

流行病學(xué)研究［3］顯示，5%～10%的CD 患者初診時已存在腸腔狹窄。超過1/3 的患者在10 年內(nèi)發(fā)展為腸腔狹窄。盡管炎性腸腔狹窄可以通過藥物治療，但60%～70%的腸腔狹窄隨訪后因腸壁纖維化仍需手術(shù)治療。傳統(tǒng)上認(rèn)為CD 腸壁纖維化是一個不可逆的過程，但隨著對其發(fā)病的細(xì)胞機(jī)制和分子機(jī)制認(rèn)識的加深，這一觀念正在逐步改變。目前，腸壁纖維化早期被認(rèn)為是動態(tài)的、可逆的過程［4,5］。研究表明，早期藥物干預(yù)減少腸壁炎癥是阻止纖維化發(fā)展的關(guān)鍵［6］。

本文主要從臨床、基因、血清學(xué)、病理和影像學(xué)等方面對CD 腸腔纖維性狹窄預(yù)測和評估的研究現(xiàn)狀予以綜述。

腸壁纖維化的發(fā)生機(jī)制

當(dāng)CD 腸壁損傷存在時，間充質(zhì)細(xì)胞（成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞）在損傷區(qū)域積聚并分泌細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）成分，如膠原蛋白和纖維連接蛋白等，以修復(fù)損傷。如果炎癥進(jìn)展，驅(qū)動細(xì)胞外基質(zhì)成分過度產(chǎn)生，那么這種修復(fù)組織損傷的機(jī)制會導(dǎo)致跨壁纖維化，使腸壁增厚和組織硬化、腸腔內(nèi)徑縮小，最終導(dǎo)致腸腔纖維性狹窄和梗阻。在這一過程中，炎癥和纖維化密切交織在一起，不同程度地共存于狹窄腸管的腸壁中［7］。

值得一提的是，爬行脂肪（與炎癥腸段毗鄰的增厚的腸系膜脂肪）是CD 患者所特有，并被認(rèn)為是CD 的一個特征，與CD 腸腔纖維性狹窄形成高度相關(guān)。文獻(xiàn)［8］報道，CD 患者的漿膜下爬行脂肪釋放長鏈游離脂肪酸，誘導(dǎo)腸肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)腸壁纖維化的發(fā)生。

腸腔纖維性狹窄的預(yù)測

1.臨床預(yù)測

目前預(yù)測CD 腸腔纖維性狹窄的臨床因素［9,10］包括：（1）診斷時小于40 歲；（2）存在肛周疾病；（3）第一次發(fā)作時需要類固醇治療；（4）末端回腸疾病和上消化道受累；（5）體重減輕超過5 kg；（6）咪唑硫嘌呤或生物療法的早期應(yīng)用；（7）內(nèi)鏡檢查提示深部黏膜潰瘍；（8）存在長達(dá)12 個月及以上的慢性腹瀉；（9）有繼發(fā)于腸梗阻的劇烈腹痛；（10）有關(guān)節(jié)痛、痛性葡萄膜炎或壞疽性膿皮病的致殘癥狀；（11）吸煙。上述臨床指標(biāo)反映了一般情況下CD 發(fā)生并發(fā)癥的趨勢［10］。

此外，Rieder 等［11］報道瘺管預(yù)測腸腔狹窄的陽性預(yù)測值為86.2%。通常，瘺管被認(rèn)為是在狹窄上游高壓區(qū)域的全層腸壁炎癥發(fā)展而來的。

CD 常用的分類系統(tǒng)，如Montreal 分類，只在臨床狹窄變得明顯后才能進(jìn)行鑒別，因此使用這種分類來進(jìn)行危險因素研究有很大的局限性［11］。Lémann 評分，用于評估CD 引起的累積性腸結(jié)構(gòu)損傷，包括腸壁纖維化。這個評分可以應(yīng)用于風(fēng)險分層和預(yù)測CD 的病程，但不能用于腸腔纖維性狹窄的預(yù)測［12］。

2.基因預(yù)測

基因標(biāo)記已被提出用于預(yù)測CD 腸壁纖維化。在風(fēng)險分層中使用遺傳標(biāo)記的優(yōu)勢在于它們存在于發(fā)病前，其穩(wěn)定性不受病程變化的影響，如并發(fā)癥的發(fā)展或炎癥的存在等［13］。

NOD2/CARD15（nucleotide-binding oligomerisation domain containing 2/caspase activating recruitment domain 15）是首個被描述與CD 相關(guān)的基因。攜帶至少一種NOD2/CARD15 變異可增加腸壁纖維化的風(fēng)險，尤其是小腸受累的風(fēng)險；在伴有NOD2/CARD15 變異的CD 患者中，手術(shù)明顯更頻繁和更早，術(shù)后復(fù)發(fā)率更高［11］。然而，由于NOD2/CARD15 也是回腸疾病定位的危險因素，研究也證明了疾病回腸分布和纖維性狹窄行為之間的聯(lián)系，特別是在雙等位基因CARD15 突變的患者中，所以很難將回腸疾病定位與纖維性狹窄形成的聯(lián)系同NOD2/CARD15 與纖維性狹窄形成的聯(lián)系分開［14］。

另外，在發(fā)育過程中DNA 甲基化的改變可能是促纖維化表型的關(guān)鍵因素［15］。

然而，這些突變并不能解釋大多數(shù)CD 患者的疾病發(fā)展過程，據(jù)估計占不到該疾病遺傳易感性的20%［14］。盡管有潛在的希望，但基因標(biāo)記很可能無法完全預(yù)測CD 的臨床病程，因?yàn)樗麄円缘皖l率出現(xiàn)且表現(xiàn)出不完全外顯率［7］。因此，遺傳標(biāo)記需要與其他因素相結(jié)合，包括臨床和血清學(xué)檢查。

3.血清學(xué)預(yù)測

腸內(nèi)菌群的免疫反應(yīng)失調(diào)是CD 的一個致病特征，CD 患者對微生物成分的體液免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗微生物抗體，可在CD 患者血循環(huán)中發(fā)現(xiàn)，如抗釀酒酵母抗體（anti-saccaromyces cerevisiae antibodies，ASCA）、抗假單胞菌相關(guān)序列I2 抗體（anti-pseudomonas associated sequence I2 antibodies，anti-I2）和抗大腸桿菌外膜蛋白C 抗體（anti-Escherichia coli outer membrane protein C antibodies，anti-OmpC）等。其中抗釀酒酵母抗體的靈敏度最高，其陽性反應(yīng)與CD 腸腔纖維性狹窄及相關(guān)手術(shù)的需要有關(guān)，可作為CD 復(fù)雜行為的預(yù)測因素［11］。

微小核糖核酸（micro ribonucleic acids，miRNAs）是由18～25 個核苷酸組成的小的非編碼RNA，通過轉(zhuǎn)錄后抑制特定的靶基因來調(diào)控基因和蛋白的表達(dá)。miRNAs 作為CD 腸腔纖維性狹窄的非侵襲性生物標(biāo)志物具有實(shí)用價值。研究［16］表明，miRNA-200a 和miRNA-200b 在腸腔纖維性狹窄CD 患者血清中過度表達(dá)，而miRNA-29a 和miRNA-29b 水平降低。Lewis 等［17］證實(shí)在腸腔纖維性狹窄表型的CD 患者中，其血清miRNA-19a/b水平降低。

這些血清學(xué)標(biāo)志物的存在和濃度在定性和定量上與更復(fù)雜的CD 并發(fā)癥有關(guān)，包括腸壁纖維化。然而，這種預(yù)測價值并不是只針對纖維化，而是一個更復(fù)雜的疾病過程。盡管現(xiàn)有研究認(rèn)為血清學(xué)標(biāo)記狀態(tài)在個別患者中似乎是一種穩(wěn)定的現(xiàn)象，但至少在目前短期內(nèi)，不推薦使用血清學(xué)標(biāo)記來預(yù)測CD 患者的病程［9］。

4.病理預(yù)測

腸壁活檢標(biāo)本的組織學(xué)檢查為診斷CD 提供了與臨床和內(nèi)鏡檢查結(jié)果相吻合的信息。Bataille等［18］證實(shí)了組織病理學(xué)因素能預(yù)測CD 的疾病行為。他們的研究表明，炎癥浸潤和其他組織病理學(xué)參數(shù)在CD 非狹窄/非穿透性、狹窄性和穿透性疾病中存在定性和定量的差異。早在行為表型出現(xiàn)之前，這些不同組患者的黏膜組織學(xué)就有很大差異。在單變量分析中，觀察到5 個組織病理學(xué)特征有顯著差異：（1）固有層淋巴細(xì)胞過多；（2）固有層嗜酸性粒細(xì)胞過多；（3）隱窩萎縮；（4）上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞過多；（5）帕內(nèi)特（paneth）細(xì)胞化生。在Logistic 回歸模型分析中，67%的非狹窄/非穿透性疾病患者觀察到固有層嚴(yán)重淋巴樣浸潤伴隱窩萎縮和上皮內(nèi)淋巴樣浸潤。86%的穿透性CD 患者和80%的狹窄性CD 患者沒有這種特征。

然而，病理活檢區(qū)域的局限性，限制了組織病理學(xué)參數(shù)在腸腔纖維性狹窄預(yù)測方面的使用。

腸腔纖維性狹窄的影像評估

影像學(xué)檢查可全方位顯示CD 的特征，并應(yīng)用于腸壁炎癥和纖維化的評估［11］。

1.CTE 和MRE

計算機(jī)斷層攝影腸道成像（computed tomography enterography，CTE）和磁共振腸道成像（magnetic resonance enterography，MRE）在評估腸腔狹窄方面能力相當(dāng)。然而，CTE 具有電離輻射，即使是單個腹部CT 也可能增加患者惡性腫瘤的風(fēng)險（尤其是年輕人群），而MRE 提供了良好的軟組織對比度，可區(qū)分腸壁炎癥和纖維化，優(yōu)于CTE［19］。

Malgras 等［20］研究表明，在CD 患者觀察到的各種影像學(xué)特征中，CTE 的腸壁分層和梳狀征是區(qū)分炎性狹窄和纖維性狹窄的兩個最具鑒別性的獨(dú)立分類特征。事實(shí)上，在多變量分析中，預(yù)測小腸腸壁纖維化的唯一CTE 特征是腸系膜血管增生，但腸系膜血管增生本身與組織炎癥的相關(guān)性比與組織纖維化的相關(guān)性更好。因此，CTE 可能無法評估伴或不伴相關(guān)炎癥的纖維化，因?yàn)槔w維化和炎癥并不作為相互排斥的狹窄類型而存在［21］。沒有炎癥癥狀的腸壁增厚并不能有效預(yù)測組織纖維化。一項(xiàng)研究報道［22］，黏膜下層增厚伴黏膜下水腫與急性炎癥相關(guān)，并與CD 內(nèi)鏡嚴(yán)重程度指數(shù)（Crohn’s disease endoscopic index of severity，CDEIS）相關(guān)，而黏膜下脂肪沉積更能代表CD 的慢性進(jìn)展。CD 患者腸壁潰瘍之間的腸黏膜外觀不規(guī)則，呈息肉樣，可形成假息肉。慢性潰瘍導(dǎo)致腸壁形成不對稱纖維化，并在腸系膜對側(cè)形成假憩室樣改變。

MRE 可能是目前最準(zhǔn)確、最廣泛的狹窄性質(zhì)鑒別的方法［23］。腸壁T2WI 信號強(qiáng)度、表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值、腸蠕動程度和隨時間增加的腸壁增強(qiáng)程度可能有助于鑒別狹窄腸壁內(nèi)的纖維化［24］。值得注意的是，T2WI低信號強(qiáng)度不能完全預(yù)測腸壁纖維化的存在。這可能部分是由于重度纖維性狹窄也會合并重度炎癥，在T2WI 上呈現(xiàn)相對高信號［25］。有文獻(xiàn)［26］表明，ADC 可用于評估CD 患者腸壁炎癥和纖維化，但隨著腸壁炎癥程度的增加，ADC 對腸壁纖維化的評估能力下降。在CD 患者中，ADC 僅能準(zhǔn)確檢測輕度炎癥時腸壁的纖維化程度，對于中重度炎癥則準(zhǔn)確性下降。Kovanlikaya 等［27］認(rèn)為ADC 值隨纖維化程度加重而減低。磁共振電影（cine MRI sequence，cine-MRI）是一個動態(tài)功能序列，能量化小腸動力。與單獨(dú)的靜態(tài)成像相比，cine-MRI 已被證明可以提高CD 病灶的檢出率，并能評估腸蠕動功能。研究表明，不僅腸道炎癥與運(yùn)動減弱有關(guān)，固定的小腸狹窄也與其有關(guān)［28］。這與Khatri等［22］認(rèn)為cine-MRI 有助于區(qū)分暫時性腸段狹窄和持續(xù)性腸段狹窄是相符合的，因?yàn)槔w維性狹窄通常是不可逆的。另外，末端回腸運(yùn)動隨著患者組織病理學(xué)異常的增加而減低［29］。

此外，MRI 發(fā)現(xiàn)腸壁明顯增厚而沒有腸壁增強(qiáng)與患者對藥物治療的反應(yīng)負(fù)相關(guān)，與小腸纖維化的存在正相關(guān)［9］。在沒有腸系膜血管增生和黏膜強(qiáng)化的情況下，管腔狹窄和管壁增厚提示纖維性狹窄［21］。對于CD 患者而言，術(shù)后粘連也可引起管腔狹窄和小腸梗阻。然而，與粘連相關(guān)的狹窄傾向于成角，并沒有纖維化引起的均勻腸壁增厚［30］。

基于MRI 檢測CD 腸壁纖維化的功能成像技術(shù)包括擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）、動態(tài)對比增強(qiáng)（dynamic contrast enhanced，DCE）、體素內(nèi)不相干運(yùn)動成像（intravoxel incoherent motion，IVIM）、磁化傳遞成像（magnetization transfer imaging，MTI）。DWI 利用水分子在不同密度組織中的運(yùn)動來提供圖像對比度，已被用于評估CD 活動性和腸壁纖維化［24］。IVIM 能定量評估血流灌注和純水分子擴(kuò)散，已被用于評估CD 腸壁纖維化［31］。DCE 通過延遲期的對比增強(qiáng)參數(shù)，從而區(qū)分炎癥組織和纖維化組織，后者的對比劑保留時間更長［32］。Bhatnagar 等［33］證實(shí)了組織學(xué)腸壁纖維化分級與釓對比劑注射后7 min 漸進(jìn)性強(qiáng)化之間存在顯著相關(guān)性。具體來說，在70 s 到7 min 之間增強(qiáng)增益大于24%表明腸壁有嚴(yán)重纖維化。MTI 是一種很有前景的技術(shù)，能評估狹窄內(nèi)的纖維化程度。其圖像對比度主要取決于腸道組織中大分子如膠原蛋白的比例；磁化傳遞效應(yīng)可以通過磁化傳遞率（magnetization transfer ratio，MTR）來量化，并間接反映水環(huán)境中大分子的濃度［32］。隨著纖維化程度的增加，腸壁的高標(biāo)準(zhǔn)化MTR 不僅可以區(qū)分CD 炎癥和纖維化，還可以無創(chuàng)定量評估腸壁纖維化程度［34,35］。值得注意的是，標(biāo)準(zhǔn)化MTR與纖維化評分有良好的相關(guān)性，而與炎癥評分無相關(guān)性；在評估腸纖維化方面更優(yōu)于DWI 和DCE［36］。

2.PET

正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）/CTE 和PET/MRE 兩者檢測CD 能力相當(dāng)，但MR 形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)聯(lián)合PET（尤其是3.0 T MR 結(jié)合定量PET）預(yù)測纖維化更可靠［37］。Jacene等［38］認(rèn)為通過PET/CTE 獲得的定量PET 數(shù)據(jù)有助于識別纖維性狹窄病變。有文獻(xiàn)［37］進(jìn)一步支持此觀點(diǎn)，纖維化程度高且炎癥成分少的腸段最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximal standardized uptake value，SUVmax） 不超過1.46，這可能指導(dǎo)CD 相關(guān)治療方案。在一系列回顧性研究中，低氟代脫氧葡萄糖（18F-deoxyglucose，F(xiàn)DG）攝取與藥物治療失敗有關(guān)。盡管作者沒有明確說明，但可以認(rèn)為這些病變主要是纖維化，也是與SUV 值與炎癥程度相關(guān)相符合的［39］。在同時提供形態(tài)學(xué)、功能和代謝信息方面，PET/MRE 是一種很有前途的無創(chuàng)顯像工具，可用于CD 評估和治療監(jiān)測。MR 參數(shù)和PET參數(shù)是互補(bǔ)的，前者通常優(yōu)于后者，但對于未達(dá)到最佳腸道充盈的患者，對腸段的評價更多地依賴于PET 參數(shù)［40］。然而PET 結(jié)合CT 和MRI 的技術(shù)存在輻射暴露，限制了其在臨床上的應(yīng)用。

3.超聲

常規(guī)超聲獲得的信息大多不足以準(zhǔn)確鑒別炎性和纖維性狹窄。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）在評估小腸壁血管分布方面的高靈敏度和時間分辨率是這項(xiàng)技術(shù)的真正優(yōu)勢，因此，有助于鑒別炎性和纖維性狹窄病變［41］。CD患者黏膜下層高回聲目前被認(rèn)為是黏膜下纖維化的表現(xiàn)，而腸壁低回聲則與充血和炎性水腫有關(guān)。在晚期纖維化病變中，腸壁分層特征消失，CEUS顯示從腸壁外向腸壁內(nèi)的透壁增強(qiáng)?？傊?，纖維化似乎與血供減少或血管受損有關(guān)。相比之下，CD的炎性活動通常表現(xiàn)為血管密度的增加或新生血管的形成［10］。

超聲彈性成像（ultrasound elasticity imaging，UEI）是一種評估組織力學(xué)性能和硬度的無創(chuàng)技術(shù)，已被作為預(yù)測CD 患者腸壁纖維化的一種方法［42］。在組織學(xué)檢查中腸壁纖維化的程度與UEI中腸壁硬度的定量測量有顯著相關(guān)性［32］。實(shí)時剪切波彈性成像（shear-wave elastography，SWE）可以估計剪切波的速度，從而定量估計組織的硬度，且該方法在圖像引導(dǎo)的基礎(chǔ)上能更準(zhǔn)確地進(jìn)行纖維化分級［43］。有趣的是，SWE 對纖維化分級的整體準(zhǔn)確性與建立的Limberg 評分對炎癥分級的整體準(zhǔn)確性并無差異，從而進(jìn)一步支持了SWE 作為評估CD 患者腸壁纖維化新工具的有效性和臨床相關(guān)性［43］。

應(yīng)變彈性成像（strain elastography，SE）是一種評估準(zhǔn)靜態(tài)機(jī)械力（心血管搏動、呼吸運(yùn)動）所引起的組織應(yīng)變的無創(chuàng)技術(shù)。應(yīng)變成像本質(zhì)上是定性的，其量化需要以體內(nèi)的應(yīng)力分布為基礎(chǔ)。從而，一些偽定量方法被提出，如應(yīng)變比（strain ratio，SR）測量。Serra 等［44］以為應(yīng)變比不能區(qū)分纖維化組織和炎癥組織。盡管在大鼠炎癥性腸病模型中，SE 在鑒別炎癥性腸壁和纖維化性腸壁方面顯示了良好的準(zhǔn)確性［44］。Baumgart 等［45］發(fā)現(xiàn)SE 是一種檢測CD 腸壁纖維化的可行方法。雖然需要對實(shí)時彈性圖進(jìn)行二次分析才能獲得半定量數(shù)據(jù)，但SE 不一定用定量分析，也可以簡單地使用圖像視覺分析?；谝曈X分析，常規(guī)B 型超聲和CEUS 聯(lián)合SE 可非常有效地同時評估炎癥和纖維化成分，尤其對于潛在的纖維化改變［46］。半定量參數(shù)相比視覺觀察更加客觀，更適合在臨床實(shí)踐中監(jiān)測疾病的演變［47］。

超聲的一個重要優(yōu)勢是，即使在短期內(nèi)也可重復(fù)多次評估，有利于監(jiān)測療效。然而超聲操作依賴于檢查醫(yī)師的技術(shù)水平，且肥胖患者難以實(shí)施等因素，可能無法看到所有感興趣的腸段。

4.內(nèi)鏡

內(nèi)鏡不僅能進(jìn)行組織病理學(xué)取樣，且可以視覺評估大體腸壁。內(nèi)鏡對于腔內(nèi)評估有明顯的優(yōu)勢，但不能用于評估腸外異常，所以對于腸壁纖維化的評估存在局限性［48］。研究表明，內(nèi)鏡下黏膜深潰瘍可預(yù)測纖維化［49］。內(nèi)鏡下纖維化狹窄表現(xiàn)為管腔狹窄區(qū)域未合并活躍的炎癥性黏膜改變。當(dāng)活動性炎癥與纖維性狹窄同時出現(xiàn)時，內(nèi)鏡檢查可觀察到狹窄區(qū)域內(nèi)的黏膜潰瘍［30］。

目前已開發(fā)了許多評分系統(tǒng)來標(biāo)準(zhǔn)化內(nèi)鏡下評估。常用的結(jié)腸鏡評分系統(tǒng)包括克羅恩病內(nèi)鏡嚴(yán)重程度指數(shù)和克羅恩病簡單內(nèi)鏡評分（simple endoscopic score for Crohn’s disease，SESCD），但均應(yīng)用于評估CD 活動性［50］。小腸則可以通過膠囊內(nèi)鏡觀察黏膜，評分系統(tǒng)如Lewis 評分，但有膠囊內(nèi)鏡潴留的風(fēng)險，同時也可能無法很好地定位腸道異常。

需要明確的是內(nèi)鏡檢查能評估CD 疾病嚴(yán)重程度，然而由于肉眼不能觀察發(fā)生在黏膜下層和固有肌層的改變，對于評估纖維化方面仍存在挑戰(zhàn)。

小 結(jié)

綜上所述，如果在患者初診時能夠預(yù)測其疾病的發(fā)展方向，篩選出腸腔纖維性狹窄CD 高?；颊撸枰葬槍π缘闹委煼椒ǎ瑒t能使患者獲益最大。

近年來，人工智能逐步應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究和臨床領(lǐng)域，在疾病的分類、腫瘤良惡性的預(yù)測和病變的檢測等方面，通過深度學(xué)習(xí)均得到非常高的診斷符合率和預(yù)測效能。利用人工智能，挖掘基于影像學(xué)檢查與CD 腸腔纖維性狹窄相關(guān)的海量數(shù)據(jù)，結(jié)合臨床、基因、血清學(xué)、病理等指標(biāo)，可望提供更全面的預(yù)測信息，從而篩選出腸腔纖維性狹窄的高危患者，指導(dǎo)臨床決策，實(shí)現(xiàn)對CD 患者的個體化精準(zhǔn)治療，以改善預(yù)后和生活質(zhì)量。