任立志， 孫睿

1.山西醫(yī)科大學口腔醫(yī)學院·口腔醫(yī)院口腔頜面外科，山西 太原（030001）； 2.山西醫(yī)科大學附屬省人民醫(yī)院口腔頜面外科，山西 太原（030012）

引導骨再生（guided bone regeneration，GBR）原理是使用屏障膜隔絕快速增生的上皮細胞以及結(jié)締組織，提供一個相對封閉的組織生長環(huán)境，使骨缺損區(qū)具有再生能力的細胞最大限度地增殖分化，促進新骨的形成［1］。GBR 屏障膜對重建牙周組織的形態(tài)和功能具有重要意義，筆者對GBR 屏障膜材料臨床應(yīng)用進展作一綜述。

1 人工屏障膜應(yīng)具備的條件

①生物相容性，在膜與組織之間的相互作用下，一定要對引導骨缺損或者軟組織缺損的愈合起到一個積極的作用。如果為可吸收性膜，其應(yīng)該可以在降解后融入宿主組織而不能引起不良反應(yīng)，影響愈合［2-4］。②空間維持性，膜與組織之間要有相對足夠且穩(wěn)定的空間，促進新骨形成，以完成骨缺損區(qū)的骨再生修復［3］。③封閉性，膜要有一定的封閉作用，為了防止上皮結(jié)締組織長入骨缺損區(qū)，同時又要允許氧氣、血液以及生物活性物質(zhì)等能進入，促進局部細胞生長和骨再生。④可控性，人工屏障膜既要易操作又應(yīng)該避免術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，如果當膜可塑性較差，不但不易與組織融合，而且易發(fā)生膜暴露的術(shù)后并發(fā)癥。屏障膜強度不足，可塑性又欠缺，則不能滿足臨床醫(yī)師的要求［3］。⑤生物活化性，雖然目前的人工屏障膜還尚未達到這一特性的要求，但通過對這一方面的研究，會推進人工膜研發(fā)進入下一個階段，使其在骨再生過程中扮演主動的角色［2］。

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2 不同生物材料的屏障膜分類

2.1 合成高分子聚合物類

2.1.1 聚四氟乙烯（polytetrafluoroethylene，PTFE）材料 PTFE 材料在合成高分子材料中占主要地位，包括e-PTFE、d-PTFE 以及鈦加強PTFE 膜，但聚四氟乙烯膜為不可吸收膜，需要二次手術(shù)取出。e-PTFE 膜具有大量的小孔，可促進組織細胞附著，創(chuàng)面穩(wěn)定，同時限制結(jié)締組織和上皮細胞的遷移。但因其細菌容易侵入而引起膜暴露的術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，所以逐漸被d-PTFE 膜取代。d-PTFE 膜具有比e-PTFE 膜更小的孔徑，孔徑越小，被細菌侵入的可能性就越小。因為骨再生依賴于通過從骨髓腔皮質(zhì)骨穿孔獲得足夠的血液供應(yīng)，但d-PTFE 膜的孔隙率有限，所以該區(qū)域的血液供應(yīng)有限。而鈦加強型PTFE 膜，既是一個臨床上應(yīng)用非常成熟但又同時對醫(yī)生技術(shù)要求較高的材料。采用了鈦加強型PTFE 膜的病例在牙槽嵴頂切口處及相鄰牙齒治療區(qū)黏膜處容易發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，特別是在遠端游離端或者連續(xù)多顆牙缺失植骨區(qū)，對切口設(shè)計、縫合技巧以及術(shù)后護理都有較高的要求。

可吸收膜具有減少患者并發(fā)癥、不需要二次手術(shù)取出、降低手術(shù)難度以及較低膜暴露率的優(yōu)點。但其也有一定的弊端，如屏障功能持續(xù)時間不受控制、需要有骨組織支撐防治塌陷、與種植體直接接觸的部分會有殘余以及膜的微動會導致移植材料的移動和血凝塊的破壞。

2.2 天然高分子聚合物類

已在印刷行業(yè)服務(wù)30多年的楊斌把加盟陽光印網(wǎng)稱為自己職業(yè)生涯的重要轉(zhuǎn)型。從傳統(tǒng)行業(yè)進入互聯(lián)網(wǎng)，與一個年輕奮進的團隊一起打拼，共同描繪充滿無限可能的未來，楊斌說，很享受這樣的快節(jié)奏。他向我們介紹，陽光印網(wǎng)的運營模式跟以往大不相同，它是一個互聯(lián)網(wǎng)平臺，一邊對接印刷的采購方即印刷服務(wù)的需求方，另一邊對接供應(yīng)方即印刷企業(yè)。這個平臺創(chuàng)造的價值就是，在需求方和供應(yīng)方之間建立一個最佳的匹配。

足夠的水平和垂直方向的骨體積對于獲得長期的美學和功能效果起著至關(guān)重要的作用。然而在臨床工作中，很多患者存在水平或垂直骨缺損。為了增加GBR 手術(shù)的成功性，必須在愈合過程中穩(wěn)定移植物，維持移植物材料的成骨潛能。但在GBR 整個愈合過程中，特別是對于較大的骨缺損，很難保持理想的骨形態(tài)和骨體積。所以通過數(shù)字化建模和3D 打印技術(shù)制作的個性化鈦網(wǎng)，可以使鈦網(wǎng)與牙槽骨解剖形態(tài)之間達到最佳的匹配。它還可以精確重建骨的三維體積和位置，使手術(shù)提前計劃。在操作過程中避免手工整形修剪，大大縮短了操作時間。同時Bai 等［17］通過3D打印技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)鈦網(wǎng)的厚度和孔徑影響著鈦網(wǎng)下的新生骨量，選擇合適的孔隙大小和厚度，對于促進骨組織的生長起著至關(guān)重要的作用。并得出厚度0.4 mm 的鈦網(wǎng)不僅承載足夠的強度，而且對黏膜的刺激更小，更適合臨床使用的結(jié)論。

2.2.3 藻酸鹽（alginate）膜 藻酸鹽膜是一種可以直接涂于骨缺損表面的生物可吸收膜。由于藻酸鹽膜是通過逐步將氯化鈣水溶液引入填充骨缺損的藻酸鈉中，形成于骨缺損表面，因此可以緊貼骨表面而不使膜變形。藻酸鹽膜可很好阻隔結(jié)締組織與骨缺損區(qū)。但是因其強度不足，最終膜會塌陷向骨缺損區(qū)使新生成的骨呈漏斗狀。有學者采用溶劑澆鑄和逐層涂覆技術(shù)將藻酸鹽與殼聚糖以及磷酸八鈣成功制備了新型CS/algc-teocp/nBG 復合膜，通過對膜表面形貌觀察、吸水能力、力學性能試驗和離子釋放分析表明，其適合成骨干細胞的粘附和生長；細胞培養(yǎng)和MTT 檢測表明，復合膜對細胞無細胞毒性作用，與純膜相比，復合膜更容易促進人骨髓間質(zhì)干細胞的增殖［11］。這種表面微觀結(jié)構(gòu)得到改善的復合膜在GBR 屏障膜的應(yīng)用中具有良好前景。

2.3 金屬類

不可吸收膜也有一定的優(yōu)勢，如機械穩(wěn)定性高、良好的生物相容性、強度適宜以及良好的可塑性。但與此同時伴隨著膜暴露率的增加、感染的可能性升高、需要使用膜釘進行固位以及需要二次手術(shù)取出的缺點。

3 GBR 屏障膜應(yīng)用趨勢

3.1 生物活化性膜

當前生物膜研究主要關(guān)注：①在膜中添加具有骨傳導性能的磷酸鈣陶瓷以及其他生物可降解的聚合物；②功能性分層膜，各層具有不同的生物學特性，從而滿足不同接觸面如種植體表面、骨面和上皮組織在骨再生中的不同要求；③生物膜表面的修飾，包括添加聚合物、生物活性蛋白和分子。GBR 屏障膜可以作為生長因子的緩釋載體，促進細胞的增殖和成骨活性，從而形成生物活化功能性膜。與骨組織再生有關(guān)的生長因子主要有堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、骨形成蛋白、胰島素樣生長因子、血小板源性生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子等。研究表明，bFGF 是一種具有血管生成特性的有絲分裂蛋白，在骨修復早期參與骨重塑。有學者通過小獵犬骨缺損成骨實驗發(fā)現(xiàn)，可吸收聚乳酸-乙醇酸聚己內(nèi)酯共聚物（poly-lactic acidco-glycolic acid-co-ε-caprolactone，PLGC）膜結(jié)合bFGF 可有效促進GBR 愈合過程［14-15］。Caballe-Serrano 等［16］在小獵犬牙槽骨頰側(cè)骨開裂的實驗?zāi)Ｐ椭惺褂媚z原膜結(jié)合血小板源性生長因子，應(yīng)用于即刻種植后的GBR 修復，發(fā)現(xiàn)新骨形成明顯高于對照組。

3.2 數(shù)字化3D 打印鈦網(wǎng)膜

2.2.2 殼聚糖（chitosan） 殼聚糖是一種天然生物聚合物，是n-乙酰氨基葡萄糖和n-葡萄糖胺單元的共聚物。它是從甲殼素中通過解聚和部分脫乙酰得到的。殼聚糖由于其良好的生物相容性、可控的降解速度和適宜的結(jié)構(gòu)，作為骨替代材料和膜材料在骨科和牙周應(yīng)用中引起了廣泛的關(guān)注［8］。此外，殼聚糖易溶于各種酸性溶劑，呈正電荷，與糖胺聚糖結(jié)構(gòu)相似，為細胞有效的完成誘導骨再生、促進藥物吸收等生物學功能提供了適宜的環(huán)境。然而，單一的殼聚糖膜力學性能差，不足以有效地發(fā)揮維持骨再生空間及引導的作用［9］。有學者通過在殼聚糖膜中負載羥基磷灰石微球改善GBR 屏障膜的力學性能和骨傳導性能。這種新型的GBR 復合膜具有良好的生物功能和力學性能，將為GBR 屏障膜的進一步研究和開發(fā)提供良好的前景［10］。

3.3 壓電活性生物膜

壓電性等生理電特性在骨生長和骨折愈合過程中起著重要作用［18］。近年來，包括鈦酸鋇、鈮酸鉀鈉鉀、和鈮酸鋰、在內(nèi)的壓電陶瓷因其良好的生物相容性和骨誘導性能而被廣泛用作骨植入材料［19-22］。Bai 等［23］制備了柔性鈦酸鋇聚偏氟乙烯三氟乙烯（barium titanate/polyvinylidene fluoridetrifluoroethylene，BTO/P（VDF-TrFE））壓電納米復合膜，并將其作為骨再生治療的屏障膜，在兔骨缺損模型中得出結(jié)論，與現(xiàn)有的聚四佛乙烯膜相比，極化納米復合膜在體外有更高的骨誘導活性，并能在家兔體內(nèi)誘導更豐富的新生血管形成。壓電材料/復合材料及其支架材料的3D 打印技術(shù)和纖維紡絲技術(shù)是目前骨組織應(yīng)用工程中研究較少的領(lǐng)域。然而該領(lǐng)域的臨床潛力還有待開發(fā)，大多數(shù)壓電材料的不可降解性是其主要的限制因素。利用壓電材料的3D 打印技術(shù)設(shè)計壓電生物活性植入體具有重要的臨床應(yīng)用價值［24］。

屏障膜根據(jù)其降解特性可以分為可吸收性膜和不可吸收性膜，具有各自的優(yōu)缺點［26］。

2.2.1 膠原蛋白膜 膠原蛋白膜是最常見的可吸收膜，膠原蛋白及細胞外基質(zhì)最常見的來源是人、豬或牛，可以由心包、牛犢皮、真皮和跟腱制成。它們與牙周結(jié)締組織膠原成分相似，免疫原性和細胞毒性較弱，并且具有促進牙周韌帶和牙齦成纖維細胞的趨化作用。最早的膠原膜由兩層組成，其內(nèi)部多孔表面面向骨，由排列松散的膠原纖維組成，從而允許成骨細胞進入該部位。外層致密表面面向軟組織，起到屏障作用，防止成纖維細胞增殖進入骨缺損區(qū)。膠原膜可以促進止血，易于操作，可降解，已廣泛應(yīng)用于臨床。

4 不同降解特性屏障膜的優(yōu)缺點

近些年，學者們主要通過引入生長因子的生物化功能性膜、載入輔助藥物或具有生物活性的無機填料、制備可吸收性的GBR 屏障膜、制備具有不對稱結(jié)構(gòu)的多孔隔離膜、與種子細胞結(jié)合制備組織再生復合支架等方面來進行GBR 屏障膜的研究；并在不對稱GBR 屏障膜、生物化功能性膜、復合種子細胞的GBR 屏障膜、緩釋抑菌GBR 屏障膜等方面的研究取得了實質(zhì)性的進展［25］。

4.1 可吸收膜

2.1.2 脂肪族聚酯（aliphatic polyesters）類材料 包括聚已內(nèi)酯（poly epsilon-caprolactone，PLA）、聚乙醇酸（poly glycolic acid，PGA）、聚乳酸（poly lactic acid，PCL）、聚羥基戊酸（poly hydroxyl valeric acid）、聚羥基丁酸（poly hydroxyl butyric acid）以及他們的共聚物［5］。因其低剛性、可管理性、可加工性、可調(diào)生物降解性和低毒性，在臨床應(yīng)用廣泛。目前最新以合成的可生物降解聚合物聚乳酸/乙醇酸（polylactic-co-glycolic acid，PLGA）為原料制備的屏障膜為雙層結(jié)構(gòu)，膜層致密，可以防止牙齦成纖維細胞向內(nèi)生長，保證機械功能，微纖維層支持成骨細胞定植，促進骨再生。Hoornaert 等［6］在兔下頜骨缺損GBR 實驗研究發(fā)現(xiàn)PLGA 制成的雙層合成膜比膠原膜更安全，生物相容性更好，對骨吸收速率和骨再生能力的控制能力更強。Won 等［7］通過3D打印方式制作PLGA 人工膜，在小獵犬骨缺損模型中GBR，研究發(fā)現(xiàn)PLGA 膜在潮濕的環(huán)境中比膠原膜成骨效果更穩(wěn)定可靠，證實了其適宜作為GBR屏障膜的材料。

4.2 不可吸收膜

鈦及鈦合金膜具有強度高、剛性好、密度低、重量輕、耐高溫、耐腐蝕等優(yōu)點，具有良好的空間維持能力，鈦膜或鈦網(wǎng)的表面也相對光滑，這一特點也降低了細菌的附著可能。其存在的主要問題是膜暴露以及軟組織的隔絕問題。鈦網(wǎng)的剛度可以比其他膜更好地維持空間，但由于鈦網(wǎng)的切割、修邊、彎曲等引起的尖銳邊緣可能會導致鈦網(wǎng)膜的外露，但鈦網(wǎng)膜的外露很少引起感染。另一方面，目前市場上出售鈦網(wǎng)膜的共同特征是，它的大孔隙度可以提供良好的血供以及允許細胞外營養(yǎng)物質(zhì)在細胞膜上擴散來提高傷口的穩(wěn)定性，從而促進再生，增強軟組織的附著，可穩(wěn)定和限制上皮細胞的遷移，這使得材料很難用于第二次手術(shù)。因此，開發(fā)低孔和微孔大小的鈦網(wǎng)膜可以改善目前在應(yīng)用中出現(xiàn)的一些問題［12］。研究表明，形成新骨的量可能受鈦網(wǎng)膜的厚度和孔徑的影響，所以特別是在愈合早期階段，需要仔細選擇孔隙大小，為缺損區(qū)域和周圍組織提供適當?shù)臓I養(yǎng)和血液［13］。目前臨床上已有很多型號的鈦網(wǎng)膜被廣泛應(yīng)用（FrioslBoneShields?、Tocksystem MeshTM?、MTAMTM?、Ti-Micromesh ACE?），臨床效果較好。

缺鈣發(fā)生原因：通常在土壤酸度較大（pH較低）的情況下易導致缺鈣。柑橘對鈣的需求量較大，但由于在柑橘生產(chǎn)中常施石灰、過磷酸鈣、鈣鎂磷肥及噴含鈣的肥料、農(nóng)藥等，使得柑橘園缺鈣的現(xiàn)象并不多見。僅山坡地，或土質(zhì)差、土壤有機質(zhì)含量低時，鈣素易流失，會導致土壤缺鈣。其次，大量施用生理酸性的化肥，易使土壤酸化，并加速鈣的流失。另外，在干旱年份土壤水分不足時，氮和其他鹽離子（如鉀）濃度相應(yīng)提高，影響根系對鈣的吸收，也會發(fā)生暫時缺鈣。近年發(fā)現(xiàn)柑橘裂果趨勢越來越嚴重，與土壤營養(yǎng)失衡密切相關(guān)，土壤過量的磷和鉀是造成柑橘缺鈣裂果的主要原因。

5 GBR 屏障膜臨床選擇考量

5.1 水平向骨增量

用于水平向骨增量的GBR 可以治療多種類型的骨缺損，包括治療骨開窗、骨開裂。對于這一類病例，使用不可吸收e-PTFE 膜或可吸收膠原膜均可達到較好的預(yù)期效果。不可吸收e-PTFE 膜仍然被認為是GBR 的金標準，然而其較常見軟組織的問題。可吸收膜較不可吸收膜顯示有更好的軟組織相容性，并且膜允許穿入血管化對于成骨是有利的，結(jié)合顆粒狀自體骨混合無機牛骨基質(zhì)（anorganic bovine bone matrix，ABBM）的組合能夠用于上頜或下頜后牙區(qū)的刃狀牙槽嵴進行安全有效的水平向骨增量。若使用可吸收膜進行GBR 的難點則在于獲得顆粒狀骨移植材料的穩(wěn)定性。在大多數(shù)病例中，所獲得的骨增量都位于牙槽嵴的根方，達不到預(yù)期的骨增量效果?！跋隳c技術(shù)”隨后問世以克服這些挑戰(zhàn)，香腸技術(shù)是指在愈合的早期用膜固定移植材料，并且作為固定的“皮膚”，對于水平向骨增量的效果是可以預(yù)期的。雖然技術(shù)敏感性較高，但其優(yōu)點是可觀的，為臨床醫(yī)師提供了選擇。

5.2 垂直向骨增量

牙槽嵴頂增量或垂直向骨增量由于需要在沒有骨壁支撐的方向上獲得骨再生，這為臨床醫(yī)生帶來了挑戰(zhàn)。并且對骨移植材料以及膜的選擇都提出了很高的要求。目前應(yīng)用于臨床的骨移植材料主要有：顆粒自體骨材料、無機牛源性骨材料、同種異體骨和合成人工骨材料。1∶1 混合的自體骨和ABBM 是目前用于嚴重缺損牙槽嵴骨增量的標準。而對于屏障膜的要求，需要其有良好的強度及維持成骨空間的性能。垂直向GBR 可以通過使用形態(tài)穩(wěn)定的鈦增強e-PTFE 或d-PTFE 膜，或者使用鈦板或鈦網(wǎng)覆蓋可吸收膜來實現(xiàn)垂直向的骨增量［27］。

五年來,最嚴格的制度、最嚴密的法治密集頒布實施,為生態(tài)文明建設(shè)保駕護航。在生態(tài)文明建設(shè)領(lǐng)域,制定和修改的法律有十幾部之多,其中有六部是新制定和修改幅度較大的;大氣、水和土壤的污染防治行動計劃陸續(xù)出臺;史上最嚴的新《環(huán)境保護法》頒布施行;《生態(tài)文明體制改革總體方案》對社會公布。為全面推進綠色發(fā)展,中央全面深化改革領(lǐng)導小組成立時,經(jīng)濟體制改革和生態(tài)文明體制改革被放到了同一小組。一系列的頂層設(shè)計密集推出,就是要徹底改變發(fā)展觀念,堅決摒棄錯誤的發(fā)展觀,不再以GDP論英雄。由此可見,中國關(guān)注經(jīng)濟增長質(zhì)量,絕不以犧牲環(huán)境、浪費資源為代價,換取短期的經(jīng)濟增長,而是著眼于中長期發(fā)展。

6 小 結(jié)

臨床醫(yī)生應(yīng)做到根據(jù)不同膜的材料、結(jié)構(gòu)、優(yōu)缺點及患者具體情況來選擇最適合患者的治療方案。在未來的研究中會進一步提高膜的生物活化性，會推進人工膜研發(fā)進入下一個階段。