金建偉 殷珂欣 王青 陸林敏 張衛(wèi)平

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%，其5 年生存率為18%，若處于疾病晚期或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則5 年生存率更低［1］。而大部分患者確診時(shí)已是晚期，無法手術(shù)治療。研究發(fā)現(xiàn)［2］，腫瘤細(xì)胞可表達(dá)一些免疫檢查點(diǎn)分子，以逃避免疫系統(tǒng)的識別和攻擊。用單克隆抗體拮抗劑阻斷免疫檢查點(diǎn)可恢復(fù)免疫監(jiān)視和T 細(xì)胞功能，促進(jìn)有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，在癌癥治療中取得了一定的效果。迄今為止，F(xiàn)DA 已經(jīng)批準(zhǔn)1 個細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）抗體ipilimumab、5 個程序性死亡因子（programed death-1 /ligant 1，PD1 /PD-L1）抗體（pembrolizumab、atezolizumab、nivolumab、durvalumab、avelumab）上市。雖然有些患者經(jīng)以上藥物治療后出現(xiàn)完全緩解或生存期延長，但尚存在較大比例的患者并未從中獲益［3-4］。而化療作為晚期NSCLC 一線治療方案，與免疫抑制劑聯(lián)合用藥有望相互增益，取得更佳的治療效果?，F(xiàn)對NSCLC治療中常用的免疫抑制劑ipilimumab、pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab 和durvalumab 聯(lián)合化療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NSCLC免疫治療與化療

目前認(rèn)為，對于驅(qū)動基因（EGFR、ALK、ROS1 等）陰性的晚期NSCLC 患者的一線治療方案為鉑類雙聯(lián)化療為主，如鉑類聯(lián)合紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱、培美曲塞或多西他賽［5-6］。盡管目前對NSCLC 的治療已有很大進(jìn)展，但晚期NSCLC 患者對標(biāo)準(zhǔn)一線化療的應(yīng)答率仍然只有30%～40%［7］。而免疫治療在抗腫瘤治療中顯示出良好的療效。有研究顯示［8-9］，免疫治療聯(lián)用化療能產(chǎn)生協(xié)同作用?；熢谇宄庖咭种菩约?xì)胞的同時(shí)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞釋放免疫原性物質(zhì)，增加提呈到T 細(xì)胞的腫瘤抗原數(shù)量，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答。另一方面，改變腫瘤細(xì)胞微環(huán)境也有利于免疫應(yīng)答［10］。因此，免疫抑制劑聯(lián)合化療或許能比單獨(dú)用藥產(chǎn)生更好的療效。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用化療

大量臨床研究已發(fā)現(xiàn)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（checkepoint inhibitor，CPI）在晚期惡性腫瘤的治療中能取得良好療效。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)［11］，在晚期NSCLC 中，CPI 聯(lián)合化療相比單獨(dú)使用CPI 或單純化療可獲得更好的生存獲益，提高生活質(zhì)量，改善臨床結(jié)局。CPI 聯(lián)合化療或許可以為晚期NSCLC患者提供新的治療手段。

2.1 Ipilimumab 聯(lián)合化療 Ipilimumab 是一種阻斷CTLA-4信號傳導(dǎo)的人源化免疫球蛋白G（IgG1）單克隆抗體，增強(qiáng)T 細(xì)胞的活性與增殖，從而使腫瘤縮小。在惡性黑色素瘤、腎癌、肺癌中已被證實(shí)對患者有生存獲益［12-14］。在所有NSCLC 患者中，一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)［15］發(fā)現(xiàn)在2 個療程安慰劑加紫杉醇-卡鉑（TC）之后，給予4 個療程ipilimumab（10 mg/kg）聯(lián)合TC，并后期維持ipilimumab 單藥治療，明顯改善免疫相關(guān)無進(jìn)展生存期（irPFS）和總體生存期（OS）。CA184-113 試驗(yàn)［16］進(jìn)一步對日本的晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)ipilimumab（3 或10mg/kg）與TC 分階段聯(lián)合方案中，10mg/kg 的劑量相比3mg/kg 更有效，且安全。然而，Govindan 等［17］在Ⅲ期研究中給予749 名晚期鱗狀NSCLC 患者TC 方案分階段聯(lián)合ipilimumab（10mg/kg）或安慰劑，發(fā)現(xiàn)Ipilimumab 加化療組的OS 為13.4 個月。安慰劑加化療組為12.4 個月（P=0.25），兩者OS 并未顯示出明顯差異。兩組中位無進(jìn)展生存期（PFS）均為5.6 個月，而前者所導(dǎo)致的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率，停藥率和治療相關(guān)死亡率更高。在大樣本量中，目前雖沒有顯示化療聯(lián)用ipilimumab 對于晚期肺鱗癌患者有太大的增益。然而結(jié)合之前的臨床研究，這可能提示，一線化療聯(lián)用抗CTLA 抑制劑ipilimumab 對于非鱗狀NSCLC 具有一定的效果或隨著隨訪時(shí)間的延長，也許能看到聯(lián)合用藥與單一治療的差異性。

2.2 Pembrolizumab 聯(lián)合化療 Pembrolizumab 是人源化IgG4單克隆抗PD-1 抗體。通常認(rèn)為缺乏驅(qū)動基因或靶點(diǎn)突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療方案是以鉑類為基礎(chǔ)的化療，但是在PD-L1 高表達(dá)的患者中（腫瘤比例評分≥50%），pembrolizumab 已成為首選的一線治療方案［18-19］。在KEYNOTE-021 隊(duì)列研究中，Gadgeel 等［18］評估鉑類偶聯(lián)化療與pembrolizumab 的療效，發(fā)現(xiàn)pembrolizumab 與TC 或卡鉑-培美曲塞聯(lián)用時(shí)都具有抗腫瘤活性，而毒性與化療或者pembrolizumab 單藥治療時(shí)無明顯差異。Langer 等［11］通過中位隨訪時(shí)間10.6 個月的研究，發(fā)現(xiàn)pembrolizumab、卡鉑和培美曲塞聯(lián)用相較于單純化療組顯著提高了晚期非鱗狀NSCLC 患者的客觀應(yīng)答率（ORR）以及PFS。Borghaei等［19］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，中位隨訪時(shí)間為23.9 個月時(shí)，卡鉑-培美曲塞聯(lián)用pembrolizumab 相比于化療，患者的ORR及PFS 仍顯著延長，這提示pembrolizumab 聯(lián)合化療在晚期非鱗狀NSCLC 患者中能取得更多的生存獲益。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-189 中，Gandhi 等［20］將無EGFR、ALK突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 患者按2 ∶1 的比例隨機(jī)分為pembrolizumab、鉑類培美曲塞聯(lián)用組以及安慰劑加化療組。 結(jié)果顯示，無論P(yáng)D-L1 表達(dá)如何，患者OS 均得到改善，其中腫瘤比例評分≥50%的患者療效更好。pembrolizumab聯(lián)合組12 個月OS 約為69.2%，安慰劑聯(lián)合組為49.4%（P＜0.001）。兩組中位PFS 也存在顯著性差異，聯(lián)合組8.8 個月，安慰劑組4.9 個月（P＜0.001）。而副反應(yīng)均可耐受，在兩組中未見明顯差異。這一結(jié)果表明，對于無EGFR 或ALK突變，且未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 患者，培美曲塞鉑類化療與pembrolizumab 聯(lián)用，相對于單純化療能為患者提供生存獲益。提示免疫聯(lián)合化療可能是一種有效且可耐受的治療方案。KEYNOTE-407 是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的Ⅲ期臨床研究［21］，將559 名未接受治療的轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC 患者按1 ∶1均分為鉑類-紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合pembrolizumab 組，同樣得出pembrolizumab 聯(lián)合組的中位PFS 及OS 比安慰劑聯(lián)合組明顯延長，且總生存獲益與PD-L1 表達(dá)水平無關(guān)。但pembrolizumab 聯(lián)合組由于不良反應(yīng)終止服藥率（13.3%）比安慰劑聯(lián)合組高（6.4%）。綜上，pembrolizumab 聯(lián)合化療或可成為NSCLC 的一線治療方案，但臨床上仍要注意避免不良反應(yīng)引起的停藥，如何科學(xué)地綜合用藥以減輕毒副反應(yīng)這一問題亟待解決。

2.3 Atezolizumab 聯(lián)合化療 Atezolizumab 是一種人源IgG4單克隆抗PD-L1 抗體，其只針對PD-L1/PD1，同時(shí)不針對PD-L2/B.71，因此不存在自身免疫性肺毒性風(fēng)險(xiǎn)。既往的臨床實(shí)驗(yàn)研究顯示，Atezolizumab 對于晚期肺癌患者具有抗腫瘤作用，這為Atezolizumab 聯(lián)用標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療晚期NSCLC 提供了理論基礎(chǔ)［22］。

Liu 等［23］將76 例晚期NSCLC 患者分為3 組，分別接受三種方案治療（方案a：Atezolizumab-紫杉醇-卡鉑，方案b：Atezolizumab-培美曲塞-卡鉑，方案c：Atezolizumab-白蛋白結(jié)合型紫杉醇-卡鉑）。研究發(fā)現(xiàn)，a、b、c 3 種方案客觀應(yīng)答率分別為36%、68%和46%，中位PFS 分別為7.1個月、8.4 個月和5.7 個月。中位OS 分別為12.9 個月、18.9個月和17.0 個月。3 種方案中常見的3～4 級治療相關(guān)不良反應(yīng)主要是嗜中性粒細(xì)胞減少癥（分別為36%、36%、42%），以及貧血（分別為16%、16%、31%）。與化療的細(xì)胞毒性相比，加入Atezolizumab 并未顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生率。目前，Atezolizumab 聯(lián)合培美曲塞-卡鉑方案耐受性與療效最佳。在未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 中，IMpower150 Ⅲ期試驗(yàn)［24］發(fā)現(xiàn)無論P(yáng)D-L1 表達(dá)情況如何，EGFR 或ALK基因是否突變，在貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑紫杉醇化療中加入Atezolizumab 能顯著改善轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 患者的PFS 及OS。在1021 例Ⅳ期鱗狀肺癌患者中，IMpower131 試驗(yàn)［25］比較Atezolizumab 聯(lián)合化療與單純化療作為一線治療的療效，截止2018 年4 月20 日，兩組中位OS 未見明顯差異。白蛋白結(jié)合紫杉醇、卡鉑聯(lián)合Atezolizumab 中位PFS 為6.5個月，優(yōu)于化療組5.6 個月。期間化療聯(lián)合Atezolizumab 組未發(fā)生新的安全問題。目前，后續(xù)研究仍在進(jìn)行中。而在578 例Ⅳ期非鱗癌NSCLC 患者中，IMpower132 試驗(yàn)［26］比較Atezolizumab 聯(lián)合鉑類+培美曲塞與單純化療作為一線治療的療效，截止2018 年5 月22 日，兩組中位OS 尚無明顯差異，免疫聯(lián)合化療組中位PFS 為7.6 個月，顯著優(yōu)于化療組5.2 個月（P＜0.0001）。且在臨床亞組，尤其是在亞洲患者、老年患者和不吸煙患者中，Atezolizumab 聯(lián)合化療能明顯改善PFS 及OS。以上研究表明，未來NSCLC 的一線治療可以考慮聯(lián)合用藥。由于化療藥物具有正向免疫調(diào)節(jié)作用，Atezolizumab 聯(lián)合化療很有可能進(jìn)一步改善NSCLC 患者臨床結(jié)局。

2.4 Nivolumab 聯(lián)合化療 Nivolumab 是一種全人源化IgG4的PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可阻斷活化T 淋巴細(xì)胞表達(dá)的受體PD-1 與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的配體PD-L1 相結(jié)合，在晚期NSCLC 患者中顯示出改善生存率的作用［27］。CheckMate 026 Ⅲ期研究［4］顯示，對于PD-L1 表達(dá)≥5%的復(fù)發(fā)或Ⅳ期NSCLC 患者，一線Nivolumab 單抗的療效在PFS 上和鉑類雙藥化療類似。而Nivolumab 聯(lián)合化療卻比單一治療效果更佳，或可成為NSCLC 患者的一線治療方案。Kanda 等［28］評估無明確放療指征的ⅢB 期、Ⅳ期或復(fù)發(fā)NSCLC 患者，分別給予Nivolumab 10mg/kg 聯(lián)合吉西他濱+順鉑、培美曲塞+順鉑、紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗、多西紫杉醇方案，各有3（50%）、3（50%）、6（100%）和1（16.7%）例患者獲得部分緩解（PR），而4 組中位PFS 分別為6.28 個月、9.63 個月、未達(dá)到和3.15 個月。這一研究顯示，Nivolumab 聯(lián)合化療在晚期NSCLC 患者中具有良好的抗腫瘤活性，且副反應(yīng)可以接受，其中以Nivolumab 10 mg/kg 聯(lián)合紫杉醇-卡鉑-貝伐單抗和培美曲塞-順鉑效果較佳。Rizvi 等［29］對比Nivolumab 10mg /kg 聯(lián)合吉西他濱-順鉑、Nivolumab 10mg /kg 聯(lián)合培美曲塞-順鉑、Nivolumab 10mg /kg 聯(lián)合紫杉醇-卡鉑、Nivolumab 5mg/kg 聯(lián)合紫杉醇-卡鉑4 種方案的療效。其ORR 分別為33%、47%、47%、43%；24 周PFS 分別為51%、71%、38%和51%；兩年OS 分別為25%、33%、27%和62%。且無論P(yáng)D-L1 的表達(dá)如何，均有應(yīng)答。盡管Nivolumab+鉑類雙聯(lián)化療因副反應(yīng)終止相關(guān)治療的比例稍高，但安全性無明顯差異。其中，Nivolumab 5mg/kg+紫杉醇-卡鉑方案值得在更大的樣本量中進(jìn)一步研究證實(shí)其療效。

2.5 Durvalumab 聯(lián)合放化療 Durvalumab 是一種高選擇性、高親和力的人IgG1 單克隆抗體，其可以阻斷PD-1/PD-L1 和CD80 的結(jié)合，使T 細(xì)胞能夠識別和殺死腫瘤細(xì)胞。PACIFIC 是一項(xiàng)安慰劑對照的國際多中心臨床研究［30］，研究對象為同步放化療后無疾病進(jìn)展的Ⅲ期NSCLC 患者，其中473 例患者接受Durvalumab 鞏固治療，236 例接受安慰劑鞏固治療，Durvalumab 組PFS 近乎安慰劑組的3 倍（17.2個月vs 5.6 個月）。兩組24 個月OS 分別為66.3%，55.6%（P=0.0025），Durvalumab 顯 著 延 長 了OS。 同 時(shí)， 接 受Durvalumab 治療的患者與安慰劑組相比，治療相關(guān)不良事件（3 級或4 級）的發(fā)生率分別為30.5%和26.1%（無明顯差異），因不良事件無法繼續(xù)接受治療的患者比例分別為15.4%和 9.8%。Durvalumab 雖有輕微藥物毒性，但不良反應(yīng)可耐受，且durvalumab 組患者死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間（28.3 個月）遠(yuǎn)久于安慰劑組（16.2 個月）。對Ⅲ期不可手術(shù)切除的NSCLC患者，放化療結(jié)合Durvalumab能帶來顯著的生存獲益，可成為未來臨床研究的方向之一。同時(shí)，Durvalumab 聯(lián)合放化療延長腫瘤患者死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間，聯(lián)合用藥或能加強(qiáng)抑制晚期NSCLC 患者腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生更強(qiáng)的抗癌作用。

3 小結(jié)

目前，晚期NSCLC 的治療手段多樣，驅(qū)動基因陽性的患者，靶向藥物常是一線治療選擇。而驅(qū)動基因陰性的患者，以鉑類雙聯(lián)化療為主的治療仍為一線選擇。對于非鱗NSCLC，可以選擇化療聯(lián)合抗血管靶向藥物。免疫治療作為當(dāng)下抗腫瘤治療的熱點(diǎn)，在晚期NSCLC 治療中顯示出良好療效。PD-L1 表達(dá)＞50%的患者，可以選擇單藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑，而在PDL-1 表達(dá)＜50%的患者中，采用免疫治療聯(lián)合化療的有效率顯著高于單純免疫治療或化療。值得注意的是，雖然有較多臨床試驗(yàn)已顯示免疫聯(lián)合化療可以提高緩解率，改善患者結(jié)局，但這是以增加毒性為代價(jià)的。因此，今后還需繼續(xù)探索更優(yōu)的治療方案，尤其是聯(lián)合方案選擇、給藥劑量、給藥時(shí)機(jī)以及給藥療程，確保在增加療效的同時(shí)，有效控制毒性。另外，在PD-L1 表達(dá)陰性的患者中，CPI 聯(lián)合化療似乎也有一定的效果。未來在如何使用PD-L1 生物標(biāo)志物選擇患者方面，需要開展更多研究?？傮w而言，免疫治療聯(lián)合化療極有可能為晚期NSCLC 患者帶來新的希望。