李國政 龐 達

HER2陽性乳腺癌惡性程度高，早期易復發(fā)轉(zhuǎn)移，總體預后較差[1]。曲妥珠單抗的問世使HER2陽性乳腺癌患者的預后得到了極大改善[2]，然而仍有原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥的問題出現(xiàn)[3]。為了進一步改善患者預后，多種抗HER2靶向藥物與曲妥珠單抗聯(lián)用或序貫使用成為了新的治療手段。本文將圍繞各種抗HER2靶向治療藥物，回顧已有的研究結(jié)果并介紹支持HER2陽性乳腺癌治療的最新證據(jù)，為臨床治療提供參考。

1 抗HER2靶向抗體類藥物

1.1 曲妥珠單抗

1.1.1 輔助治療 包含曲妥珠單抗的術(shù)后1年標準化療方案使HER2陽性患者復發(fā)風險顯著降低，但仍有研究者考慮到能否通過延長或縮短療程改善患者預后，同時降低不良反應和耐藥風險。臨床試驗HERA圍繞延長曲妥珠單抗治療時間進行研究。結(jié)果顯示[4]，2年曲妥珠單抗組與1年組相比無進一步生存獲益；此外9周曲妥珠單抗輔助治療也未證實非劣效于1年曲妥珠單抗[5]?？梢娗字閱慰馆o助治療1年仍然是HER2陽性乳腺癌的標準治療方案[6]。

1.1.2 晚期治療 M77001試驗證實在紫杉類基礎上聯(lián)合曲妥珠單抗治療能夠顯著提高無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)[7]；同時H0648g研究探索了曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇作為晚期患者的一線治療方案，聯(lián)合用藥顯著延長患者OS達29個月[8]，奠定了曲妥珠單抗聯(lián)合化療在晚期HER2陽性乳腺癌中的一線治療地位。類似紫杉類藥物，長春瑞濱聯(lián)合曲妥珠單抗雖療效相近，但血液學毒性明顯減輕，是較為有效且耐受良好的化療藥物[9]。

1.1.3 新輔助治療 一項臨床試驗(NOAH)結(jié)果顯示新輔助化療過程中，在標準化療方案的基礎上加用曲妥珠單抗組與未加用組比較，3年無事件生存率分別為71%和56%，(HR=0.59，95%CI：0.38～0.9，P=0.013)[10]。但ACOSOGZ1041研究提示改變曲妥珠單抗在新輔助治療中的給藥順序并未帶來病理完全緩解(pCR)率的進一步提高[11]。從上述輔助及新輔助治療的多項臨床試驗結(jié)果分析，曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌中的治療效果毋庸置疑，但仍有對曲妥珠單抗天然耐藥的患者，也有初始使用有效的晚期患者，最終也會出現(xiàn)對曲妥珠單抗繼發(fā)耐藥。為了進一步改善HER2陽性乳腺癌患者的預后，曲妥珠單抗與其他抗HER2藥物的聯(lián)合應用已是必然趨勢。

1.2 帕妥珠單抗

1.2.1 輔助治療 帕妥珠單抗與曲妥珠單抗分別作用于HER2的不同胞外結(jié)構(gòu)域，兩者聯(lián)合治療HER2陽性乳腺癌具有協(xié)同作用[12]。APHINITY研究評估了在H+P的基礎上聯(lián)合多西他賽的臨床療效，結(jié)果提示該化療方案可進一步降低浸潤性復發(fā)風險，pCR率由29.0%顯著提高到45.8%[13]；亞組分析顯示，淋巴結(jié)陽性及激素受體(HR)陰性患者的HER2陽性乳腺癌患者3年的無侵襲性疾病生存率均改善明顯。根據(jù)APHINITY臨床試驗研究結(jié)果，F(xiàn)DA于2017年底正式批準H+P聯(lián)合多西他賽用于HER2陽性乳腺癌的輔助治療[14]。

1.2.2 晚期治療 一項Ⅱ期臨床試驗CLEOPATRA研究表明雙靶向(H+P)治療聯(lián)合多西他賽可以使晚期HER2陽性乳腺癌患者的中位PFS達到18.5個月，OS達56.5個月[15]。此外艾日布林聯(lián)合H+P作為晚期HER2陽性乳腺癌一線及二線治療的療效和安全性也在研究當中。研究發(fā)現(xiàn)，艾日布林聯(lián)合雙靶向抗HER2的治療模式是安全可靠的。PHEREXA研究證實，二線使用H+P雙靶向治療也可取得總生存獲益[16]。

1.2.3 新輔助治療 5年隨訪結(jié)果表明以H+P為基礎的新輔助治療可使pCR率明顯改善，且證實高pCR率可轉(zhuǎn)化為長期生存獲益[17]。NeoSphere和TRYPHAENA兩項臨床試驗比較了新輔助治療使用H+P聯(lián)合化療藥物與曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物兩種方案的臨床療效，結(jié)果表明前者可以更好的提高pCR率[19]。近年國內(nèi)外臨床試驗研究也進一步證實，在新輔助治療的HER2陽性早期乳腺癌中，H+P聯(lián)合含蒽環(huán)方案的化療方案可獲得更高的pCR率[20]。

根據(jù)2019年CSCO指南，H+P聯(lián)合化療已經(jīng)成為HER2陽性乳腺癌新輔助化療的標準。但對于腫瘤直徑小于2 cm，無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者暫時沒有數(shù)據(jù)支持可以在新輔助化療中使用帕妥珠單抗。此外，在新輔助治療中已經(jīng)獲得pCR的患者是否應在術(shù)后繼續(xù)使用帕妥珠單抗，目前仍然存在爭議。

1.3 T-DM1

1.3.1 輔助治療 T-DM1具有抑制微管聚合阻斷細胞有絲分裂的功能，且具有靶向性和細胞毒殺傷的雙重抗腫瘤作用。KATHERINE一項三期臨床試驗納入了在完成新輔助化療后仍有殘余病灶的HER2陽性乳腺癌患者，分別給予T-DM1和繼續(xù)使用曲妥珠單抗14周期。結(jié)果顯示，T-DM1組的iDFS及遠期復發(fā)率均優(yōu)于繼續(xù)使用曲妥珠單抗組[21]。提示T-DM1可用于接受新輔助治療后仍有殘余病灶的HER2陽性乳腺癌患者[22]。

1.3.2 晚期治療 在晚期HER2陽性乳腺癌治療方面，T-DM1的一項關(guān)鍵性的Ⅲ期臨床研究(EMILIA)選取既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者，將患者分為兩組，分別繼續(xù)使用T-DM1或拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱[23]。結(jié)果顯示與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組相比，T-DM1組的中位PFS和OS均顯著延長，且總體耐受性良好。基于該項研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準T-DM1應用于既往接受過紫杉類和曲妥珠單抗的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。此外關(guān)于T-DM1的一線治療非劣效性臨床研究(MARIANNE)證實T-DM1單藥和聯(lián)合帕妥珠單抗方案的中位PFS均非劣于曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物[24]。據(jù)此，NCCN指南推薦T-DM1作為曲妥珠單抗治療失敗后的二線首選治療方案。

1.3.3 新輔助治療 2016年ASCO會議報道了一項新輔助研究(KRISTINE)[25]，該研究比較了兩種新輔助化療方案T-DM1+P和TCH+P。研究顯示T-DM1+P方案的pCR率僅為44.4%，遠遠低于TCH+P方案(55.7%)。因此，T-DM1+P方案未能進入一線治療應用。但T-DM1+P方案安全性更好，各種不良反應的發(fā)生率均較低。因此該方案可作為耐受性較差的HER2陽性乳腺癌患者值得選擇的新輔助治療方案。

2 小分子抑制劑

2.1 拉帕替尼(Lapatinib)

拉帕替尼是一種雙重酪氨酸激酶抑制劑，能可逆性的結(jié)合HER2和EGFR的細胞內(nèi)激酶區(qū)，而曲妥珠單抗所結(jié)合的抗原決定簇位于HER2受體的胞外區(qū)域[26]，所以拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗在治療HER2陽性乳腺癌中也可使疾病獲得長期穩(wěn)定，且優(yōu)化維持治療可以改善HER2轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的預后[27]。拉帕替尼和曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療，其療效優(yōu)于曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療，III期ALTERNATIVE試驗證實，拉帕替尼和曲妥珠單抗聯(lián)合芳香化酶抑制劑二線治療ER+/HER2+的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，可以延長患者5.3個月的PFS[28]。

2.2 來那替尼(Niratinib)

來那替尼是一種人表皮生長因子受體HER1、HER2和HER4的不可逆抑制劑[29]，它能不可逆的抑制酪氨酸激酶的活性，所以曲妥珠單抗序貫來那替尼可以進一步減少復發(fā)。ExteNET試驗探索了在曲妥珠單抗1年治療后序貫1年來那替尼治療，中位隨訪5年，來那替尼組和安慰劑組無侵襲性疾病生存率分別為90.2%和87.7%，證實來那替尼的臨床療效；在亞組分析中，HR陽性患者中來那替尼組和安慰劑組無侵襲性疾病生存率的危險比為0.6，而激素受體陰性患者中，兩組無侵襲性疾病生存率的危險比為0.95，提示HR陽性患者序貫使用來那替尼獲益更明顯。建議HR陽性的HER2陽性乳腺癌患者在完成曲妥珠單抗輔助治療后序貫來那替尼[30]。

在新輔助治療方案中，Ⅰ-SPY試驗結(jié)果顯示來那替尼組和安慰劑組pCR率分別為56%和33%[31]。NSABP FB7 Ⅱ期試驗結(jié)果也顯示曲妥珠單抗與來那替尼聯(lián)合用藥的pCR率(50.0%)高于單用曲妥珠單抗(38.1%)和單用來那替尼(33.3%)[32]。

2.3 吡咯替尼(Pyrotinib)

我國自主研發(fā)的吡咯替尼是一種小分子泛HER抑制劑，I期研究顯示吡咯替尼組對比拉帕替尼組可以顯著提高患者的總緩解率(ORR)(78.5%vs. 57.1%)；亞組分析顯示，在既往用過曲妥珠單抗亞組中，吡咯替尼組中位PFS顯著優(yōu)于拉帕替尼組(未達到vs. 7.1月)；同時在既往未用過曲妥珠單抗亞組，吡咯替尼組中位PFS亦顯著優(yōu)于拉帕替尼組(18.1月vs. 5.6月)。結(jié)果證實吡咯替尼的抗腫瘤效果與既往是否用過曲妥珠單抗無關(guān)。表明吡咯替尼的治療效果不依賴于曲妥珠單抗的使用。Ⅰ期臨床試驗亦表明對于HER2陽性晚期乳腺癌患者，單獨應用吡咯替尼的抗腫瘤活性是高效、安全的[33]。

3 PD-1/PD-L1抑制劑(Pembrolizumab)

程序性細胞死亡受體PD-1與其配體PD-L1相互作用發(fā)揮抑制自身免疫反應的重要功能[34]。在腫瘤的生長過程中，PD-1與PD-L1的相互作用與腫瘤的免疫逃逸相關(guān)。目前PD-1/PD-L1抑制劑對三陰性乳腺癌的治療已經(jīng)得到認可。雖然對于HER2陽性乳腺癌的報道相對較少，但分子機制及臨床試驗的研究結(jié)果已證實PD-1/PD-L1抑制劑治療HER2陽性乳腺癌有良好的臨床療效。

分子靶向藥物具有發(fā)揮作用快、安全性高的特點，而PD-1/PD-L1抑制劑有起效慢、效果持久的特點，所以兩者結(jié)合有望更好地發(fā)揮抗腫瘤作用。一項Ⅰb和Ⅱ期臨床試驗(PANACEA)采用PD-1抑制劑(Pembrolizumab)聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌患者[35]。結(jié)果顯示在PD-L1陽性組ORR達15%，疾病控制率(DCR)達25%，尤其是在亞組分析中顯示TILs≥5%的PD-1陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者具有更高的ORR和DCR(39%和47%)。

Bian等[36]針對兩例應用HER2靶向治療失敗的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，第一天使用帕博利珠單抗(2 mg/kg)，在第一天和第八天加入白蛋白結(jié)合型紫杉醇(125 mg/m2)，每三周進行一次化療方案。在接受四個周期的治療之后，兩位患者在CT檢查下均確認得到部分緩解，血清HER2 ECD水平均明顯下降(分別較基線下降75%和60%)。該病案報道提示單一的PD-1/PD-L1抑制劑對HER2陽性乳腺癌的治療存在一定的局限性，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療可在HER2乳腺癌的治療中發(fā)揮巨大的作用。

4 小結(jié)與展望

隨著抗HER2藥物的不斷研發(fā)及各項臨床試驗的探索，HER2陽性乳腺癌的預后在不斷改善。曲妥珠單抗聯(lián)合基礎化療方案術(shù)后輔助治療1年仍是HER2陽性乳腺癌的標準治療方案，H+P是早期乳腺癌新輔助治療唯一推薦的組合用藥。推薦T-DM1作為標準化療方案治療失敗后的二線首選治療方案。在標準化療方案中加用小分子抑制劑可顯著改善患者預后。HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌在應用HER2靶向治療失敗后繼續(xù)使用帕博利珠單抗，可使疾病得到良好的控制?？傮w來說，H+P聯(lián)合化療藥物及多種小分子抑制劑治療效果已得到認可，但仍面臨著更多的不良反應和較高的治療費用，這需要臨床醫(yī)生與患者共同權(quán)衡?？笻ER2靶向治療的過程是充滿坎坷的，但隨著研究的不斷深入，乳腺癌的治療必將逐步實現(xiàn)治療的個體化，精準化。