王 鵬 張玉寶

胰瘺(Pancreatic fistula，PF)的定義為胰腺導(dǎo)管上皮與其他上皮表面形成的異常通道，內(nèi)有源自胰腺富含酶類的液體。胰十二指腸切除術(shù)(Pancreaticoduodenectomy，PD)術(shù)后胰瘺(Postoperative pancreatic fistula，POPF)的診斷標(biāo)準(zhǔn)為“術(shù)后>3天時(shí)，引流液淀粉酶含量大于血清淀粉酶正常值上限的3倍，且與臨床治療預(yù)后相關(guān)”。據(jù)統(tǒng)計(jì)，POPF的發(fā)生率約為3%～45%[1]。因胰腺斷端-空腸(或胰腺斷端-胃)吻合口的存在，PD術(shù)后胰瘺是一種混有胰液和消化液的混合瘺，消化液使胰酶激活造成繼發(fā)的感染、出血等。本文就POPF相關(guān)影響因素進(jìn)行綜述，以揭示全身因素、胰腺局部因素、手術(shù)相關(guān)因素與POPF的關(guān)系，為臨床工作提供一定指導(dǎo)。

1 全身因素

1.1 營養(yǎng)狀態(tài)

BMI指數(shù)(Body mass index，BMI)是目前國際上常用的衡量人體胖瘦程度以及是否健康的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。李韜等[2]進(jìn)行了一項(xiàng)包含2 332例PD病例(其中發(fā)生POPF的病例405例)的Meta分析，得出BMI≥25 kg/m2的病人發(fā)生胰瘺的幾率明顯高于BMI<25 kg/m2的病人(87vs. 52，OR=3.52，95%CI：2.31～5.36，P<0.05)。Sato等[3]研究發(fā)現(xiàn)BMI越高的患者發(fā)生POPF的幾率越高，在此研究中，還通過研究BMI/PNI(Body mass index/Prognostic nutritional index)得出進(jìn)一步結(jié)論，POPF患者的BMI/PNI比值明顯高于無POPF患者(0.54vs. 0.45，P=0.0007)，BMI/PNI指數(shù)或可作為POPF的術(shù)前預(yù)測因子。BMI影響POPF發(fā)生，其機(jī)制可能為高BMI患者胰周及腹腔內(nèi)脂肪較多，胰腺暴露困難、手術(shù)難度增加，也有可能與高BMI患者的胰腺質(zhì)地較軟相關(guān)，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。此外，人血清白蛋白對于POPF的發(fā)生也有一定影響，Relles等[4]通過研究446例PD患者術(shù)后并發(fā)癥并使用Clavien進(jìn)行分級(jí)得出結(jié)論：血清白蛋白<25 g/L者發(fā)生胰瘺并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于血清白蛋白≥25 g/L者(18.5%vs. 3.6%，P=0.01)。筆者認(rèn)為這與正常水平的血清白蛋白能夠減輕術(shù)后組織包括胰腸吻合口附近組織的水腫、減少腹腔積液有關(guān)。Cloyd等[5]在研究176例PD患者(其中27例發(fā)生胰瘺)術(shù)后第一天血清淀粉酶與血清白蛋白關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)低白蛋白會(huì)影響組織修復(fù)及再生能力。因此對于PD手術(shù)患者，維持血清白蛋白至關(guān)重要，部分學(xué)者認(rèn)為圍手術(shù)期保證患者血清白蛋白>35 g/L能夠有效降低POPF的發(fā)生概率(23%降至18.6%)[6]。

1.2 黃疸

黃疸可導(dǎo)致患者肝功能損傷、凝血功能障礙，并增加手術(shù)難度。伍煒等[6]進(jìn)行了包含137例PD患者資料的回顧性研究，表明術(shù)前總膽紅素≥171 μmol/L患者的胰瘺發(fā)生率高達(dá)20%，而術(shù)前總膽紅素<171 μmol/L患者僅為7%，可見術(shù)前減黃可降低POPF的發(fā)生率。術(shù)前減黃能夠改善患者全身狀態(tài)、凝血功能及肝功能[7]，但術(shù)前減黃對POPF的影響尚存爭議[8]。因考慮到術(shù)前減黃也為有創(chuàng)操作且膽汁外引流可能造成電解質(zhì)紊亂，同時(shí)可能增加感染、出血相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，因此患者是否應(yīng)行術(shù)前減黃應(yīng)根據(jù)患者具體病情，尤其是膽紅素水平謹(jǐn)慎決定。有相關(guān)研究表明對于總膽紅素高于 256 μmol/L即嚴(yán)重黃疸患者應(yīng)及時(shí)開展減黃治療以改善患者肝功能與一般狀態(tài)[9]。

2 局部因素

2.1 胰腺質(zhì)地

目前國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為，胰腺質(zhì)地與胰瘺的發(fā)生密切相關(guān)[10]。對此，D′Onofrio等[11]進(jìn)行了71例PD患者POPF發(fā)生率與胰腺質(zhì)地相關(guān)研究，結(jié)果顯示17例胰腺軟質(zhì)病變患者的胰瘺發(fā)生率為53%，24例胰腺質(zhì)地中等的患者中胰瘺的比例較低，為34%，而26例胰腺質(zhì)地較硬的患者中胰瘺的比例最低，為31%，此結(jié)果與之前的理論相符。有學(xué)者還對胰腺質(zhì)地、胰瘺發(fā)生與疾病的病理類型進(jìn)行研究[13]，發(fā)現(xiàn)病理類型為慢性胰腺炎和胰腺癌的患者POPF發(fā)生率明顯低于其他病理類型(僅為0～5%)，可能與慢性胰腺炎和胰腺癌的患者往往胰腺纖維化程度較重、質(zhì)地硬、胰管擴(kuò)張、吻合容易操作且牢靠有關(guān)。日本學(xué)者Harada等[12]還深入研究了胰腺質(zhì)地的術(shù)前預(yù)測、胰腺質(zhì)地與胰瘺及胰腺外分泌功能的相關(guān)研究，Harada等通過應(yīng)用聲輻射力脈沖(Acoustic radiation force impulse，ARFI)測定胰腺剪切波速(Shear wave velocity，SWV)以預(yù)測胰腺質(zhì)地及胰瘺，結(jié)果顯示SWV與胰腺纖維化程度呈正相關(guān)(r=0.660，P<0.001)，與術(shù)后淀粉酶及胰液量呈負(fù)相關(guān)。32例軟胰腺(SWV<1.54 m/s)患者POPF發(fā)生率明顯高于30例硬胰腺(SWV≥1.54 m/s)患者(63%vs.17%，P<0.001)。胰腺質(zhì)地軟的患者POPF發(fā)生率升高，除胰腺質(zhì)地軟者胰腺外分泌功能強(qiáng)之外，還與胰腺質(zhì)地軟的患者往往不合并胰腺炎、胰管較細(xì)有關(guān)，使得進(jìn)行胰腸吻合或胰胃吻合時(shí)操作困難、吻合口縫合不夠牢固、容易發(fā)生撕裂有關(guān)；且胰腺質(zhì)地軟的患者大多不伴有胰腺炎或病理類型不為胰腺癌，而多數(shù)胰管不擴(kuò)張，且胰腺外分泌功能較強(qiáng)，增加了胰瘺的風(fēng)險(xiǎn)[14]。除使用ARFI成像預(yù)測POPF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)外，Aranha等[15]學(xué)者還應(yīng)用MRI手段計(jì)算胰腺-肌肉信號(hào)強(qiáng)度比值，反映胰腺質(zhì)地。另外，一項(xiàng)CT相關(guān)研究證實(shí)，胰腺高動(dòng)脈血流(Arterial flow，AF)和平均通過時(shí)間(Mean transit time，MTT)與胰瘺發(fā)生關(guān)系密切[16]，其中AF>80 mL/(min·100 mL)與MTT<16 s顯示出對POPF的高敏感度和高特異性。

2.2 胰管直徑

影響POPF發(fā)生的另一胰腺局部因素是胰管直徑(Main pancreatic duct diameter，MPD)。在D′Onofrio等[11]的研究中患者按MPD值分為三組(<3 mm，3～6 mm，>6 mm)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在MPD值<3 mm 時(shí)POPF的發(fā)生率為45%，而在中間值時(shí)，POPF發(fā)生率較低(40%)，而MPD>6 mm 時(shí)POPF發(fā)生率最低(15%)。胰管直徑一方面影響術(shù)中胰腸吻合的難度，若胰管過細(xì)尤其是直徑<3 mm者，術(shù)后發(fā)生胰瘺的幾率明顯升高[17]；另一方面胰管擴(kuò)張者常因慢性胰腺炎所致，胰腺質(zhì)地較硬，易于縫合，減少了術(shù)中吻合難度[18]。

2.3 切緣血供

胰腺組織對于缺血較為敏感，包括術(shù)后缺血和術(shù)中發(fā)生的一過性缺血。對此，國外學(xué)者對PD術(shù)后胰腺斷端切緣血供進(jìn)行研究[19]，發(fā)現(xiàn)術(shù)中離斷胰腺后，有大約38%的患者胰腺殘端未見明顯出血，并將此種胰腺斷端定義為胰腺切緣血供不足。另一項(xiàng)研究則通過研究胰腺吻合口周圍乳酸及丙酮酸濃度的改變，和吻合口附近淀粉酶濃度的變化，間接證實(shí)了胰腺斷端缺血可能導(dǎo)致POPF的發(fā)生[20]。因此在PD術(shù)中離斷胰腺后，若發(fā)現(xiàn)胰腺斷端血供較差，在保證吻合確切的前提下，我們可以額外切除一部分胰體組織以保證胰腺斷端的血供，來減少POPF的發(fā)生。

3 手術(shù)相關(guān)因素

3.1 吻合方式

目前主要的胰腸吻合方式有胰管空腸黏膜端側(cè)吻合及胰腺空腸套入式吻合，此外也有胰胃吻合等。Crippa等[21]專門對PD使用胰空腸吻合術(shù)或胰胃吻合進(jìn)行回顧性研究，該研究中設(shè)計(jì)了10項(xiàng)RCT試驗(yàn)，共涉及1 692例PD患者，其中826例使用胰胃吻合方式，803例使用胰空腸吻合方式，未發(fā)現(xiàn)吻合方式對POPF有顯著影響。有研究表明[22]，對于胰管直徑>5 mm時(shí)，擴(kuò)張的胰管更易進(jìn)行胰管空腸黏膜端側(cè)吻合，而對于胰管不擴(kuò)張且胰腺質(zhì)地偏硬、胰腺纖維化較重的患者則可進(jìn)行胰腺空腸套入式吻合，術(shù)后效果較好。但未有證據(jù)表明某種吻合方式能夠顯著減少POPF發(fā)生率，因此建議臨床醫(yī)生使用熟練掌握的吻合方式進(jìn)行吻合，以縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中出血量，減少POPF的發(fā)生[23]，而吻合質(zhì)量的作用大于吻合方式[24]。

3.2 手術(shù)時(shí)間及出血量

PD操作復(fù)雜，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，涉及精細(xì)解剖，切除范圍內(nèi)腹腔大血管較多，所以應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生進(jìn)行。目前，隨著技術(shù)的提高，PD手術(shù)時(shí)間已由傳統(tǒng)的7～8 h下降至4～5 h。有多項(xiàng)研究表明，手術(shù)時(shí)間長是POPF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25-26]。研究結(jié)果證實(shí)，手術(shù)時(shí)間≤5 h者，POPF發(fā)生率為8.6%，而手術(shù)時(shí)間>5 h者POPF發(fā)生率為35.3%。國外有學(xué)者進(jìn)行了包含459例PD患者手術(shù)時(shí)間與POPF關(guān)系的研究[27]，發(fā)現(xiàn)手術(shù)時(shí)間>285 min是POPF發(fā)生的高危因素，可使POPF發(fā)生率增加2倍。若術(shù)中出血量較多，會(huì)增加POPF的發(fā)生率[28]，其中出血量>1 000 mL是POPF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=3.56，95%CI：1.08～9.65，P<0.05)[29]，并且術(shù)中出血量已作為POPF危險(xiǎn)度評分的參考之一。術(shù)中出血量較多可能導(dǎo)致凝血因子缺乏，血液稀釋，從而影響凝血功能和患者術(shù)后恢復(fù)，進(jìn)而引起術(shù)后感染和POPF等[1]。此外，術(shù)中大量出血后進(jìn)行止血，有可能破壞吻合口附近組織的血運(yùn)，并增加吻合口術(shù)后水腫的風(fēng)險(xiǎn)[19]。因此PD術(shù)中確切止血、嚴(yán)格控制術(shù)中出血量十分重要。劉也夫等[30]通過培養(yǎng)胰腺專業(yè)組醫(yī)生改善PD手術(shù)質(zhì)量，提高術(shù)者及術(shù)后管理的方法顯著降低了POPF的發(fā)生率(3.3%vs. 10.9%)及PD術(shù)后死亡率(0vs. 4.4%，P<0.01)。有國外研究表明，缺乏PD相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生在患者死亡率、POPF發(fā)生率、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)長等方面均顯著高于經(jīng)驗(yàn)豐富者[31]。因此胰腺?？频慕ⅲ⒅啬贻p醫(yī)生的系統(tǒng)化培養(yǎng)和采用經(jīng)驗(yàn)豐富的主刀醫(yī)生對于減少POPF的發(fā)生至關(guān)重要。

3.3 腹腔引流管

腹腔引流是影響POPF的因素之一，國外學(xué)者曾做過PD是否留置引流管的相關(guān)研究，但因術(shù)后死亡率從3%上升至12%而被倫理委員會(huì)提前終止[32]。而在2010年另有學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)納入395例患者的臨床研究，分為留置腹腔引流管及不留置腹腔引流管組，結(jié)果顯示POPF發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(5.9%vs. 11.0%)[33]，可見留置腹腔引流管能減少POPF的發(fā)生。但Witzigmann等[34]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示無腹腔引流管與較低的POPF發(fā)生率相關(guān)，而且諸多研究還表明引流管可能影響吻合口的愈合，增加感染等風(fēng)險(xiǎn)。而且通過影像學(xué)手段，即便不留置腹腔引流管，也可以在術(shù)后早期診斷胰瘺并通過超聲引導(dǎo)等手段進(jìn)行處理[35]。雖然留置腹腔引流管是否能減少POPF發(fā)生尚存爭議，但大多數(shù)臨床醫(yī)生仍選擇留置腹腔引流管，一方面對于PD術(shù)后發(fā)生POPF的患者，留置腹腔引流管可引流出腹腔積攢的積液或腹腔繼發(fā)感染的膿性引流物，減少POPF造成的膿腫、出血、感染，另一方面，可通過引流管測定引流液淀粉酶早期發(fā)現(xiàn)胰瘺，也可以通過引流液性質(zhì)、顏色的變化及時(shí)發(fā)現(xiàn)腹腔感染[36]。但腹腔引流管留置時(shí)間過長可能增加一些并發(fā)癥尤其是胰瘺和感染的發(fā)生幾率，Kawai等[37]進(jìn)行了包含104例PD患者的研究，比較術(shù)后第4天和第8天拔管后腹腔感染和POPF發(fā)生率的差異，發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期拔除引流管可能更讓患者獲益(胰瘺發(fā)生率：3.6%vs. 23%，P=0.0038；腹腔感染：7.7%vs. 38%，P=0.0003)。

4 小結(jié)與展望

回顧近年來諸多學(xué)者、機(jī)構(gòu)的研究，POPF的發(fā)生是多種因素相互作用的結(jié)果，其病理生理機(jī)制十分復(fù)雜。本文就近五年來國內(nèi)外POPF發(fā)生危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析、總結(jié)，得出結(jié)論：BMI過高(BMI≥25 kg/m2)、血清白蛋白過低(<25 g/L)、高齡(>65歲)、胰腺質(zhì)地軟、胰管過細(xì)(<3 mm)、手術(shù)時(shí)間長(>5 h)、出血量大(>1 000 mL)、手術(shù)者經(jīng)驗(yàn)不足、切緣血供差均是POPF發(fā)生的危險(xiǎn)因素。對POPF的研究、防治仍是胰腺外科的難題之一，建立完善的POPF預(yù)測、防治體系，并進(jìn)行多中心研究，我們?nèi)沃囟肋h(yuǎn)。目前影像學(xué)發(fā)展迅猛，為POPF的術(shù)前預(yù)測提供了新的方案和思路，前景廣闊。未來POPF的術(shù)前影像學(xué)預(yù)測或可成為一項(xiàng)系統(tǒng)化體系。