鄭浩, 劉洋, 王寧, 朱澤斌, 郭亞飛, 黃強

胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy, PD）是用于治療包括位于胰頭、十二指腸、膽總管下段良惡性病變的經(jīng)典的手術方式[1］。雖然數(shù)十年來手術技巧及重癥監(jiān)護水平顯著提高, 但PD后并發(fā)癥的發(fā)生率仍高達60%, 死亡率接近2%～3%[2］。各種吻合口瘺是導致術后并發(fā)癥發(fā)生及病人死亡的主要原因。其中, 胰瘺的發(fā)生往往繼發(fā)嚴重的腹腔感染和出血, 這些都是影響病人預后及長期生存的主要因素[3-4］。近年來, 胰腺外科的醫(yī)生們對胰瘺的治療策略從明確有胰瘺發(fā)生才采取相應治療的相對保守的治療策略, 逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樵谛g后早期通過預測胰瘺發(fā)生的風險并對高風險胰瘺病人采取相應預防措施的更為積極的治療策略[5-6］。所以, 尋找能在術后早期預測胰瘺發(fā)生的簡單、可靠的實驗室指標就顯得尤為重要。C反應蛋白（CRP）、降鈣素原、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）及血小板與淋巴細胞比值（PLR）是反應機體損傷和炎癥反應的較敏感的生物標志物[7-8］。當前一些研究證實, CRP和降鈣素原可以在一定程度上預測胰腺術后胰瘺發(fā)生的風險, 但也有研究顯示了不同的結果[9-12］。而NLR、PLR預測PD術后胰瘺等并發(fā)癥的相關研究則較少。本研究旨在探討CRP、降鈣素原、NLR、PLR對PD術后嚴重胰瘺的預測作用, 以期為嚴重胰瘺的早期治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017年8月至2021年4月在中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院普外科接受胰十二指腸切除且有完整資料的病人117例。其中男性病人71例, 女性病人46例, 中位年齡64歲, 范圍為21～80歲。納入研究的病人均行PD。采用標準的Child法重建, 胰腸吻合采用胰管-空腸黏膜雙層縫合, 常規(guī)放置胰管內(nèi)支架, 于胰腸及膽腸吻合口附近放置腹腔引流管各一根。納入標準：①年齡＞18歲且＜85歲。②胰頭、膽總管下段、十二指腸乳頭部的良惡性腫瘤等行胰十二指腸切除的病人。③病人或其近親屬知情同意。排除標準：①因外傷需行胰十二指腸切除的病人。②術前即有機體嚴重感染而感染未良好控制的病人。③有自身免疫等疾病可能導致降鈣素原數(shù)值異常的。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 胰瘺的定義及分級依據(jù)2016年國際胰腺外科研究小組（International Study Group of Pancreatic Surgery, ISGPS）對胰瘺的分級標準將胰瘺分為生化瘺（A級）、臨床相關胰瘺（B、C級）[13］。參考Nappo等[14］的研究并結合本中心的實際情況, 我們將B級胰瘺分為2個亞組：①B1：僅需要留置胰周引流管3周以上, 而不需要改變其他任何治療策略的病人；②B2：胰周引流管需要留置3周以上, 且需要改變藥物治療策略（包括升級抗生素、更改腸內(nèi)營養(yǎng)為腸外營養(yǎng)、使用生長抑素及其類似物、輸血等）或需要進行有創(chuàng)干預治療措施（包括B超引導下的經(jīng)皮或內(nèi)鏡穿刺引流、介入治療等）的病人。本研究中將B2組及C級胰瘺組病人定義為嚴重胰瘺組, 無胰瘺病人及B1胰瘺組病人定義為非嚴重胰瘺組。

1.3 方法通過詳細閱讀病人病歷資料, 記錄病人的一般情況, 術后第1天和第3天的CRP、降鈣素原、中性粒細胞、淋巴細胞、血小板等指標, 記錄是否有胰瘺、腹腔感染、出血等并發(fā)癥及處理措施和預后情況。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料符合正態(tài)分布的采用±s表示, 兩組變量方差齊則組間比較采用t檢驗, 如兩組變量方差不齊, 則采用校正t檢驗；不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)（第25、第75百分位數(shù)）[M（P25,P75）］表示, 組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。依據(jù)受試者操作特征曲線（ROC曲線）曲線下面積（AUC）了解術后相關炎癥指標對胰瘺的預測作用, 并計算靈敏度、特異度及最佳截斷值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 病人一般資料研究納入的117例病人, 發(fā)生B級胰瘺34例（其中B1級胰瘺10例, B2級胰瘺24例）, C級胰瘺2例。嚴重胰瘺組（B2組+C組）和非嚴重胰瘺組（無胰瘺組+B1組）比較, 年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、術前膽紅素、手術時間、出血量、術前是否有膽道引流、術后病理（良惡性）均差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）, 見表1。

表1 胰十二指腸切除術術后非嚴重胰瘺組與嚴重胰瘺組病人一般資料比較

2.2 病人術后第1天及第3天CRP、降鈣素原、NLR、PLR水平的比較嚴重胰瘺組病人術后第1天、第3天CRP均高于非嚴重胰瘺組的病人（均P＜0.05）, 嚴重胰瘺組病人術后第3天NLR、PLR值高于非嚴重胰瘺組的病人（均P＜0.05）。嚴重胰瘺組病人第1天、第3天降鈣素原與非嚴重胰瘺組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 胰十二指腸切除術術后嚴重胰瘺組與非嚴重胰瘺組炎癥指標比較

2.3 CRP、降鈣素原、NLR、PLR對PD術后嚴重胰瘺預測作用的分析術后第1天、術后第3天CRP預測PD術后嚴重胰瘺的曲線下面積分別為0.747、0.797, 靈敏度分別為88.5%、80.8%, 特異度分別為49.5%、71.4%, 最佳截斷值分別為68.50 mg/L、164.50 mg/L。術后第3天PLR預測嚴重胰瘺的曲線下面積為0.711, 靈敏度為61.5%, 特異度為72.5%, 最佳截斷值為270.13。術后第1天CRP聯(lián)合術后第3天PLR, 術后第3天CRP聯(lián)合術后第3天PLR預測PD術后嚴重胰瘺發(fā)生的曲線下面積分別為0.839, 0.828。術后第1天、第3天CRP, 術后第3天PLR及CRP與PLR聯(lián)合指標對嚴重胰瘺的發(fā)生具有較好的預測價值, 且CRP與PLR聯(lián)合預測的價值更高, 見表3。

表3 胰十二指腸切除術術后炎癥指標對嚴重胰瘺的預測作用

3 討論

PD后胰瘺發(fā)生率高, 胰瘺出現(xiàn)后相應的處理措施從輕微的只需延長腹腔引流管的留置時間到嚴重的需要再次行手術治療而表現(xiàn)出較大的臨床差異。而胰瘺發(fā)生后治療的延誤往往導致不良的預后。所以, 如果能在術后早期預測胰瘺發(fā)生的風險, 提供個體化的治療措施, 則可能在一定程度上阻止胰瘺繼發(fā)更為嚴重的并發(fā)癥。但術后早期胰瘺的臨床表現(xiàn)往往很輕微, 現(xiàn)有的對胰瘺分級的評價系統(tǒng)是一種回顧性的評價, 故對于胰瘺治療的指導又具有一定的滯后性, 使得早期識別臨床相關胰瘺的發(fā)生并給予合適的治療就顯得異常困難。所以, 我們希望能找到簡單有效的實驗室指標來預測術后早期胰瘺的發(fā)生風險, 為臨床個體化治療提供依據(jù)。

依據(jù)2016年ISGPS的胰瘺分級, A級胰瘺已不定義為胰瘺, 臨床相關胰瘺中B級胰瘺的病人占了絕大多數(shù)。現(xiàn)有的大多數(shù)研究未將B級胰瘺分類進行討論, 但實際臨床工作中對于輕微的B級胰瘺的病人, 可能僅僅需要延長腹腔引流管的留置時間, 而對于嚴重的B級胰瘺的病人, 不僅需要調(diào)整抗生素, 生長抑素類似物等藥物的使用, 有些病人甚至還需要進行穿刺、介入等有創(chuàng)操作?；诖? 我們考慮, 輕型B級胰瘺的處理較為簡單, 重型B級胰瘺和C級胰瘺的處理較為復雜, 如果將B級胰瘺病人進行亞組分型, 利用術后早期的炎癥指標, 預測嚴重胰瘺的發(fā)生風險, 則有可能在一定程度上避免輕型胰瘺過度治療, 重型胰瘺延誤治療的發(fā)生。

CRP、降鈣素原常用來評估病人炎癥及感染狀態(tài)的嚴重程度[15］。最近的一些研究表明, 上述炎癥指標在胰腺術后早期可以有效預測胰瘺等并發(fā)癥的發(fā)生。Ansorge等[16］的研究結果顯示, 術后第3天CRP＞202 mg/L可以有效預測胰腺術后胰瘺的發(fā)生。Giardino等[17］的研究結果則顯示, 術后第1天CRP＞92 mg/L, 降鈣素原＞0.4 mg/dL的胰腺術后的病人, 發(fā)生胰瘺的風險較高。吳國剛等[18］的研究結果顯示, 術后第2天CRP＞189.05 mg/L, 降鈣素原＞0.89 mg/dL, 對胰腺術后胰瘺的發(fā)生有較好的預測作用。但Solaini等[11］的研究結果顯示雖然術后第3天及第4天CRP可有效預測胰腺術后并發(fā)癥的發(fā)生, 但不能區(qū)分是胰瘺還是其他并發(fā)癥, 故特異性不強。Lenschow等[19］的研究結果則顯示術后CRP和降鈣素原均不能有效預測胰腺術后胰瘺等并發(fā)癥的發(fā)生。本研究結果顯示, 術后第1天及第3天的CRP對PD術后嚴重胰瘺預測作用的ROC曲線下面積分別為0.747, 0.797, 均具有較好的預測作用。我們考慮, 術后如果出現(xiàn)吻合口的缺血壞死或局部感染, 可誘導細胞因子刺激CRP的大量釋放。所以, 血清CRP的水平可能會在胰瘺發(fā)生的早期即出現(xiàn)明顯的升高, 因此可以作為預測嚴重胰瘺發(fā)生的有效指標。另外, 我們的研究結果顯示, 雖然PD術后第1天和第3天嚴重胰瘺組降鈣素原高于非嚴重胰瘺組, 但兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）, 術后第1天和第3天降鈣素原預測嚴重胰瘺的曲線下面積分別為0.574, 0.564, 提示降鈣素原并不能有效預測PD術后嚴重胰瘺的發(fā)生。

現(xiàn)有的研究表明, NLR、PLR可以作為監(jiān)測機體炎癥程度的有效指標[20-21］, 但對術后并發(fā)癥預測作用的研究則很少。血小板數(shù)量的增加意味著機體炎癥反應的發(fā)生, 淋巴細胞的降低則可能是細胞介導免疫功能的受損或不良營養(yǎng)狀態(tài)的反應, 而這些可能預示著嚴重胰瘺的發(fā)生。我們的研究結果顯示, 術后第3天嚴重胰瘺組NLR、PLR高于非嚴重胰瘺組。術后第3天PLR預測嚴重胰瘺的曲線下面積為0.711, 可以有效預測PD術后嚴重胰瘺的發(fā)生。

綜上所述, PD術后第1天CRP＞68.50 mg/L, 術后第3天CRP＞164.50 mg/L、PLR＞270.13對嚴重胰瘺的發(fā)生具有較好的預測價值, 而CRP聯(lián)合PLR對嚴重胰瘺的發(fā)生具有更好的預測價值。針對發(fā)生嚴重胰瘺風險較高的病人, 不僅需延長腹腔引流管的放置時間, 還應注意盡早識別胰瘺導致的各種其他并發(fā)癥的早期征象, 及時采取個體化的有針對性的治療措施, 則可能為阻止輕微胰瘺進展為嚴重胰瘺提供幫助。本研究為單中心回顧性研究, 樣本量較小。我們會在后續(xù)的工作中納入更多的研究對象進行前瞻性研究, 以期獲得更為可靠的臨床試驗數(shù)據(jù)。