蘇偉喆， 范亞偉，， 孟兵

1.山西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院·口腔醫(yī)院，山西太原（030001）； 2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院口腔科，山西太原（030001）

IgG4 相關(guān)性疾?。↖gG4-related disease，IgG4-RD）是一種幾乎可累及全身各器官的慢性自身免疫性疾病，表現(xiàn)為受累器官的無痛性持續(xù)腫大，多見于胰腺、膽管、唾液腺及淚腺等［1］，臨床上常被誤診為腫瘤或慢性炎癥而手術(shù)，其在人群中的發(fā)病率為6/10 萬［2］。IgG4-RD 不同受累器官間存在相似的組織病理學(xué)表現(xiàn)［3］，其中約40%的患者唾液腺不同程度受累，稱之為IgG4 相關(guān)唾液腺炎（IgG4-related sialadenitis，IgG4-RS）［4］。IgG4-RS 的發(fā)病機制尚不明確，可能與自身免疫觸發(fā)的Th2 細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答有關(guān)［3］。目前關(guān)于IgG4-RS 的研究尚處于起步階段，包括IgG4 相關(guān)Mikulicz ?。?］和IgG4相關(guān)慢性硬化性下頜下腺炎［6］。本文對IgG4-RS的臨床表現(xiàn)、診斷、病理特征及治療作一綜述。

1 臨床病理特點

1.1 臨床表現(xiàn)

IgG4-RS 多見于中老年，無明顯的性別差異［7］。朱星昀等［2］在對100 例IgG4-RD 患者的研究中發(fā)現(xiàn)：唾液腺和淚腺受累的患者男女比例大致相等，男性患者年齡明顯大于女性，而女性淚腺受累顯著多于男性。IgG4-RS 主要累及下頜下腺，其次是腮腺，舌下腺和唇腺偶有影響，表現(xiàn)為唾液腺和（或）淚腺的單側(cè)或雙側(cè)（主要是雙側(cè)）無痛性彌漫性腫大，一般持續(xù)3 個月以上，無壓痛，質(zhì)地中等偏硬，活動度較差［8］。近一半的IgG4-RS 患者伴有唾液腺分泌功能障礙，但口干癥狀輕于舍格倫綜合征且主要見于下頜下腺，一般表現(xiàn)為靜止性唾液流率下降，只有非常嚴(yán)重的患者才會表現(xiàn)為刺激性流率下降［6］。在對51 例IgG4-RS 患者的研究中發(fā)現(xiàn)：74.5%的患者淋巴結(jié)腫大；11 例患者抱怨聽力下降或聽力障礙，其中4 例伴有耳鳴，1 例CT 顯示中耳和乳突竇密度增加；30 例患者伴有鼻竇炎，其中14 例以鼻竇炎為首發(fā)癥狀［9］。文獻顯示約40%的Ⅰ型自身免疫性胰腺炎患者伴有IgG4-RS，70%的IgG4-RS 女性患者發(fā)現(xiàn)宮頸淋巴結(jié)病［8］，IgG4-RS 過敏樣表現(xiàn)占有較高比例，甚至是首發(fā)癥狀［10］。Cohen 等［11］報告了首例IgG4 相關(guān)疾病累及腭腺的罕見病例。綜上，當(dāng)懷疑IgG4-RS 時，需要對患者其他可能受累的部位進行系統(tǒng)檢查［6］。

1.2 組織病理學(xué)及免疫組化特征

組織病理學(xué)是診斷IgG4-RS 的“金標(biāo)準(zhǔn)”［12］。作為舍格倫綜合征的診斷依據(jù)之一［13］的唇腺活檢，可否用來診斷IgG4-RS?研究顯示：下頜下腺活檢經(jīng)?？梢园l(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的組織纖維化；1/3 的下頜下腺受累的患者存在閉塞性靜脈炎［14］。這兩種特征在唇腺活檢中并不多見，所以目前多采用下頜下腺活檢來診斷IgG4-RS［6，14］。由于腺體深葉病變較輕，故活檢一般選擇下頜下腺的淺面進行［7］。IgG4-RS 的組織病理學(xué)特征：腺泡萎縮，腺小葉結(jié)構(gòu)尚存；淋巴組織漿細胞浸潤，淋巴濾泡形成，可見地圖樣生發(fā)中心；閉塞性靜脈炎；席紋狀纖維化［15］。免疫組化顯示大量IgG+和IgG4+漿細胞浸潤［6］。

1.3 血清學(xué)特征

正常人血清中IgG4 占IgG 總量的不到10%［16］，參考值為40～1 400 mg/L。大部分IgG4-RS 患者血清IgG4 濃度升高，但仍有3%～30%的患者IgG4 濃度正常［17］，過敏性皮炎、天皰瘡、哮喘等疾病也可引起IgG4 濃度升高，所以IgG4 指標(biāo)對診斷并不敏感也沒有特異性，僅可用來提示IgG4-RD，不能將其作為唯一的診斷標(biāo)記物［18］。多項研究顯示大多數(shù)IgG4-RD 患者IgE 水平升高，部分患者外周血嗜酸性粒細胞比例增高［19］，故推測其發(fā)病機制可能與過敏有關(guān)［7］。此外IgG4-RS 患者抗SSA/SSB 抗體基本陰性，ANA 和RF 以陰性為主［6］。

1.4 影像學(xué)檢查及特征

超聲表現(xiàn)為受累腺體增大，回聲分布不均，呈彌漫性網(wǎng)格狀、蜂窩狀改變或多灶性團塊樣低回聲區(qū)，邊界尚清；受累腺體彩色多普勒信號比率增加；此外，超聲在動態(tài)監(jiān)測IgG4-RS 的病情變化及在超聲引導(dǎo)下穿刺活檢等方面也發(fā)揮作用［4，8］。唾液腺造影顯示受累腺體腺門前后段主導(dǎo)管擴張，但形態(tài)規(guī)則，無臘腸樣改變，有時可見排空功能遲緩現(xiàn)象［13］。CT 顯示受累腺體增大，且淺表病變較深部明顯；增強CT 可見腺體斑點狀密度增高，呈結(jié)節(jié)狀病變，且受累腺體淺面的結(jié)節(jié)尤其明顯［7］。MRI 在軟組織成像方面具有明顯優(yōu)勢，在T2 加權(quán)成像上表現(xiàn)出中度至低密度腫塊樣病變或浸潤性異常，彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）通常表現(xiàn)為輕度表觀彌散系數(shù)（apparent dispersion coefficient，ADC）降低，其程度與組織纖維化程度有關(guān)［4］。

2 診斷及鑒別診斷

2.1 診斷

診斷IgG4-RS 應(yīng)綜合其臨床表現(xiàn)、組織學(xué)特征、實驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果。目前無論是IgG4相關(guān)Mikulicz 病還是IgG4 相關(guān)慢性硬化性下頜下腺炎，國際上都缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)?；仡檱鴥?nèi)外文獻關(guān)于IgG4-RD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合特異性器官，暫擬出IgG4-RS 的通用診斷標(biāo)準(zhǔn)［4，20-22］：①腮腺、下頜下腺和淚腺中至少兩對腺體或單純下頜下腺對稱性持續(xù)腫大超過3 個月；②血清學(xué)：IgG4 水平超過1.35 g/L；③組織病理學(xué)：密集的淋巴細胞、漿細胞浸潤（IgG4+/IgG+＞40%，且IgG4 陽性漿細胞/HPF＞10）；合并典型的組織席紋狀纖維化或硬化；閉塞性靜脈炎。確診：滿足①+②+③；擬診：滿足①+③；可疑：滿足①+②。在診斷之前，需排除累及唾液腺的淋巴瘤、癌癥、結(jié)節(jié)病、Castleman 等疾病［18］。

診斷主要依據(jù)IgG4 濃度及組織學(xué)特征等傳統(tǒng)生物標(biāo)記物，近年來一些新的潛在標(biāo)記物逐漸被發(fā)現(xiàn)。一項回顧性研究顯示：血清IgG2 水平＞5.3 g/L可提示IgG4 相關(guān)性疾病，未來有希望通過聯(lián)合檢測血清IgG4 及IgG2 水平來完善診斷［23］。根據(jù)一項隊列研究報告，大多數(shù)IgG4-RD 患者的紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）和C 反應(yīng)蛋白水平均升高［24］。此外文獻報道PET/CT 可以較好區(qū)別IgG4-RD 與腫瘤的特征，對該病的診斷、治療和評價具有重要意義［25］。

2.2 鑒別診斷

2.2.1 慢性阻塞性下頜下腺炎 以中青年多見，多為單側(cè)下頜下腺腫脹伴疼痛，進食時癥狀加重，很少雙側(cè)同時受累?；颊叱Ｓ邢咽Y或腺體導(dǎo)管機械性損傷史，超聲檢查可見導(dǎo)管內(nèi)高密度結(jié)石影，結(jié)石后段導(dǎo)管擴張，血清學(xué)檢查IgG4 指標(biāo)未見明顯異常。

2.2.2 舍格倫綜合征 多見于中年女性，男女發(fā)病比例高達1∶9。以腮腺最為常見，表現(xiàn)為受累腺體反復(fù)性腫大，持續(xù)時間較短且易復(fù)發(fā)，口干及眼干癥狀相比IgG4-RS 較重［26］，而鼻腔黏膜干燥則在IgG4-RS 中更為常見［9］。免疫組化IgG4 陰性［14］。IgG4 和IgE 水平基本正常，而RF、ANA、抗SSA/SSB抗體常為陽性［7］。腮腺造影可見末梢導(dǎo)管點、球狀擴張［7］。

2.2.3 唾液腺良性肥大 好發(fā)于糖尿病、肥胖癥等內(nèi)分泌紊亂患者。多為雙側(cè)腮腺同時受累，表現(xiàn)為腺體反復(fù)性腫大、無痛，觸之柔軟，腺體分泌功能多正常。組織病理學(xué)顯示腺泡增大至正常的2～3 倍。B 超表現(xiàn)為回聲均勻的增大腺體而無占位性病變。

2.2.4 嗜酸性淋巴肉芽腫 中青年男性多見，主要表現(xiàn)為腮腺或頜下區(qū)無痛性腫塊，病變區(qū)皮膚瘙癢或伴色素沉著，隨后局部皮膚可粗糙增厚；實驗室檢查顯示嗜酸性粒細胞計數(shù)升高；血清IgE 明顯升高；組織病理學(xué)顯示皮下組織內(nèi)大量淋巴細胞浸潤，毛細血管增多，形成新的淋巴濾泡［27］。免疫組化可見IgG4 陽性細胞浸潤，但其數(shù)量明顯少于IgG4-RS［7］。

3 治療及預(yù)后

糖皮質(zhì)激素是治療IgG4-RD 的一線藥物，但尚未形成標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，包括給藥方式、初始劑量、撤藥期激素的遞減方案、維持劑量及停藥時間等［18］。日本學(xué)者建議口服潑尼松，初始劑量為0.6 mg/kg/d，持續(xù)2～4 周；3～6 個月后逐漸減量至5 mg/d；最終以2.5～5 mg/d 維持3 年［28］。大部分患者口服激素2～4 周后病情緩解，若療效不佳或出現(xiàn)嚴(yán)重的激素并發(fā)癥時，可聯(lián)合應(yīng)用以環(huán)磷酰胺為代表的免疫抑制劑，這樣可降低激素維持劑量，緩解激素帶來的長期毒性［29］，但關(guān)于其最佳給藥時機仍存在爭議［30-31］。國內(nèi)部分學(xué)者傾向于激素沖擊療法：在治療前6 天靜脈注射甲強龍（前3 天每天200 mg，后3 天每天40 mg）；第7 天開始改用口服強的松并聯(lián)合免疫抑制劑（0.6 mg/kg/d，持續(xù)2 周；隨后每2 周遞減5 mg 至30 mg/d；再每2 周遞減2.5 mg 至5 mg/d，維持劑量），免疫抑制劑為環(huán)磷酰胺（400 mg，靜脈滴注，2～4 周使用一次）［30］。常用的免疫抑制劑還包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯等，但關(guān)于不同免疫抑制劑的規(guī)范性用藥及療效比較還需要進一步研究［32］。這兩種治療方案均有一定的臨床效果，目前對沒有高副作用風(fēng)險的患者傾向于先靜脈給藥的方案，這樣可以更快減少口服激素的劑量且降低日常維持劑量［30］。

一項關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療IgG4-RD 的多中心Ⅱ期前瞻性臨床試驗證明：大部分患者經(jīng)激素治療后短期效果顯著，治療效果較差時，應(yīng)考慮其他疾病可能［33］。而長期預(yù)后仍有待觀察，其治療效果與腺體的纖維化程度呈正相關(guān)，病程越久，纖維化程度越高，預(yù)后越差［34］。目前尚未有文獻報告關(guān)于IgG4-RS 惡變的病例。

最新的一項關(guān)于IgG4 相關(guān)疾病的治療效果及復(fù)發(fā)因素的長期隊列研究顯示：在激素減量和維持階段，聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑相比單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，具有更好的療效；維持階段若僅用糖皮質(zhì)激素，其劑量應(yīng)不低于6.25 mg/d，而聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑則可降低激素維持劑量；該研究證實完全停藥則是復(fù)發(fā)的高危因素［35］。另一項研究表明在12 個月內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺的治療效果要優(yōu)于單純激素治療，且復(fù)發(fā)率較低［36］。文獻報告高達40%的患者可能復(fù)發(fā)［4］，且復(fù)發(fā)患者多集中在藥物減量階段和停藥以后［37］。對于復(fù)發(fā)和對激素反應(yīng)較差的患者，在診斷明確的情況下利妥昔單抗可以起到較好的治療效果［30］。為防治復(fù)發(fā)，有必要定期檢測IgG4 濃度，一旦出現(xiàn)IgG4 指標(biāo)異常升高，即使沒有臨床復(fù)發(fā)，也要調(diào)整激素或免疫抑制劑的劑量［30，35］。此外血清可溶性白細胞介素2受體（soluble interleukin 2 receptor，sIL2R）水平在監(jiān)測疾病活動和預(yù)測激素治療效果上有一定的敏感性［38］，紅細胞沉降率在預(yù)測疾病復(fù)發(fā)方面表現(xiàn)良好［24］。最新研究表明，IgG4-RD 經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后血漿持續(xù)時間減少，提示血漿持續(xù)時間可反映疾病的嚴(yán)重程度，該指標(biāo)可作為預(yù)測疾病發(fā)生和確定適當(dāng)?shù)脑僦委煏r間的生物標(biāo)記物［39］。

4 總 結(jié)

關(guān)于IgG4-RS 的研究尚處于起步階段，其發(fā)病機制尚不明確。臨床上懷疑為自身免疫性疾病引起的唾液腺腫大時，一定要完善相關(guān)檢查，以免誤診。血清IgG4 濃度雖可用來提示該疾病，但活檢仍然是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。目前IgG4-RS 仍沒有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，普遍將糖皮質(zhì)激素視為治療該疾病的一線藥物，但在治療期間要定期檢測血清IgG4 濃度，指標(biāo)升高時要及時調(diào)整激素劑量，以防復(fù)發(fā)。此外血清可溶性白細胞介素2 受體、紅細胞沉降率、血漿持續(xù)時間等潛在生物標(biāo)記物有望用來評估疾病活動性，預(yù)測疾病復(fù)發(fā)及治療效果，確定適當(dāng)?shù)脑僦委煏r間。