許慧瑩 李月紅

實(shí)體腫瘤相關(guān)性腎病是繼發(fā)于實(shí)體器官腫瘤的腎臟疾病，腫瘤患者中腎損傷的發(fā)生率約為7%～34%[1]。1922年Galloway[2]首次提出副腫瘤性腎病的概念，1939年Cornig報(bào)道了1例霍奇金病合并腎病綜合征的病例[3]，1966年Lee等[4]報(bào)道腫瘤與腎病綜合征的關(guān)系。腫瘤可通過直接或間接機(jī)制引起腎臟損害，包括化療、靶向治療及免疫治療等，隨著腫瘤腎病學(xué)研究的進(jìn)展，腫瘤與腎臟疾病的相關(guān)性越來越被認(rèn)知。

一、實(shí)體腫瘤患者腎損害發(fā)生的流行病學(xué)

腫瘤與腎病患病率的調(diào)查研究存在較多影響因素，包括檢測因素的偏倚(如膜性腎病患者更注重腫瘤篩查)和人口學(xué)因素(如膜性腎病和腫瘤多發(fā)生于老年人和吸煙人群)。目前僅有少量研究評(píng)估腫瘤相關(guān)性腎病的患病率。Rihova等[5]研究發(fā)現(xiàn)129例膜性腎病患者中8例為腫瘤患者。Lefaucheur等[6]研究發(fā)現(xiàn)240例膜性腎病患者中24例存在腫瘤，最常見的腫瘤為肺癌、前列腺癌和胃癌。Pascal和Beaufils等[7-8]的研究發(fā)現(xiàn)17%～55%的腫瘤患者尸檢時(shí)存在輕微腎小球病變，在腎小球系膜區(qū)和內(nèi)皮區(qū)可見免疫復(fù)合物沉積。Puolijoki等[9]研究發(fā)現(xiàn)，600例支氣管肺癌患者中蛋白尿發(fā)生率為10%，血尿發(fā)生率為7%。Sawyer等[10]研究了504例腫瘤患者，其中34%的患者有病理性蛋白尿。Bacchetta等[11]發(fā)現(xiàn)在344例實(shí)體腫瘤相關(guān)腎損害的病例中，最常見的腎病病理類型為膜性腎病，其次為微小病變、增生性腎炎、IgA腎病和局灶性腎小球硬化。發(fā)生腎損害的實(shí)體腫瘤最常見于肺癌，其次為乳腺癌、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤、胃腸道腫瘤、神經(jīng)和皮膚等惡性腫瘤。

二、實(shí)體腫瘤引起腎損害的發(fā)病機(jī)制

1.腫瘤細(xì)胞直接浸潤：實(shí)體腫瘤可通過血行轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移或直接浸潤轉(zhuǎn)移至腎臟引起腎損害，通過腎血管內(nèi)栓塞形成或局部腫瘤壓迫引起缺血性或梗阻性腎病。

2.代謝和電解質(zhì)紊亂：(1)高鈣血癥：骨質(zhì)破壞、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等可導(dǎo)致血鈣升高、尿鈣增加，引起腎小管炎癥細(xì)胞浸潤、腎小管壞死、腎間質(zhì)纖維化，多見于甲狀腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌等[12]。(2)高尿酸血癥：常見于化療引起的溶瘤綜合征，腫瘤細(xì)胞壞死引起血尿酸水平急劇升高，尿酸沉積在腎小管引起梗阻性腎病，對(duì)腎臟有直接毒性作用，通過激活免疫反應(yīng)也可導(dǎo)致腎損害[13]。(3)低鉀血癥：部分腫瘤如垂體腺瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等可引起腎上腺皮質(zhì)激素、腎素、醛固酮水平升高，導(dǎo)致低鉀血癥，長期低鉀血癥可引起腎小管上皮空泡變性和腎間質(zhì)病變[14]。

3.免疫反應(yīng)：腫瘤釋放相關(guān)抗原誘導(dǎo)體內(nèi)抗體產(chǎn)生，抗原抗體形成免疫復(fù)合物沉積于腎臟引起腎損害，最常見的病理類型為膜性腎病[15]。Takeda等[16]研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞應(yīng)答在腫瘤相關(guān)腎小球疾病的發(fā)生中有重要作用。輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)1與增生性腎炎和新月體腎炎有關(guān)，Th2細(xì)胞與膜性腎病相關(guān)[16-17]，腫瘤相關(guān)微小病變與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平升高相關(guān)。Taniguchi等[18]報(bào)道1例結(jié)腸癌相關(guān)的腎臟微小病變，腫瘤切除后其VEGF水平下降，腎臟微小病變同時(shí)緩解。Eremina等[19-20]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致塌陷型局灶性節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)，而其低表達(dá)又與腎臟血栓性微血管病有關(guān)。

4.放療、化療、靶向藥物及免疫抑制治療：抗腫瘤治療的鉑類、阿霉素類、核苷類似物等藥物可引起腎小管間質(zhì)損傷，放射治療可引起放射性腎損傷。

5.營養(yǎng)狀態(tài)：腫瘤晚期患者全身器官衰竭、營養(yǎng)不良，有效循環(huán)血量降低，腎臟灌注減少引起腎損傷。

三、實(shí)體腫瘤相關(guān)膜性腎病

實(shí)體腫瘤患者最常見的腎病病理類型為膜性腎病，占實(shí)體腫瘤腎損害的44%～69%[21]。最常見的引起膜性腎病的惡性實(shí)體腫瘤為支氣管肺癌和胃癌，其次為腎癌、前列腺癌和胸腺瘤。部分研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌、胰腺癌、食管癌、肝癌、乳腺癌也可發(fā)生腫瘤相關(guān)性膜性腎病。其他罕見腫瘤包括肉瘤、睪丸精原細(xì)胞癌、腎上腺神經(jīng)節(jié)瘤、脊髓神經(jīng)鞘瘤和頸動(dòng)脈體瘤等[11]。

原發(fā)性膜性腎病和實(shí)體瘤繼發(fā)膜性腎病需要進(jìn)行鑒別。已知惡性腫瘤或確診惡性腫瘤12個(gè)月內(nèi)的患者中發(fā)生蛋白尿或腎病綜合征可能與繼發(fā)性腎小球疾病有關(guān)，尤其是腫瘤相關(guān)性膜性腎病[21]。Lefaucheur等[6]研究發(fā)現(xiàn)，高齡(>65歲)和吸煙史(>20包/年)在繼發(fā)性膜性腎病多見，可用于與原發(fā)膜性腎病進(jìn)行鑒別。Beck等[22]研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)成人原發(fā)性膜性腎病患者中存在抗磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體，而在繼發(fā)性膜性腎病患者中該抗體檢測陰性。Qin等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在10例實(shí)體瘤伴膜性腎病患者中，3例患者PLA2R抗體水平升高，此3例患者腎臟病理組織中均有IgG4沉積，且在腫瘤切除后仍存在持續(xù)性蛋白尿，其他7例膜性腎病患者腎臟病理組織中未見到IgG4沉積，證明3例PLA2R抗體陽性患者的膜性腎病與腫瘤無關(guān)。Lefaucheur等[6]與Ohtani等[24]報(bào)道，與原發(fā)性膜性腎病比較，腫瘤相關(guān)性膜性腎病患者的腎臟病理組織中炎性細(xì)胞數(shù)量增加(每個(gè)腎小球中>8個(gè)炎癥細(xì)胞)，IgG1、IgG2沉積增加。

實(shí)體腫瘤相關(guān)膜性腎病的發(fā)病機(jī)制包括：針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原產(chǎn)生相應(yīng)抗體，形成原位免疫復(fù)合物沉積在腎小球上皮下；腫瘤抗原釋放入血導(dǎo)致抗體產(chǎn)生，形成循環(huán)免疫復(fù)合物，經(jīng)循環(huán)到達(dá)腎小球毛細(xì)血管；還有外部因素如病毒感染、免疫紊亂等。

膜性腎病伴有惡性腫瘤的發(fā)生率高，Lefaucheur等[6]研究發(fā)現(xiàn)在240例膜性腎病患者中，10%的患者在腎臟病理活檢同時(shí)或1年后發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤。膜性腎病患者中腫瘤患病率為1%～22%[11]，對(duì)每例膜性腎病患者均應(yīng)詳細(xì)篩查潛伏期腫瘤，尤其是高齡和吸煙人群。篩查項(xiàng)目包括前列腺抗原、大便常規(guī)、乳腺影像學(xué)檢查、結(jié)腸鏡檢查，對(duì)吸煙患者需行胸部影像學(xué)檢查以排除胸部惡性腫瘤的可能。

四、實(shí)體腫瘤相關(guān)其他腎病病理類型

腎臟微小病變占腫瘤相關(guān)性腎病病理類型的40%[25]，最常見于淋巴瘤患者，其他常見的實(shí)體惡性腫瘤包括肺癌、結(jié)直腸癌、腎細(xì)胞癌和胸腺瘤，少見腫瘤包括胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌和食管癌等[21]。微小病變患者若出現(xiàn)體重下降、糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)差等需篩查腫瘤。局灶性節(jié)段性腎小球硬化在實(shí)體腫瘤患者中較少發(fā)生，多發(fā)生于腎細(xì)胞癌、胸腺瘤、肺癌、乳腺癌和食管癌患者[11]。膜增生性腎小球腎炎最常見于肺癌、腎癌和胃癌，黑色素瘤、乳腺癌和胸腺瘤也有報(bào)道[11]。

1984年Mustonen等[26]首次報(bào)道IgA腎病可繼發(fā)于呼吸道、頰黏膜和鼻咽部惡性腫瘤。IgA腎病相關(guān)的實(shí)體惡性腫瘤最常見于腎細(xì)胞癌，腫瘤切除后腎病可得到緩解[26]。其發(fā)病機(jī)制與腫瘤細(xì)胞侵襲呼吸道、鼻咽部、腸道等部位黏膜引起IgA水平升高，并在腎小球系膜區(qū)沉積有關(guān)。Magyarlaki等[27]報(bào)道在60例腎細(xì)胞癌行腎臟切除患者中，發(fā)現(xiàn)11例患者腎小球系膜區(qū)有IgA沉積。過敏性紫癜也可繼發(fā)于實(shí)體腫瘤。Pertuiset等[28]報(bào)道19例疑似腫瘤相關(guān)過敏性紫癜患者中，63%為實(shí)體腫瘤，高齡和男性是腫瘤相關(guān)過敏性紫癜的危險(xiǎn)因素。腫瘤相關(guān)過敏性紫癜導(dǎo)致腎臟受累的最常見病理類型為毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎，發(fā)病機(jī)制與腫瘤抗原抗體復(fù)合物沉積或異常IgA產(chǎn)生有關(guān)[21]。

新月體腎炎多見于腎細(xì)胞癌、胃癌和肺癌患者[11]，血栓性微血管病多發(fā)生于胃癌、肺癌和乳腺癌患者[21]。惡性腫瘤相關(guān)血栓性微血管病患者中，血管性血友病因子裂解酶13(ADAMTS13)活性并無嚴(yán)重降低，且此類患者對(duì)血漿置換治療反應(yīng)差。既往研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)血栓性微血管病患者的預(yù)后較腫瘤無關(guān)血栓性微血管病更差[29]。

繼發(fā)于實(shí)體腫瘤的淀粉樣變性較為少見。有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道了2例繼發(fā)于肝臟腺瘤和Castleman’s病的淀粉樣變性病患者，引起其淀粉樣變性的惡性腫瘤中腎細(xì)胞癌占25%～33%，其機(jī)制與腎腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6過多引起慢性炎癥有關(guān)[21]。

五、腫瘤相關(guān)性腎病的診斷和治療

腫瘤相關(guān)性腎病診斷需符合3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：首先，腫瘤可通過手術(shù)、化療或其他方法完全清除后，腎病得到緩解；其次，腫瘤復(fù)發(fā)可導(dǎo)致腎病復(fù)發(fā)；此外，要在腫瘤和腎病之間確立病理生理機(jī)制，如在上皮下檢測到腫瘤相關(guān)抗原抗體免疫復(fù)合物沉積等[21]。

腫瘤相關(guān)腎損害的病因復(fù)雜，治療需首先考慮治療其原發(fā)病。惡性腫瘤得到有效治療或切除后，多數(shù)腫瘤相關(guān)腎病能有一定程度的緩解，如尿蛋白減少、腎功能改善等。但需警惕腫瘤化療、放療、靶向藥物及免疫治療也可能對(duì)腎臟造成損傷，治療上應(yīng)注意維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡，防止低鉀血癥、高鈣血癥、高尿酸血癥等。腎病綜合征患者需注意限制水分?jǐn)z入和維持液體平衡，溶瘤綜合征患者需注意適當(dāng)水化、堿化，對(duì)腎功能嚴(yán)重受損者需考慮腎臟替代治療。

綜上，實(shí)體惡性腫瘤及其相關(guān)治療與腎病的發(fā)生相關(guān)，腫瘤相關(guān)性腎病的預(yù)后取決于腫瘤的惡性程度和腎病的嚴(yán)重程度。提高實(shí)體惡性腫瘤相關(guān)性腎病的認(rèn)識(shí)，有利于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期干預(yù)。實(shí)體腫瘤相關(guān)性腎病的發(fā)病機(jī)制尚需深入研究。