陳 鑫，畢 姍，綜述 李國萍 審校

（1） 鳳慶縣人民醫(yī)院外科，云南鳳慶 675900；2） 昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院頭頸外科，云南昆明 650118）

白藜蘆醇（3，5，4′-三羥基二苯乙烯） 是一種天然多酚化合物，是由植物在遭受損害等應激狀態(tài)下產(chǎn)生，存在于葡萄、漿果、花生以及由它們衍生的食品中[1-2]。1997 年有研究首次發(fā)現(xiàn)了白藜蘆醇具有在不同階段抑制腫瘤的作用[3]，近年來，有不少研究證實了白藜蘆醇能直接抑制癌細胞的增殖和活性，并且通過線粒體途徑、Caspase 依賴或非依賴途徑等介導癌細胞凋亡[4-6]，白藜蘆醇還可通過調(diào)控表觀遺傳學、抑制NF-κB 信號通路、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition，EMT） 等途徑抑制癌細胞的遷移[7-9]，許多報道表明白藜蘆醇在不同類型的癌癥中發(fā)揮抗癌作用。此外，體內(nèi)高劑量的白藜蘆醇在血液學、生化學和器官組織病理學中的并未顯示任何改變[10]。因此，白藜蘆醇有望成為臨床上預防和治療癌癥的有效藥物。

頭頸部腫瘤是常見的惡性腫瘤，約占所有腫瘤發(fā)生率的5%。常見的頭頸部惡性腫瘤包括鼻咽癌、甲狀腺癌、口腔癌、下咽癌、喉癌等，目前主要的治療方法有手術(shù)、放療和化療。盡管有這些治療選擇，但晚期患者兩年內(nèi)的局部復發(fā)率達15%～50%[11]。近年來，學者們廣泛研究了白藜蘆醇對頭頸部腫瘤的防治作用及其可能機制，本文將對此作一綜述。

1 白藜蘆醇與鼻咽癌

鼻咽癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一，具有極高的死亡率，70%以上的患者初次診斷時已發(fā)展為中晚期，5 a 生存率非常低[12]。目前白藜蘆醇對鼻咽癌的抗增殖和促凋亡作用在國內(nèi)外已有一定的研究。

研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇作用于人類鼻咽癌細胞，可使細胞周期阻滯在S 期或G2/M期，抑制癌細胞增殖；同時還能下調(diào)Bcl-2 和HIF-1a 蛋白，并上調(diào)Caspase-3 蛋白的表達，通過干擾Akt/p70S6K 信號通路誘導癌細胞的凋亡。已有研究證明白藜蘆醇可以誘導癌細胞的自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關的凋亡[13-14]，Chow等[15]研究進一步發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇誘導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關的鼻咽癌細胞凋亡與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張、自噬、caspase4 和caspase12 的激活有關。在c66-1細胞系中，白藜蘆醇可以通過激活AMPK 發(fā)揮其對鼻咽癌的抗增殖和促凋亡作用，且呈劑量依賴性[16]。此外，學者們證實了白藜蘆醇可能通過抑制mTOR 相關信號通路以誘導細胞自噬，促進CNE-2 細胞的凋亡[17]。腫瘤干細胞（cancer stem cell，CSC） 是惡性細胞的一部分，具有很強的致瘤能力，可能與鼻咽癌細胞的復發(fā)和耐藥性有關，體內(nèi)外研究均證明白藜蘆醇通過抑制線粒體COX-2/p-Drp1Ser616 途徑降低鼻咽癌細胞干性，從此增強了鼻咽癌細胞對化療藥物5-氟尿嘧啶的敏感性，線粒體COX-2 或能成為白藜蘆醇治療鼻咽癌的一個新靶點[18]。E2F1 是一種能在細胞G0/G1期發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)[19]，TAN 等[20]探討白藜蘆醇增強鼻咽癌細胞的放射敏感性時發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)，經(jīng)50 mg/(kg·d)白藜蘆醇和4Gy 照射處理后的腫瘤體積和重量明顯降低，抑制了腫瘤的生長；同時，經(jīng)白藜蘆醇處理的CNE-1 細胞檢測出E2F1 蛋白及其下游的p-AKT 的表達下調(diào)，提示白藜蘆醇通過下調(diào)E2F1，抑制p-AKT 來增加鼻咽癌細胞的放射敏感性。

2 白藜蘆醇與甲狀腺癌

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)和頭頸部腫瘤中最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在許多國家呈穩(wěn)步上升的趨勢[21]。目前臨床上治療甲狀腺癌的方法包括手術(shù)、放療和化療，但是對于甲狀腺未分化癌仍然缺乏有效的治療方法，白藜蘆醇作為一種可能治療甲狀腺癌的新型藥物受到了學者們的廣泛關注。

Jalal 等[22]用人甲狀腺癌細胞和人非惡性成纖維細胞（HFFF2） 進行131I 和白藜蘆醇聯(lián)合治療，結(jié)果提示白藜蘆醇促進了131I 誘導的甲狀腺癌細胞死亡，而對正常細胞表現(xiàn)出抗131I 毒性的保護作用，表明白藜蘆醇不僅能加強癌細胞對131I 的敏感性，還能在碘療法中改善細胞毒性。已有研究證明了維A 酸（RA） 作為一種分化誘導劑，能增強甲狀腺癌的放射性碘攝取和放射敏感性[23]，近期的研究顯示用白藜蘆醇和RA 聯(lián)合處理THJ-11T細胞，可以通過抑制過氧化物酶體增殖物激活受體-β/δ（PPAR-β/δ），上調(diào)細胞維甲酸結(jié)合蛋白2（Crabp 2） 和維甲酸受體β（RAR-β） 的表達，提高RA 的敏感性[24]，因此，白藜蘆醇在RA 治療ATC 過程中具有逆轉(zhuǎn)RA 抗性的潛在功效。甲狀腺癌的侵襲性和耐藥性受到了腫瘤干細胞的影響，有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC） 比甲狀腺分化癌具有更多的腫瘤干細胞，這就解釋了ATC 更具侵襲性和耐藥性的行為，該實驗將白藜蘆醇和丙戊酸聯(lián)合作用于來自甲狀腺未分化癌的克隆球狀CSC 系，可誘導CSC 分化，增強甲狀腺分化標志物的表達，降低細胞增殖和侵襲能力，促進甲狀腺干細胞的凋亡[25]，這為ATC 的治療提供了新的方向。由于活性氧（reactive oxygen species，ROS） 增加引起的氧化損傷是抗癌藥物發(fā)揮作用的機制之一[26]，Xu 等[27]證實了白藜蘆醇可能通過激活ROS-線粒體信號通路來增加THJ-16T 細胞中ROS 的產(chǎn)生和氧化相關的細胞損傷，促進癌細胞凋亡。此外，在致癌物誘導的大鼠甲狀腺癌模型中，胃內(nèi)和腹膜內(nèi)注射白藜蘆醇通過抑制DMD 和NF-κB/p65 介導的炎癥反應，顯著降低了甲狀腺癌相關病變的頻率和嚴重程度，例如增生和腺瘤[28]。

3 白藜蘆醇與口腔癌

口腔癌是世界上第六常見的腫瘤[29]。目前對口腔癌的治療除了手術(shù)和放化療外，還發(fā)展了一系列如分子靶向治療、生物治療等新型治療方法，然而，口腔癌患者的五年生存率仍然只有50%[30]。因此，迫切需要一種新的藥物來改善口腔癌的治療現(xiàn)狀。

Shrotriya 等[31]研究發(fā)現(xiàn)葡萄籽提取物和白藜蘆醇可以通過調(diào)節(jié)AMPK 活化，抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡和自噬，從而有效的預防4-硝基喹啉-1-氧化物（4NQO） 誘導口腔腫瘤的發(fā)生。有研究探討了白藜蘆醇抑制SCC-VII，SCC-25，YD-38 細胞增殖的機制為誘導其細胞周期停滯在G2/M 期，同時增強口腔癌細胞中磷酸化cdc2（Tyr15），細胞周期蛋白A2 和細胞周期蛋白B1 的表達[32]。Kim Seong-Eon 等[9]的研究顯示白藜蘆醇作用于口腔癌細胞，下調(diào)MMP，激活Bax 和Bak，抑制Bcl-2 和Bcl-XL，并從線粒體中釋放細胞色素c，同時還能激活Caspase ICAD 和PARP，由此推斷白藜蘆醇通過線粒體途徑和Caspase 途徑誘導口腔癌細胞發(fā)生凋亡。此外，Hayashi 等[33]首次發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過促進triml 2 的表達，使p21cip 1的表達上調(diào)，從而將OSCC 細胞周期阻滯在G1/S期，抑制癌細胞的增殖。

Lin 等[34]證實了白藜蘆醇通過降低MMP9 的活性、分泌、轉(zhuǎn)錄和翻譯水平來抑制佛波醇-12-十四烷酰-13-乙酸酯（TPA） 誘導的口腔癌SCC-9細胞的遷移。Kim 等[9]的研究也顯示了白藜蘆醇通過抑制EMT 誘導的Snail 轉(zhuǎn)錄因子來抑制CAL27細胞的侵襲和遷移。此外，有研究提示白藜蘆醇的甲基化衍生物水合物PSH 通過下調(diào)p38/ERK 1/2通路抑制MMP-2 酶活性，抑制口腔癌細胞的遷移和侵襲能力[35]。由此可見，白藜蘆醇是一種很有前景的預防口腔癌細胞侵襲和轉(zhuǎn)移的藥物。

4 白藜蘆醇與下咽癌

下咽癌占頭頸癌總發(fā)生率的3%～7%，盡管目前治療下咽癌的方法包括手術(shù)和化療都取得了進步，但它的預后仍然較差[36]。目前關于白藜蘆醇在下咽癌中的研究并不多，其作用機制也并不是非常明確。

權(quán)芳等[37]著眼于通過體內(nèi)實驗驗證白藜蘆醇對人下咽鱗狀細胞癌（hypopharyngeal squamous cell carcinoma，HSCC） 細胞株FADU 的放射增敏作用，將FADU 移植瘤裸鼠進行放射和白藜蘆醇治療，發(fā)現(xiàn)該實驗組瘤塊的平均體積重量低于對照組、單純放射組和單純白藜蘆醇組，提示白藜蘆醇在體內(nèi)實驗中對FADU 有放療增敏作用，再將移植瘤進行免疫組化染色，結(jié)果提示白藜蘆醇可以降低移植瘤微血管密度，抑制放療后腫瘤組織的微血管形成。權(quán)芳等[38]進一步研究了白藜蘆醇對FADU 的體外放療增敏作用，克隆形成實驗提示白藜聲醇聯(lián)合照射組FADU 細胞的凋亡率最高，同時，流式細胞術(shù)表明白藜蘆醇能誘導FADU 細胞的G2/M期阻滯促進凋亡。綜上所述，白藜蘆醇可能通過作用于血管內(nèi)皮細胞、改變細胞周期、促進細胞凋亡，提高FADU 細胞對放射線的敏感性。

5 小結(jié)

總之，已經(jīng)有大量研究證實了白藜蘆醇對頭頸部癌細胞具有抗增殖和促凋亡作用，并能增強其他放化療藥物的抗癌作用，此外，現(xiàn)亦有許多研究表明白藜蘆醇能通過不同機制抑制癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。YANG 等[39]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過抑制MALAT 1介導的EMT 抑制人胃癌細胞的侵襲和遷移。Xiao等[40]應用白藜蘆醇和一種特異性失去細胞遷移抑制作用的白藜蘆醇類似物作用于小鼠黑色素瘤細胞，提示白藜蘆醇通過表觀基因下調(diào)FAK 的表達來抑制癌細胞遷移。He 等[41]研究證實白藜蘆醇通過抑制A 549 細胞誘導的血小板分泌和血管生成反應，抑制肺癌的轉(zhuǎn)移。Constanze 等[42]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過上調(diào)Sirt 1、抑制NF-κb 介導的炎癥通路和抑制FAK 活性而抑制結(jié)直腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。另外，大量體內(nèi)外實驗揭示了白藜蘆醇通過TGF-β、TGF-β/Smads、Wnt、VEGF 和Hedgehog 等信號通路抑制多種腫瘤的轉(zhuǎn)移[43]。然而，白藜蘆醇能否降低頭頸部腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，目前國內(nèi)外研究較少，因此，需要借助更多的方法進行探討白藜蘆醇對頭頸部腫瘤轉(zhuǎn)移能力的影響及其具體機制，為頭頸部腫瘤的治療提供新方向。