王秀麗,姜世君,何子康,崔榮軍

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，黑龍江 牡丹江 157011;2.齊齊哈爾市第七醫(yī)院檢驗科，黑龍江 齊齊哈爾 161000)

長鏈非編碼RNAs(long noncoding RNAs，lncRNAs)是一種長度大于200個核苷酸的非編碼RNA，具有與mRNA相似的結(jié)構(gòu)，可在多個層面影響細(xì)胞的生長、發(fā)育、增殖和分化，包括表觀遺傳調(diào)控，轉(zhuǎn)錄調(diào)控和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等[1]。一些lncRNAs的表達(dá)失衡常常參與多種惡性腫瘤的進(jìn)程。母系表達(dá)基因3(maternally expressed gene 3,MEG3)定位于人類染色體14q32.3,可參與抑制多種惡性腫瘤細(xì)胞的生長，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等多種生物進(jìn)程密切相關(guān)，改變其表達(dá)水平可影響機(jī)體細(xì)胞的代謝進(jìn)程[2]。MEG3還可以降低p53負(fù)調(diào)節(jié)因子雙微體擴(kuò)增蛋白(murine double minute 2,MDM2)的豐度，從而影響腫瘤抑制因子p53的表達(dá)，并能夠選擇性地激活p53的下游目標(biāo)基因生長分化因子15(growth differentiation factor-15,GDF15)，參與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。惡性腫瘤的罹患率和死亡率呈逐年上升趨勢，其發(fā)生和轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制尚不完全明確，缺乏敏感、有效的診療方案。隨著診療技術(shù)的不斷提高，基因的靶向治療已取得階段性的進(jìn)展，并在疾病的診療過程中得到驗證。本文介紹了MEG3在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程中的作用，探索其作為惡性腫瘤臨床治療新分子靶標(biāo)的可能性。

1 MEG3在胃癌中的作用

胃癌(gastric cancer,GC)是源自胃黏膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，發(fā)病率高，居消化系統(tǒng)惡性腫瘤的首位，由于起病隱匿，缺乏特異性的腫瘤學(xué)標(biāo)志物和敏感的檢測手段，初診的患者往往已經(jīng)處于病程中晚期，導(dǎo)致患者的總生存率處于較低水平。在GC細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移等過程中，MEG3可與miR-21形成MEG3/miR-21軸，過表達(dá)的MEG3可負(fù)調(diào)控miR-21的生物學(xué)效應(yīng)，間接上調(diào)腫瘤抑制基因Rb和p53的表達(dá)，抑制體內(nèi)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)作用，從而影響GC細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移[3]。研究顯示，當(dāng)過表達(dá)MEG3時，MEG3還可以與GC細(xì)胞中的miR-181a，miR-148a，miR-141和miR-208a靶向結(jié)合，解除他們對靶基因的負(fù)調(diào)控作用，進(jìn)而抑制GC細(xì)胞的生長，改善預(yù)后[4]。

2 MEG3在前列腺癌中的作用

前列腺癌(prostate cancer，PC)是發(fā)生在前列腺上皮組織的惡性腫瘤，病理類型包括腺癌、導(dǎo)管腺癌、尿路上皮癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗癌，中老年男性群體中的發(fā)病率逐年遞增。RNA結(jié)合蛋白QKI-5在PC細(xì)胞中處于低表達(dá)水平，過表達(dá)的MEG3可通過與QKI-5競爭結(jié)合miR-9-5p，反向上調(diào)QKI-5的表達(dá)，有效降低PC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力[5]。研究表明，化療藥物順鉑主要通過上調(diào)PC細(xì)胞中GSMT2基因的表達(dá)發(fā)揮對癌細(xì)胞的抑制作用；在由MEG3、miR-150和GSMT2構(gòu)成的競爭內(nèi)源性RNA(competitive endogenous RNA,ceRNA)關(guān)系軸中，MEG3與GSMT2競爭結(jié)合miR-150，過表達(dá)MEG3會導(dǎo)致GSMT2表達(dá)上調(diào)，從而可增加PC細(xì)胞對順鉑的敏感性[6]。Luo G等[7]證明MEG3可通過抑制細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白D1(Cyclin D1)的表達(dá)，誘導(dǎo)PC細(xì)胞G0/ G1期阻滯，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

3 MEG3在膀胱癌中的作用

膀胱癌 (bladder cancer,BC)是一種多發(fā)性泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，可發(fā)生于任一年齡階段，其疾病進(jìn)展易受吸煙、飲酒等多種外界因素的干擾，復(fù)發(fā)率較高且不易控制，MEG3在膀胱癌中表現(xiàn)遺傳沉默，處于被下調(diào)狀態(tài)，數(shù)據(jù)顯示，MEG3在BC細(xì)胞中處于低表達(dá)水平，可以激活BC細(xì)胞的自噬功能，利于BC細(xì)胞的存活并促進(jìn)其增殖[8]。過表達(dá)調(diào)節(jié)的MEG3可通過與原肌球蛋白1(tropo myosin 1,TPM1)競爭結(jié)合miR-96，使TPM1表達(dá)上調(diào)，實現(xiàn)對BC細(xì)胞增殖周期的抑制作用[9]。c-Myc作為重要的原癌基因，在BC細(xì)胞的侵襲過程中具有促進(jìn)作用，MEG3作為一種ceRNA分子，通過與PH結(jié)構(gòu)域和富含亮氨酸的重復(fù)蛋白磷酸酶2(PH domain and leucine-rich repeat protein phosphatase2,PHLPP2)競爭結(jié)合miR-27a使PHLPP2的表達(dá)上調(diào)，而上調(diào)的PHLPP2具有下調(diào)c-Myc的作用，從而發(fā)揮抑制BC細(xì)胞侵襲的作用[10]。Weili Duan等[11]證實，BC細(xì)胞中的MEG3可作為評估患者預(yù)后狀態(tài)的有效工具，可能為BC的治療提供靶標(biāo)，改善患者預(yù)后。

4 MEG3在甲狀腺癌中的作用

甲狀腺癌(thyroid cancer，TC)是頭頸部常見的惡性腫瘤，甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid cancer，PTC)是TC最常見的亞型，占總數(shù)的85%～90%，2018年相關(guān)研究顯示，TC成為當(dāng)年女性第五大惡性腫瘤[12]。Rac1基因編碼的蛋白對TC細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移具有促進(jìn)作用，MEG3可作為Rac1的負(fù)調(diào)控因子，使其表達(dá)下調(diào)，對 TC細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移起抑制作用[13]。放射性131I是常用的TC臨床治療手段，過表達(dá)的MEG3可以通過競爭結(jié)合miR-182增強(qiáng)TC細(xì)胞對131I的放射敏感性，加速TC細(xì)胞的凋亡和DNA損傷，提高治療效果[2]。

5 MEG3在肝細(xì)胞癌中的作用

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是原發(fā)性肝癌中最常見的病理類型，乙肝病毒感染、酒精攝入、脂肪代謝障礙等是其易感因素，由于缺乏敏感和特異的腫瘤標(biāo)志物，超過半數(shù)的肝癌患者就診時已處于中晚期，因此迫切需要找到較敏感的可以用于早期診斷的靶向分子標(biāo)記物。在HCC細(xì)胞中，銜接因子相關(guān)蛋白復(fù)合體1-γ1亞基(adaptor-related protein complex 1 gamma 1 subunit，AP1G1)作為重要調(diào)節(jié)蛋白，參與HCC細(xì)胞的生長、分化和凋亡等過程，MEG3的低表達(dá)可以激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K / AKT)通路，抑制AP1G1的表達(dá)，促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖和侵襲[14]。研究表明，MEG3主要以依賴p53的方式誘導(dǎo)HCC細(xì)胞的凋亡，過表達(dá)的MEG3可以增加HCC細(xì)胞中p53、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)及其下游基因GDF15的表達(dá)水平，同時降低MDM2和Cyclin D1 及白細(xì)胞介素增強(qiáng)子結(jié)合因子3(interleukin enhancer binding factor 3,ILF3)蛋白的表達(dá)，抑制HCC細(xì)胞的增殖[15]。此外，Zheng Q等[16]證實，MEG3還通過對PKM2/β-連環(huán)蛋白信號通路的負(fù)反饋作用，抑制HCC細(xì)胞的增殖。

6 MEG3在肺癌中的作用

近年來肺癌(lung cancer，LC)的發(fā)病率和死亡率增長較快，其中以非小細(xì)胞型肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占比最多，預(yù)后最差。MEG3在肺癌細(xì)胞中低表達(dá)，過表達(dá)的MEG3則能夠增強(qiáng)轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的表達(dá)，作用于肺癌細(xì)胞的EMT過程，發(fā)揮表觀遺傳調(diào)控作用[17]。MEG3能夠抑制miR-21-5p的表達(dá)，增強(qiáng)體外NSCLC細(xì)胞對化療藥物順鉑的敏感性，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[18]。上調(diào)的MEG3可增加抑癌基因p53的表達(dá)，而化療藥紫杉醇可增加NSCLC中MEG3的表達(dá)，而抑制NSCLC細(xì)胞的增殖，為晚期NSCLC使用紫杉醇提供理論依據(jù)[19]。MEG3可通過下調(diào)凋亡抑制蛋白Bcl-2，上調(diào)促凋亡因子Bax，促進(jìn)LC細(xì)胞的凋亡[20]。

7 MEG3在慢性粒細(xì)胞白血病中的作用

慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)是一種由t(9;22)(q34;q11)易位引起的骨髓惡性增生性疾病，占所有成人白血病病例的15-20%[21]。Li Z Y等[22]證實，過表達(dá)的MEG3通過靶向結(jié)合miR-147降低組蛋白脫乙酰酶1(histone deacetylase,HDAC1)和甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferase 1,DNMT1) 等相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)，抑制CML細(xì)胞的增殖。過表達(dá)的MEG3可充當(dāng)“分子海綿”吸附miR-21，下調(diào)凋亡抑制蛋白Bcl-2的同時上調(diào)凋亡促進(jìn)因子Bax，抑制CML細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[23]。研究表明，miR-184在CML細(xì)胞系中處于過表達(dá)狀態(tài)，MEG3能夠通過競爭性結(jié)合的方式下調(diào)miR-184的表達(dá)，抑制CML細(xì)胞的增殖和侵襲，靶向MEG3/miR-184軸可能是一種新的白血病治療方法[24]。

8 展望

惡性腫瘤已成為嚴(yán)重危害人類生命健康、制約社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展的一大類疾病，越來越多的證據(jù)表明lncRNAs在人類的惡性腫瘤細(xì)胞的生命活動中扮演重要角色，參與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。對lncRNAs結(jié)構(gòu)和功能研究的不斷深入，一定會對惡性腫瘤的診斷靶點和治療方法的尋找?guī)硇碌南Ｍ?。LncRNA MEG3在胃癌、前列腺癌、膀胱癌、甲狀腺癌、肝細(xì)胞癌、肺癌、慢性粒細(xì)胞白血病中都處于低表達(dá)，過表達(dá)MEG3可通過多種協(xié)同作用對腫瘤的生長、增殖起到不同程度的抑制作用。多項研究表明，MEG3失調(diào)與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切有關(guān)，可能成為惡性腫瘤臨床診斷和治療的新靶標(biāo)。