孫雨田，張清媛

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，哈爾濱 150000

濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）是一種惰性非霍奇金淋巴瘤（indolent non-Hodgkin lymphoma，iNHL），F(xiàn)L是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）最常見的亞型之一，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，遺傳標(biāo)志是染色體易位t（14：18）（q32；q21）導(dǎo)致 B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）蛋白過表達(dá)。FL患者通常表現(xiàn)為長期無癥狀的頸部、腋窩、腹股溝和股骨周圍淋巴結(jié)腫大，診斷時(shí)常常已經(jīng)出現(xiàn)骨髓受累和廣泛轉(zhuǎn)移。FL病程長、復(fù)發(fā)率高且易向彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）轉(zhuǎn)化，高達(dá)45%的患者通過克隆進(jìn)化由惰性B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性B細(xì)胞淋巴瘤。在西方國家，F(xiàn)L約占NHL患者的30%；在中國，F(xiàn)L占NHL患者的20%，發(fā)病率有逐年增加的趨勢[1]。FL可分為1、2、3a、3b共4個(gè)級別，1～3a級被認(rèn)為是惰性淋巴瘤，而3b級更多地被認(rèn)為是類似于DLBCL的侵襲性淋巴瘤。研究表明，濾泡性淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)（follicular lymphoma international prognostic index，F(xiàn)LIPI）可用于評價(jià)FL患者的預(yù)后，根據(jù)FLIPI可將FL患者分為低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)3組，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及臨床研究預(yù)測3組患者的10年生存率分別為71%、51%和36%[2]。FL經(jīng)常潛伏幾十年或者可能從不需要治療，因此，以往惰性FL多避免治療以防止產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而侵襲性FL患者若不及早治療則會很快死亡。因此，研發(fā)療效好、安全性高的治療侵襲性FL的藥物具有重要意義。目前針對惰性淋巴瘤患者的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，Ⅱ期臨床試驗(yàn)CHRONOS-1表明，copanlisib用于治療既往接受過至少兩次全身治療的復(fù)發(fā)或難治性惰性淋巴瘤患者取得了令人滿意的結(jié)果。因此copanlisib于2017年9月獲美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性FL成人患者[3]。本文就copanlisib治療復(fù)發(fā)或難治性FL的研究進(jìn)展作一綜述。

1 copanlisib的作用機(jī)制

磷酸肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）信號通路異常普遍存在于多種惡性腫瘤中，參與細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄、翻譯、細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡等多種細(xì)胞活動。MTOR在各種生理活動的調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用，它被認(rèn)為是細(xì)胞生長和增殖的主要影響因子，通過大量的下游靶點(diǎn)控制蛋白質(zhì)合成。在PI3K/AKT/MTOR信號通路中，PI3K與磷酸化的酪氨酸殘基結(jié)合后激活PI3K的催化亞基，PI3K的催化亞基P110α被激活后，結(jié)合P85α使PI3K活化，從而使磷脂酰肌醇4，5-雙磷酸（phosphatidylinositol 4，5-bisphosphate；PIP2）磷酸化為磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸（phosphatidylinositol 3，4，5-trisphosphate；PIP3）?；罨腜IP3通過與AKT的相互作用募集AKT從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞膜，介導(dǎo)AKT的膜轉(zhuǎn)位以及3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（3-phosphoinositide dependent protein kinase 1，PDK1）和雷帕霉素寡蛋白復(fù)合體1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）分別磷酸化 AKT 的Ser473位點(diǎn)和Thr308位點(diǎn)，從而激活A(yù)KT?；罨腁KT通過對上下游的調(diào)控進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡等過程。copanlisib是一種泛Ⅰ型PI3K抑制劑，對PI3Kα和PI3Kδ亞型均具有顯著的抑制作用，目前其針對惰性淋巴瘤患者的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

2 copanlisib的臨床試驗(yàn)

2.1 臨床前試驗(yàn)

PI3K通路在多種惡性腫瘤中的高突變率使得該通路抑制劑的研發(fā)具有重要的臨床意義。PI3K臨床前研究試圖找出對copanlisib治療最可能獲益的腫瘤。Liu等[4]的一項(xiàng)臨床前試驗(yàn)研究了copanlisib在腫瘤細(xì)胞系和異種移植模型中的療效，結(jié)果表明，copanlisib對Ⅰ類PI3K亞型的抑制具有選擇性，且對MTOR無抑制作用。作為選擇性PI3K抑制劑，copanlisib成為被特別關(guān)注的藥物。Paul等[5]的臨床前試驗(yàn)分析了45例FL患者和45例DLBCL患者的PI3K亞型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)L和DLBCL患者中PI3Kδ高表達(dá)分別占87%和96%；DLBLC患者中PI3Kα高表達(dá)占62%，F(xiàn)L患者中PI3Kα高表達(dá)占18%，PI3Kα的高表達(dá)與FL的發(fā)展和高FLIPI有關(guān)。針對PI3Kα和PI3Kδ亞型的PI3K抑制劑在NHL的治療中具有潛在作用[6]。

2.2 Ⅰ期臨床試驗(yàn)

Patnaik等[7]的Ⅰ期臨床試驗(yàn)采用copanlisib治療17例晚期實(shí)體瘤患者，28天為1個(gè)周期，患者接受0.1、0.2、0.4、0.8和1.2 mg/kg劑量的copanlisib，分別于第1、8和15天接受1次靜脈輸注，每次1 h。接受1.2 mg/kg copanlisib治療的患者中，1例患者觀察到多種劑量限制性毒性，因此最大耐受量（maximum-tolerated dose，MTD）設(shè)為 0.8 mg/kg。該研究進(jìn)一步將患者擴(kuò)大隊(duì)列，包括實(shí)體瘤患者25例、NHL患者9例和糖尿病患者6例。在擴(kuò)大隊(duì)列研究階段，所有患者均接受0.8 mg/kg的MTD，6例FL患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為100%，1例完全緩解（complete response，CR），5例部分緩解（partial response，PR）。

2.3 Ⅱ期臨床試驗(yàn)

Ⅱ期試驗(yàn)CHRONOS-1是一項(xiàng)使用copanlisib單藥治療復(fù)發(fā)NHL患者的開放試驗(yàn)，其結(jié)果已有文獻(xiàn)報(bào)道。

Dreyling等[8]的研究報(bào)道了CHRONOS-1試驗(yàn)A部分的數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)招募了33例惰性淋巴瘤患者和51例侵襲性淋巴瘤患者。惰性淋巴瘤亞型包括 FL（1～3a級，49%）、慢性淋巴細(xì)胞淋巴瘤（39%）、邊緣區(qū)淋巴瘤（9%）和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（3%），侵襲性淋巴瘤包括DLBCL（30%）、套細(xì)胞淋巴瘤（22%）、外周T細(xì)胞淋巴瘤（33%）、轉(zhuǎn)化惰性FL（12%）和FL（3b級，2%）?；颊呓邮苤辽?次治療，惰性淋巴瘤患者的治療次數(shù)為2～10次，中位治療次數(shù)為4次；侵襲性淋巴瘤患者的治療次數(shù)為2～9次，中位治療次數(shù)為3次。男女比例為1∶1。惰性淋巴瘤和侵襲性淋巴瘤患者的中位年齡分別為68歲和63歲。第1、8和15天靜脈給藥（copanlisib），28天為1個(gè)周期，惰性淋巴瘤和侵襲性淋巴瘤患者的中位治療持續(xù)時(shí)間分別為23周和8周，ORR分別為43.7%和27.1%，中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）分別為294天和70天。

Dreyling等[9]的研究還報(bào)道了CHRONOS-1試驗(yàn)B部分另外142例惰性淋巴瘤患者的數(shù)據(jù)。入組患者的年齡為25～82歲，中位年齡為63歲；治療次數(shù)為2～9次，中位治療次數(shù)為3次。淋巴瘤類型包括FL（1～3a級，73%）、邊緣區(qū)淋巴瘤（16%）、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（6%）和淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（4%）?；颊呓邮芘cA部分相同劑量和時(shí)間的治療。截至2017年2月，初步分析結(jié)果顯示，ORR為58.5%，其中CR率為14.1%，中位緩解時(shí)間為12.2個(gè)月，中位PFS為11.2個(gè)月，未達(dá)到中位生存期。最常見的不良反應(yīng)為暫時(shí)性高血糖（所有級別，50%；3～4級，41%）和暫時(shí)性高血壓（所有級別，30%；3級，24%）。其他3級及以上不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少（24%）和肺部感染（15%）。顯著的療效和可接受的不良反應(yīng)再次證實(shí)了copanlisib可用于治療復(fù)發(fā)或難治性iNHL。

目前，copanlisib用于治療惰性淋巴瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn)包括CHRONOS-2、CHRONOS-3和CHRONOS-4。CHRONOS-2試驗(yàn)采用copanlisib與安慰劑治療利妥昔單抗耐藥患者，該試驗(yàn)已經(jīng)完成，但是結(jié)果尚未公布。CHRONOS-3和CHRONOS-4試驗(yàn)正在積極按照國際協(xié)議招募患者，CHRONOS-3試驗(yàn)評估copanlisib聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)性惰性B細(xì)胞NHL的療效和安全性，CHRONOS-4試驗(yàn)評估copanlisib聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)免疫化療治療復(fù)發(fā)iNHL患者的療效和安全性。

3 copanlisi的不良反應(yīng)

研究顯示，接受copanlisib治療的患者中觀察到的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括肺炎（8%）、高糖血癥（5%），其他發(fā)生率≥20%的常見不良反應(yīng)包括高血糖（54%）、白細(xì)胞減少（36%）、腹瀉（36%）、疲勞（36%）、高血壓（35%）、中性粒細(xì)胞減少（32%）、惡心（26%）、血小板減少（22%）、下呼吸道感染（21%）[3,9]。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南指出，對復(fù)發(fā)FL患者使用PI3K抑制劑進(jìn)行治療可能會增加因肺部疾?。òǚ堑湫头窝缀途窒扌苑窝祝?dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此強(qiáng)烈建議進(jìn)行預(yù)防[8]。CHRONOS-1試驗(yàn)B部分納入142例iNHL患者，其中39例患者具有呼吸系統(tǒng)疾病史，103例無呼吸系統(tǒng)疾病史；3例患者發(fā)生5級不良反應(yīng)，其中1例具有支氣管擴(kuò)張史的患者發(fā)生肺部感染，2例多因素病因患者發(fā)生呼吸衰竭。該研究結(jié)果顯示，接受copanlisib治療的復(fù)發(fā)或難治性iNHL患者中，嚴(yán)重腹瀉、結(jié)腸炎和非感染性肺炎的發(fā)生率較低，機(jī)會性感染、致命性感染和其他致命的不良反應(yīng)很少見[10]。這些結(jié)果證明了copanlisib具有良好的安全性，并支持應(yīng)用間歇靜脈給藥。

4 小結(jié)與展望

PI3K信號通路在惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制中具有重要意義，copanlisib是一種特異性PI3K抑制劑，對PI3Kα和PI3Kδ亞型均具有顯著的活性，已被證明對復(fù)發(fā)或難治性iNHL患者有效且安全性可控[11]。copanlisib單一藥物治療iNHL具有較高的ORR。雖然PI3K信號通路在FL發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，但這并不是唯一機(jī)制。因此，copanlisib單藥治療的臨床療效可能有限，而copanlisib聯(lián)合其他藥物可改善臨床療效，CHRONOS-4臨床試驗(yàn)的結(jié)果將驗(yàn)證這些組合的療效。copanlisib已在乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、頭頸癌和膽管癌中進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，治療侵襲性NHL的研究包括DLBCL、套細(xì)胞淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤。雖然FDA的批準(zhǔn)目前只針對FL，然而，鑒于邊緣區(qū)淋巴瘤的高ORR[12]，預(yù)測copanlisib可能對這種淋巴瘤亞型有效。進(jìn)一步的聯(lián)合用藥研究可能將copanlisib用于FL的早期治療方案中。