王謙，牛麗娟

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院超聲科，北京 100021

肝癌是中國致死率較高的惡性腫瘤之一。2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全國肝癌病死例數(shù)高達32.6萬，占全部惡性腫瘤病死率的13.95%，居于惡性腫瘤病死率的第二位[1]。對于未合并肝硬化的肝細胞肝癌患者，肝切除術(shù)是治療的首選，對于合并代償性肝硬化的患者，應(yīng)首先考慮肝移植，但由于肝癌起病隱匿、惡性程度高、病情進展迅速，多數(shù)患者在就診時就已經(jīng)失去了根治性手術(shù)的機會，且由于肝臟供體資源缺乏，等待移植時間較長，許多原本符合移植標準的患者可能因為腫瘤進展而失去移植機會。對于無法接受肝切除術(shù)和肝移植的患者，目前多采用經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓 塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）、局部消融、放射治療等多種非手術(shù)治療手段，以上均被證實可用于控制腫瘤進展，延長患者生命。其中，TACE主要通過阻斷腫瘤滋養(yǎng)動脈來達到滅活腫瘤的目的，也是最常用、最有效的肝癌降期及肝移植過渡治療手段，亦被多個臨床指南推薦為首選的標準治療方式[2-3]。隨著超聲造影技術(shù)的不斷發(fā)展及新型造影劑的研發(fā)應(yīng)用，超聲對腫瘤內(nèi)血流的檢測靈敏度得到了明顯提升。因此，超聲造影在TACE術(shù)前病灶評估、療效預(yù)測、術(shù)中治療監(jiān)測、術(shù)后療效評價及隨訪中均具有重要作用。本文就目前超聲造影在TACE肝癌治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀進行綜述。

1 超聲造影成像原理及超聲造影劑簡介

超聲造影是目前超聲醫(yī)學(xué)研究的重點和前沿領(lǐng)域，被譽為超聲醫(yī)學(xué)史上的第三次革命。該技術(shù)利用造影劑微泡的非線性信號特點，增加了諧波成分，繼而增強基波與諧波沖擊造影劑微泡產(chǎn)生的背向散射信號，提高了對微血流檢測的靈敏度，使微小血管內(nèi)的血流及低速血流得以清楚顯示，從而反映組織微循環(huán)灌注信息，以達到對某些疾病的定性診斷。此外，可通過連續(xù)動態(tài)觀察肝臟動脈期、門脈期、延遲期灌注情況，根據(jù)病灶特點，分析感興趣區(qū)，根據(jù)超聲造影時間-強度曲線（time-intensity curve，TIC），對病灶內(nèi)微循環(huán)血流灌注進行實時動態(tài)監(jiān)測和定量評估，獲取鑒別診斷信息，還可有效避免操作者的主觀因素影響，提高診斷準確率。

目前，中國臨床最常使用的超聲造影劑是六氟化硫微泡，它是由磷脂包裹的六氟化硫微氣泡凍干粉，溶解后由外周靜脈注射入人體，經(jīng)肺循環(huán)到達肝臟等全身各器官、組織，數(shù)分鐘后微氣泡破裂，可隨呼吸排出。六氟化硫微泡是一種血池造影劑，與計算機斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）造影劑相比，可更為真實的反映組織及病灶內(nèi)的微循環(huán)情況；且不參與體內(nèi)代謝，無心、肝、腎毒性且不會損害甲狀腺功能。隨著超聲分子影像學(xué)的發(fā)展，多模態(tài)超聲造影劑實現(xiàn)了以超聲分子成像為中心，兼具CT、MRI、光學(xué)成像的增強顯像特點，將各種分子影像的優(yōu)點相融合，達到優(yōu)勢互補，從而獲取更為全面的影像信息；此外，多功能超聲造影劑不僅可用于增強超聲顯像，還可發(fā)揮藥物靶向傳遞、基因轉(zhuǎn)染、治療增效的作用；多模態(tài)多功能超聲造影劑的研發(fā)及應(yīng)用帶來了超聲影像變革，為推動腫瘤診療一體化的實現(xiàn)發(fā)揮作用。

2 TACE 治療肝癌的原理

正常肝臟的血供70%～75%來自門靜脈，25%～30%來源于肝動脈。肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的血供95%～99%由肝動脈供應(yīng)，結(jié)扎或栓塞肝動脈后，腫瘤血供可減少90%，TACE在盡可能不影響正常肝組織血供的前提下，阻斷了腫瘤血供，切斷了腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)，從而可以促進腫瘤細胞缺血缺氧壞死；肝癌血管具有虹吸作用，肝癌組織無Kuffer細胞，碘油可選擇性長期滯留在腫瘤組織內(nèi)；此外，經(jīng)導(dǎo)管注入的栓塞劑可以阻塞腫瘤的毛細血管床及小動、靜脈主干，減少了腫瘤的局部血供，也減少了血流對化療藥物的沖洗，以上過程有利于碘油的集聚，增加了藥物與腫瘤的接觸，促進了腫瘤的壞死；除肝動脈外，門脈也部分參與了腫瘤的供血，其主要供應(yīng)腫瘤的周邊部位及子灶，用微導(dǎo)管超選插管于肝動脈亞段分支，注入碘油乳化劑可使腫瘤病灶內(nèi)充滿碘油，并溢向瘤周的門靜脈分支，可達到肝動脈、門靜脈雙重栓塞效果。

3 超聲造影在肝癌TACE 治療中的應(yīng)用

3.1 超聲造影在肝癌TACE術(shù)前的應(yīng)用

HCC患者的預(yù)后很大程度上取決于確診時的臨床分期，多數(shù)已出現(xiàn)臨床癥狀而就診的患者因發(fā)現(xiàn)時間較晚而預(yù)后不良，肝癌的早期診斷與患者的生存率密切相關(guān)。此外，針對不同時期的腫瘤，臨床指南所推薦的治療方式也是不同的。因此，疾病的早期診斷與患者的預(yù)后及臨床決策的制訂密切相關(guān)。2016年8月，美國放射學(xué)院（American College of Radiology，ACR）發(fā)布了超聲造影肝臟影像報告與數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（liver imaging reporting and data system，LI-RADS），主要針對具有HCC高風(fēng)險因素的人群，在肝臟超聲造影檢查中制定一套標準化的技術(shù)、解釋、報告和數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)[4]。經(jīng)年累月的更新及實踐證明，LI-RADS分類對HCC有較高的診斷價值，Terzi等[5]對來自意大利5個中心的具有HCC風(fēng)險的腫瘤直徑約2 cm的1006個局灶性病變進行了回顧性分析，結(jié)果顯示，超聲造影LR-5類診斷HCC陽性預(yù)測值為98.5%（其中超聲造影診斷LR-5類的結(jié)節(jié)519例，以病理診斷或結(jié)合CT/MRI影像特征符合的臨床診斷為金標準，最終符合HCC診斷的結(jié)節(jié)512例），表明超聲造影LR-5類對HCC的診斷具有高度特異性。

肝內(nèi)膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是僅次于肝細胞肝癌的第二大常見的原發(fā)性肝癌，與HCC相比，HCC患者的預(yù)后更差，臨床指南并不推薦此類患者接受TACE治療[6]，因此，能否準確鑒別ICC與HCC對臨床決策的制訂至關(guān)重要，這也是美國肝病研究協(xié)會將超聲造影從管理指南中移除的原因之一[7]。Li等[8]的回顧性研究指出，2017版LI-RADS中LR-M標準推薦，無論是否存在風(fēng)險因素，超聲造影對ICC及HCC的鑒別診斷均具有高靈敏度（97.25%）、準確度（92.38%）和中度特異度（87.72%），此外，研究者們首次嘗試將廓清起始時間調(diào)整為＜45 s，在更改后的新標準中，原本的中度特異度得到了明顯提升（87.72%vs95.61%，P=0.004），廓清時間也較HCC更為提前，這也符合ICC的生物學(xué)行為。由此可見，超聲造影可以明顯提高腫瘤的檢出率及診斷的準確性，對原發(fā)性肝癌的早期影像學(xué)診斷具有重要價值，在肝癌TACE術(shù)前的診斷及鑒別診斷中發(fā)揮重要作用。

此外，研究顯示，HCC患者首次TACE治療的局部緩解情況與其對后續(xù)治療的反應(yīng)及患者的總體生存率明顯相關(guān)[2,9]。因此，對首次TACE療程局部療效預(yù)測的準確性對HCC患者的整體治療至關(guān)重要。Liu等[10]回顧性分析了130例首次TACE治療前1周內(nèi)接受過超聲造影檢查的HCC患者，通過基于超聲造影影像組學(xué)的深度學(xué)習(xí)模型、基于超聲造影時間-強度曲線影像組學(xué)的機器學(xué)習(xí)模型、基于B型超聲影像組學(xué)的機器學(xué)習(xí)模型三類模型，與兩名臨床醫(yī)師（1名博士生及1名10年以上工作經(jīng)驗的放射科醫(yī)師）以相同標準對TACE治療后療效進行預(yù)測，將其準確性以曲線下面積（area under curve，AUC）進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與基于超聲造影時間-強度曲線影像組學(xué)的機器學(xué)習(xí)模型和基于B型超聲影像組學(xué)的機器學(xué)習(xí)模型相比，在訓(xùn)練和驗證隊列中，基于超聲造影影像組學(xué)的深度學(xué)習(xí)模型的AUC明顯更高，表明基于超聲造影影像組學(xué)的深度學(xué)習(xí)模型可以通過定量分析術(shù)前的超聲造影動態(tài)影像來準確預(yù)測HCC患者首次接受TACE治療的反應(yīng)，進而結(jié)合預(yù)判療效為臨床決策的選擇提供更有用的建議。

3.2 超聲造影在肝癌TACE術(shù)中的應(yīng)用

TACE治療的成功與否取決于對腫瘤供血動脈的準確識別與充分栓塞。載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療（drug eluting beads-transcatherter arterial chemoembolization，DEB-TACE）是以微球為核心技術(shù)的相對較新的TACE類型，與傳統(tǒng)TACE相比，DEB-TACE可以提供更為持久的藥物濃度，并減少不良反應(yīng)。目前，DEB-TACE治療HCC過程中，采用經(jīng)動脈超聲造影（intra arterial-contrast enhanced ultrasound，IA-CEUS）識別供血動脈，其安全性和有效性已在小規(guī)模研究中得到證實[11-13]。在DEBTACE期間使用IA-CEUS可以實時評估肝腫瘤及其周圍肝實質(zhì)的血流動力學(xué)變化，與數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）相比，IA-CEUS可以更清晰地顯示細微的腫瘤微循環(huán)灌注情況，這是單純的DSA難以做到的，且有研究表明，TACE術(shù)中超聲造影檢查能夠檢測到術(shù)前可能被忽略的病灶[11]。此外，超聲造影對鑒別腫瘤非滋養(yǎng)動脈也具有非常重要的作用，Moschouris等[13]在IA-CEUS的引導(dǎo)下為12例（17個病灶）的肝癌患者行TACE治療，IA-CEUS顯示25根動脈，其中4根被認為是非滋養(yǎng)動脈。該研究表明IA-CEUS的臨床價值較高，因為排除非供血動脈可以減低非腫瘤區(qū)域正常肝實質(zhì)被栓塞的風(fēng)險，從而減少對非腫瘤肝臟的損傷。

超聲造影在準確鑒別腫瘤供血血管、降低非靶區(qū)栓塞風(fēng)險的同時，還具有對治療期間進行動態(tài)監(jiān)測的作用。目前相關(guān)研究較為少見，Shiozawa等[14]對32例HCC患者的39例病灶在IA-CEUS引導(dǎo)下行DEB-TACE，根據(jù)觀察的腫瘤微循環(huán)情況予以干預(yù)，在治療后每3個月根據(jù)改良實體瘤療效評價標準（modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST）對病灶進行評估，結(jié)果顯示，治療后6個月的完全緩解率為61.5%，高于Sun等[15]的多中心、未經(jīng)超聲造影引導(dǎo)下DEB-TACE的22.9%，表明DEB-TACE期間的合理運用IA-CEUS可改善HCC患者的治療效果。

此外，TACE術(shù)中所使用的含碘造影劑可增加HCC患者術(shù)后急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的風(fēng)險[16]。目前尚無專門的TACE術(shù)后AKI診斷標準，已發(fā)表的相關(guān)研究多采用Barrett＆Parfrey標準及急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)（acute kidney injury network，AKIN）標準[17-18]。對于不合并高危因素的人群，含碘造影劑相關(guān)性AKI占2.6%～21.8%[16-17,19-20]，這主要是因為造影劑可影響腎臟的血流動力學(xué)、對腎小管具有毒性作用、氧自由基和活性氧簇水平失衡，以上共同導(dǎo)致了腎小管的壞死。Pua[21]對1例合并中度腎功能不全的HCC患者行3次TACE治療后仍有腫瘤殘存，且患者腎功能不全惡化加劇，在第4次TACE治療中，術(shù)者采用了血管導(dǎo)航軟件與超聲造影相結(jié)合的方式對TACE的治療進行引導(dǎo)，栓塞后通過錐形束CT及超聲造影再次確認腫瘤已完全栓塞，術(shù)后患者肌酐水平穩(wěn)定，術(shù)后6周超聲造影評估腫瘤達完全緩解。由此可見，術(shù)中使用超聲造影減少了治療期間DSA的使用頻率，減低了患者對碘化造影劑的需求。

3.3 超聲造影在肝癌TACE術(shù)后評估中的應(yīng)用

TACE被公認為非手術(shù)治療肝癌最常用的方法之一[22]。腫瘤新生血管生成是肝癌浸潤的基礎(chǔ)，門靜脈供血、供血動脈再通、腫瘤側(cè)支循環(huán)形成等原因均可導(dǎo)致TACE治療后腫瘤的殘存及復(fù)發(fā)。因此，術(shù)后對于病灶活性的準確評估對患者后續(xù)治療方案的制定及預(yù)后有重要意義。目前，TACE術(shù)后的療效評估是依據(jù)mRECIST標準進行的，雖然仍推薦CT或MRI作為圖像采集準則，但并不否認超聲造影對單個病灶局部治療療效的評估作用[23]。Zhong等[24]回顧性分析421例僅接受TACE治療患者的491個病灶，比較首次治療后超聲造影與錐形束CT的診斷價值，結(jié)果顯示，與錐形束CT相比，超聲造影的靈敏度[0.97（95% CI：0.95～0.99）vs0.72（95% CI：0.67～0.76）]和陽性預(yù)測值[0.90（95% CI：0.83～0.95）vs0.51（95% CI：0.44～0.58）]更高，是一種排除TACE術(shù)后殘余腫瘤的有效方法。Ainora等[25]通過對行介入治療的94例HCC患者術(shù)后48 h超聲造影的診斷準確性進行評估，同樣認為其準確性與錐形束CT具有高度一致性。Yang等[26]比較100例患者TACE術(shù)后1周的增強MRI及超聲造影結(jié)果，結(jié)果顯示，超聲造影與增強MRI的診斷一致性較高（Kappa=0.859，P＜0.05），表明超聲造影可作為肝癌TACE術(shù)后療效評估的可靠方法。

TACE治療后4周內(nèi)，HCC組織和正常肝組織中均可觀察到致密的碘油沉積，而病灶內(nèi)的碘油沉積可能會掩蓋殘存HCC組織在錐形束CT上的增強影像，因此，TACE治療后錐形束CT對殘存腫瘤的評估通常是在治療4周后進行，但超聲造影受碘油沉積的影響小，可以更早地對TACE治療的療效作出評價，從而指導(dǎo)臨床治療。Watanabe等[27]比較89例HCC患者行TACE治療后1～2天的超聲造影與TACE治療后4周的對比增強計算機斷層掃描（contrast enhancement computed tomography，CECT）療效評價的準確性，結(jié)果顯示，兩種方法的準確度均為83.1%，高于預(yù)定的非劣效性限值15.0%，表明超聲造影對TACE的療效評估作用并不差于CECT，且評估時間早于CECT。

Jiang等[28]通過對比分析73例肝癌患者超聲造影灌注模式特點發(fā)現(xiàn)，與未曾治療的肝癌病灶相比，TACE后殘余病灶的門脈期廓清時間明顯延長（P＜0.01），這可能是由于腫瘤動脈阻斷后，門靜脈的供血增加所致，表明與再次行TACE治療相比，這類患者選擇射頻消融（radiofrequency ablation，RAF）或經(jīng)皮無水乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）或許效果更佳。因此，超聲造影對TACE治療后療效評估及下一步臨床決策的選擇至關(guān)重要。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，超聲造影具有實時監(jiān)測可定性、簡便精確可定量、無輻射可重復(fù)等優(yōu)點，可作為TACE術(shù)前病灶評估、術(shù)中治療監(jiān)測、術(shù)后療效評價的有效方法。目前，對于超聲造影與增強CT、MRI在TACE術(shù)后療效評估方面的對照研究較為深入，但關(guān)于TACE術(shù)中超聲造影實時監(jiān)測及指導(dǎo)治療的報道較為罕見，術(shù)中及時發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤并立刻進行補充治療，極有可能可以提高肝癌一次性TACE治療的治愈率，可減少患者或醫(yī)務(wù)人員不必要的放射性損害，目前國內(nèi)、外相關(guān)報道極為罕見，亟待臨床進一步探索研究。此外，關(guān)于在TACE術(shù)后進行超聲造影檢查的最佳時機也仍未達成共識，既往研究顯示，DEB-TACE術(shù)后會出現(xiàn)病灶延遲壞死的情況，那么，究竟TACE術(shù)后何時行超聲造影更為客觀有效，需進一步對比研究[29]。早期療效評估的最大意義在于可積極迅速依據(jù)患者病情制訂個性化的治療方案，從而最大程度上改善患者的預(yù)后。隨著超聲技術(shù)的不斷突破、創(chuàng)新與發(fā)展，相信在不遠的未來，超聲造影一定可以在TACE治療中發(fā)揮更多更重要的作用，造福于更多有需要的患者。