王秀秀，孫 玲

(浙江省臺(tái)州醫(yī)院婦科，浙江 臨海 317000)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指女性在懷孕后連續(xù)出現(xiàn)2次及以上自然流產(chǎn)的現(xiàn)象，發(fā)病原因較為復(fù)雜，研究表明其可能與患者自身的遺傳、血栓前狀態(tài)、免疫功能以及內(nèi)分泌等因素有關(guān)[1]。臨床上常用的治療方式是藥物治療，但單用阿司匹林的妊娠結(jié)局并不是很理想，有文獻(xiàn)指出，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)應(yīng)用低分子肝素抗凝治療效果十分顯著，而低分子肝素與阿司匹林聯(lián)合治療能夠改善患者的妊娠結(jié)局[2]。因此，本文在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療對(duì)保胎成功率及不良反應(yīng)發(fā)生的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年1月浙江省臺(tái)州醫(yī)院收治的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者88例為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表分為兩組，對(duì)照組和研究組各44例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合《婦產(chǎn)科學(xué)》(第7版)中對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者知情并簽署研究同意書(shū)；③患者及其丈夫染色體核型正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并患有嚴(yán)重的心、肺、腎功能障礙；②凝血功能障礙或子宮發(fā)生病變；③合并患有惡性腫瘤；④精神、意識(shí)障礙無(wú)法配合研究；⑤對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物過(guò)敏或不耐受。

對(duì)照組年齡23～46歲，平均年齡(36.5±4.5)歲，孕周7.5～15.0周，平均孕周(11.5±2.6)周，流產(chǎn)次數(shù)2～6次，平均次數(shù)(4.2±0.5)次。研究組年齡24～46歲，平均年齡(36.2±5.0)歲，孕周7.7～15.6周，平均孕周(11.8±2.5)周，流產(chǎn)次數(shù)2～7次，平均次數(shù)(4.5±0.6)次。兩組產(chǎn)婦的一般資料具有可比性(均P>0.05)。

1.2 研究方法

所有患者在入院后均給予常規(guī)的妊娠檢測(cè)，確定為宮內(nèi)妊娠后給予葉酸片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20123159)治療，口服400ug/次，1次/d，治療持續(xù)到產(chǎn)婦臨產(chǎn)、早產(chǎn)或流產(chǎn)時(shí)。同時(shí)對(duì)照組應(yīng)用阿司匹林治療(國(guó)藥準(zhǔn)字H51021475)，口服75mg/次，1次/d。研究組應(yīng)用低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療，葉酸、阿司匹林使用方法與對(duì)照組相同，在此基礎(chǔ)上給予低分子肝素(國(guó)藥準(zhǔn)字H20060190)治療，皮下注射方式給藥，5 000IU/次，1次/d。兩組患者均持續(xù)用藥兩個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

需觀察的指標(biāo)包括：①對(duì)比兩組患者的妊娠結(jié)局，記錄不良妊娠結(jié)局(流產(chǎn)、死胎等)及保胎成功的例數(shù)；②對(duì)比兩組患者在治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括胃腸不適、皮疹、瘀斑，不良反應(yīng)發(fā)生率=出現(xiàn)不良反應(yīng)的例數(shù)/總例數(shù)×100%；③對(duì)比兩組患者治療后的激素水平，分別在治療前、治療兩個(gè)月后應(yīng)用生化分析儀(山東博科科學(xué)儀器有限公司)檢測(cè)患者血清中的人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)、孕酮(progesterone，P)以及雌二醇(estradiol，E2)的含量，記錄相關(guān)數(shù)據(jù)；④在治療前、治療兩個(gè)月后應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)患者血清中白細(xì)胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、γ-干擾素(interferon-，IFN-)的水平，試劑盒購(gòu)于上海撫生實(shí)業(yè)有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者妊娠結(jié)局對(duì)比

研究組保胎成功率高于對(duì)照組(χ2=6.132，P<0.05)，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低于對(duì)照組(χ2=5.834，P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組妊娠結(jié)局對(duì)比[n(%)]Table 1 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups[n(%)]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比

研究組不良反應(yīng)的發(fā)生率低于對(duì)照組，但兩者差異不顯著，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)對(duì)比[n(%)]Table 2 Comparison of adverse reactions between the two groups[n(%)]

2.3 兩組患者激素水平對(duì)比

研究組孕酮、HCG、E2指標(biāo)改善均優(yōu)于對(duì)照組(t值分別為20.357、21.477、12.365，均P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后孕酮、HCG及E2對(duì)比Table 3 Comparison of progesterone，HCG and E2 before and after treatment between the two

2.4 兩組患者細(xì)胞因子水平對(duì)比

研究組IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4指標(biāo)改善均優(yōu)于對(duì)照組(t值分別為10.657、22.335、31.158，均P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后IFN-γ、IL-4水平對(duì)比Table 4 Comparison of hormone levels before and after treatment between the two

3 討論

3.1 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療方法受到社會(huì)群體的高度重視

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是不孕癥的范疇，在孕齡期女性有著較高的發(fā)病率，患者在經(jīng)歷多次流產(chǎn)或者妊娠不良結(jié)局后，不僅會(huì)對(duì)身體造成極大的傷害，而且會(huì)在患者的心理留下較大的創(chuàng)傷[3]。就目前階段來(lái)說(shuō)，臨床中對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生機(jī)制、原因沒(méi)有明確的定義，但是有大量相關(guān)的研究證明，患者自身的遺傳、感染、免疫等因素都會(huì)影響復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生[4]。由于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的致病因素比較復(fù)雜，在臨床治療中有著較高的難度，目前復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療方法已經(jīng)受到社會(huì)群體的高度重視。

3.2 低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)效果顯著

阿司匹林是環(huán)氧酶抑制劑的一種，研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林對(duì)抗心磷脂抗體陽(yáng)性患者具有較高的應(yīng)用價(jià)值，因此被廣泛地應(yīng)用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療中。阿司匹林通過(guò)抑制血栓的形成，在最大程度上降低機(jī)體發(fā)生微血管阻塞的幾率，提高了胎盤(pán)的血流量，為胎兒的正常發(fā)育提供了前提保障[5]。然而有研究證實(shí)，連續(xù)性對(duì)患者應(yīng)用常規(guī)劑量的阿司匹林會(huì)影響前列素的合成，引發(fā)產(chǎn)程增加等不良反應(yīng)。同時(shí)在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，阿司匹林對(duì)小鼠可以產(chǎn)生致畸作用，會(huì)在一定程度上增加產(chǎn)婦產(chǎn)后出血、胎兒動(dòng)脈狹窄的發(fā)生，嚴(yán)重影響著母嬰的預(yù)后，因此逐漸不被臨床患者所接受[6]。

隨著研究的不斷深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)低分子肝素在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療中有著較高的應(yīng)用價(jià)值。低分子肝素是普通肝素降解生成的肝素片段，能夠降低凝血酶Xa、凝血因子Ⅱa的活性，發(fā)揮其抗凝作用，從而起到消炎、抑制血栓的功效。低分子肝素可以對(duì)患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞起到一定的保護(hù)作用，促進(jìn)細(xì)胞的增殖功能，降低患者血液的粘稠度，從而能夠促進(jìn)患者子宮胎盤(pán)的血液微循環(huán)，提高其血液的灌注量，有效改善產(chǎn)婦的妊娠功能[2]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素可以降低患者粒細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)活性，對(duì)機(jī)體免疫功能起到一定的調(diào)控作用。本次結(jié)果顯示研究組保胎成功率高于對(duì)照組，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低于對(duì)照組，表示患者在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療中，應(yīng)用低分子肝素皮下注射治療能夠極大地改善妊娠結(jié)局，提高保胎成功的幾率，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療中作用較為理想。

3.3 低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)安全性較高

低分子肝素是大分子抗凝血?jiǎng)o予患者注射治療后不會(huì)通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎盤(pán)，因此藥物的安全性比較高[7]。同時(shí)有研究證實(shí)，低分子肝素不會(huì)出現(xiàn)在產(chǎn)婦的母乳中，在進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的時(shí)候不會(huì)對(duì)胎兒正常的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生影響，能夠有效的降低胎兒畸形的發(fā)生[8]。在本研究中，同樣也沒(méi)有出現(xiàn)低分子肝素引起胎兒畸形情況的發(fā)生。另外，通過(guò)本次研究我們可以發(fā)現(xiàn)，研究組不良反應(yīng)的發(fā)生率低于對(duì)照組，但兩者差異不明顯，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示患者在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療中，應(yīng)用低分子肝素皮下注射治療不會(huì)增加治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，胃腸不適、皮疹、瘀斑是阿司匹林治療出現(xiàn)的正常不良反應(yīng)，低分子肝素的加入并沒(méi)有進(jìn)一步增加該不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.4 低分子肝素聯(lián)合阿司匹林能有效調(diào)節(jié)患者的激素水平

產(chǎn)婦的激素水平會(huì)對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生重要的影響，孕酮在女性排卵、受精以及著床的過(guò)程中都起到重要的調(diào)節(jié)作用[9]。受精卵著床后，刺激滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌HCG，該激素會(huì)刺激黃體發(fā)育成妊娠黃體，并將血液中的孕烯醇酮、膽固醇轉(zhuǎn)化為孕酮，隨著孕酮濃度的上升，子宮肌蛋白合成作用也在增強(qiáng)。孕酮能夠?qū)颊咦訉m平滑肌的通透性產(chǎn)生一定的影響，可極大地降低細(xì)胞內(nèi)鉀離子的濃度，增加鈉離子的水平，降低患者子宮對(duì)宮縮素的敏感性，從而可以有效的抑制子宮收縮，保證受精卵在宮腔內(nèi)正常的發(fā)育[10]。除孕酮、HCG以外，臨床指出E2也影響著產(chǎn)婦的妊娠結(jié)局。E2主要來(lái)源于卵巢的卵泡、黃體和胎盤(pán)，而復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的滋養(yǎng)層會(huì)萎縮退化，降低E2的表達(dá)水平[11]。低分子肝素可以提高滋養(yǎng)細(xì)胞的分化、入侵作用，與患者子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和孕囊植入、黏附過(guò)程有著較大關(guān)聯(lián)[12]。通過(guò)本次研究我們可以發(fā)現(xiàn)，研究組孕酮、HCG、E2指標(biāo)改善均優(yōu)于對(duì)照組，患者應(yīng)用低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療后，其水平也明顯提高，提示患者在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療中，應(yīng)用低分子肝素皮下注射治療能夠有效調(diào)節(jié)患者的激素水平，改善患者的妊娠環(huán)境。

3.5 低分子肝素聯(lián)合阿司匹林能有效提高患者的免疫功能

IL-4、IFN-γ、IFN-γ/IL-4水平能夠部分提示機(jī)體的細(xì)胞免疫功能[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4指標(biāo)改善均優(yōu)于對(duì)照組，表明患者在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療中，應(yīng)用低分子肝素聯(lián)合阿司匹林能夠有效提高患者的免疫功能。分析原因可能是因?yàn)榈头肿痈嗡貢?huì)增加母體滋養(yǎng)細(xì)胞的作用，降低對(duì)組織造成的損傷，同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞因子、蛋白質(zhì)的酶活性，發(fā)揮有效的免疫調(diào)節(jié)功能，改善患者的預(yù)后。

綜上所述，低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)效果理想，能夠改善產(chǎn)婦的妊娠結(jié)局，而且不會(huì)增加治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，具有較高的安全性，建議臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。本次研究中也存在一定的不足，如所選的樣本數(shù)、觀察指標(biāo)較少，研究結(jié)果的準(zhǔn)確性可能會(huì)存在一定的偏差，因此在后期的研究中，應(yīng)當(dāng)加大樣本數(shù)及觀察指標(biāo)，為臨床治療提供更準(zhǔn)確的依據(jù)。