全佳麗，張崢程，李彩云，毛靜月，孫丹丹

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○三醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 杭州 310004)

妊娠期糖尿病是妊娠前糖代謝正常，妊娠期才發(fā)生的糖尿病[1]。臨床調(diào)查顯示，糖尿病孕婦中90%以上為妊娠期糖尿病，且我國妊娠期糖尿病發(fā)生率為1%～5%，且呈逐年上升趨勢[2]。因此，妊娠期糖尿病的治療及預(yù)防成為目前研究的熱點(diǎn)。目前，95%的妊娠期糖尿病通過飲食及運(yùn)動(dòng)治療可以得到良好的控制，可取得一定臨床療效，但部分控制不佳的患者，仍需胰島素治療，而胰島素治療若劑量控制不佳容易誘發(fā)低血糖等風(fēng)險(xiǎn)[3-5]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為妊娠期糖尿病屬于“消渴”范疇，有報(bào)道顯示中醫(yī)藥聯(lián)合胰島素治療可提高臨床療效，改善妊娠結(jié)局[6]。因此，本研究旨在探討參芪降糖顆粒聯(lián)合胰島素對妊娠期糖尿病患者的療效及對妊娠結(jié)局、同型半胱氨酸(Hcy)、瘦素和炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2017年4月至2018年4月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○三醫(yī)院收治的通過飲食運(yùn)動(dòng)未能控制的妊娠期糖尿病患者82例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為治療組與對照組，各41例。治療組患者年齡21～38歲，平均年齡(27.98±3.12)歲；平均孕周(32.76±2.81)周；平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(26.58±2.81)kg/m2；其中初產(chǎn)婦32例，經(jīng)產(chǎn)婦9例。對照組患者年齡23～37歲，平均年齡(28.13±3.54)歲；平均孕周(32.25±3.39)周；平均BMI(26.13±2.34)kg/m2；其中初產(chǎn)婦30例，經(jīng)產(chǎn)婦11例。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)2008年制定且推薦的妊娠期糖尿病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)≥5.0mmol/L，口服75g葡萄糖后1h血糖≥10.0mmol/L，餐后2h血糖(2hPG)≥8.5mmol/L，任一項(xiàng)超出標(biāo)準(zhǔn)則可確診為妊娠期糖尿病。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合妊娠期糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者年齡≥18歲或者≤40歲；③與患者及其家屬簽訂知情同意書者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠前已確診為糖尿?。虎诤喜⑿姆喂δ?、肝腎功能嚴(yán)重異常者；③精神疾病者；④過敏體質(zhì)者。

1.4 治療方法

兩組患者入院后均進(jìn)行飲食和運(yùn)動(dòng)療法。對照組患者在飲食運(yùn)動(dòng)療法基礎(chǔ)上給予門冬胰島素(國藥準(zhǔn)字J20170032)治療，對孕28～30周患者，胰島素起始劑量為0.3～0.8IU/kg，每日1次；孕32～36周胰島素需要?jiǎng)┝窟_(dá)高峰，孕36周后稍下降。對孕30～35周，胰島素注射劑量為0.9IU/kg，每日1次；孕35周以上患者，胰島素注射劑量1.0IU/kg，每日1次；后續(xù)治療按照患者血糖情況調(diào)整胰島素劑量。觀察組在對照組基礎(chǔ)上結(jié)合參芪降糖顆粒治療，口服參芪降糖顆粒(國藥準(zhǔn)字Z10950075)1g/次，每日3次。兩組療程均是孕28周開始至分娩前。

1.5 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①顯效：患者FPG或者2hPG血糖值正?；蛘呓咏?；②有效：患者FPG或者2hPG改善50%以上；③無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 觀察指標(biāo)

①兩組治療前后FPG和2hPG(治療后第2d清晨FPG和2hPG)水平變化。②兩組治療前后Hcy和瘦素水平變化：分別于治療前1d和治療后第2d清晨空腹抽取患者3mL外周靜脈血，離心時(shí)間10min，離心半徑15cm，分離血清，放置于-20℃下保存待測，采用循環(huán)酶法測定Hcy含量，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA法)測定瘦素含量。③兩組治療前后炎癥因子水平變化：取上述血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測定白介素-6(interleukin-6，IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)含量。④兩組妊娠結(jié)局情況，包括妊娠期高血壓、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)兒和新生兒窒息的發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

觀察組顯效25例，有效13例，無效3例；對照組顯效16例，有效13例，無效12例。觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]Table 1 Comparison of efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組治療前后FPG和2hPG變化

兩組治療前FPG、2hPG比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組FPG、2hPG均低于治療前(觀察組：t值分別為17.669、17.131；對照組：t值分別為11.015、10.655，均P<0.05)。治療后，觀察組FPG、2hPG均低于對照組(t值分別為8.426、6.926，均P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后FPG和2hPG變化Table 2 Comparison of changes of FPG and 2hPG in two groups before and after

2.3 兩組治療前后Hcy和瘦素水平變化

兩組治療前Hcy、瘦素水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組Hcy、瘦素水平均低于治療前(觀察組：t值分別為11.125、14.446；對照組：t值分別為5.212、10.302，均P<0.05)。治療后，觀察組Hcy、瘦素水平均低于對照組(t值分別為7.384、9.116，均P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后Hcy和瘦素水平變化Table 3 Comparison of Hcy and leptin levels between the two groups before and after

2.4 兩組治療前后炎癥因子水平變化

兩組治療前IL-6、hs-CRP、TNF-α水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均低于治療前(觀察組：t值分別為25.893、32.181、13.045；對照組：t值分別為11.456、11.981、7.295，均P<0.05)。治療后，觀察組IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均低于對照組(t值分別為20.765、26.641、6.385，均P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后炎癥因子水平變化Table 4 Comparison of the changes of inflammatory factors between the two groups before and after

2.5 兩組妊娠結(jié)局比較

觀察組治療期間出現(xiàn)妊娠期高血壓2例，剖宮產(chǎn)3例，早產(chǎn)兒2例，新生兒窒息1例；對照組治療期間出現(xiàn)妊娠期高血壓9例，剖宮產(chǎn)11例，早產(chǎn)兒10例，新生兒窒息8例。觀察組妊娠期高血壓、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)兒和新生兒窒息發(fā)生率均低于對照組(均P<0.05)，見表5。

表5 兩組妊娠結(jié)局比較[n(%)]Table 5 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups[n(%)]

3 討論

3.1 參芪降糖顆粒治療妊娠期糖尿病的效果

妊娠期糖尿病對圍產(chǎn)兒和產(chǎn)婦都會產(chǎn)生明顯的不利影響。目前，胰島素是治療妊娠期糖尿病的主要方法，但單純采用胰島素治療效果并不十分理想[7-10]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為妊娠期糖尿病屬“消渴”范疇，主要是由于外邪侵襲、飲食不當(dāng)?shù)人拢脛t脾腎俱虛，脾氣虛弱，水濕運(yùn)化失常，濕邪浸淫，濕壅日久，化熱成毒，濕熱難祛，出汗不透，久而久之則發(fā)病。參芪降糖顆粒是一種中藥制劑，主要由人參、黃芪、山藥、五味子、覆盆子、麥冬、枸杞子、地黃、茯苓、澤瀉等組成，具有益氣養(yǎng)陰、滋脾補(bǔ)腎的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，參芪降糖顆粒可有效改善氣血失調(diào)，增加身體對胰島素的敏感性，保護(hù)胰島β細(xì)胞，從而發(fā)揮降糖作用；此外，該藥還可以提高物質(zhì)運(yùn)輸、胰島素和糖的代謝能力[11-12]。本研究表明，觀察組治療總有效率高于對照組，提示參芪降糖顆粒聯(lián)合胰島素可提高療效；觀察組治療后FPG、2hPG均低于對照組，提示參芪降糖顆粒聯(lián)合胰島素可有效地降低妊娠期糖尿病患者的血糖水平；觀察組妊娠期高血壓、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)兒和新生兒窒息發(fā)生率均低于對照組，提示參芪降糖顆粒聯(lián)合胰島素可改善妊娠結(jié)局。

3.2 Hcy、瘦素與妊娠期糖尿病

Hcy的主要作用是維持機(jī)體含硫氨基酸的平衡，主要通過肝臟和腎臟代謝。妊娠期糖尿病患者由于血糖升高，容易導(dǎo)致葉酸和維生素B12過度消耗，最終誘發(fā)高Hcy血癥。瘦素在調(diào)控蛋白質(zhì)、血脂和血糖代謝中發(fā)揮重要作用，且具有調(diào)節(jié)孕婦性激素分泌水平的作用。有研究認(rèn)為瘦素參與了胰島素抵抗，并且隨著瘦素水平的上升，說明妊娠期糖尿病病情進(jìn)一步惡化，病情加重[13]。本研究表明，觀察組治療后Hcy和瘦素水平均低于對照組，提示參芪降糖顆粒聯(lián)合胰島素可降低Hcy和瘦素水平。

3.3 炎癥因子與妊娠期糖尿病

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，妊娠期糖尿病的發(fā)病機(jī)制與2型糖尿病類似，妊娠期糖尿病患者存在胰島素抵抗，患者全身存在低度炎癥反應(yīng)[14]。IL-6、hs-CRP和TNF-α是典型的炎癥預(yù)測因子。IL-6屬于一種多功能細(xì)胞因子，主要由B細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及T細(xì)胞等多種細(xì)胞合成，是炎癥反應(yīng)的重要環(huán)節(jié)。IL-6參與妊娠期糖尿病的可能原因是：高水平IL-6對糖原合成酶起到抑制作用，且刺激肝糖原釋放，從而造成血糖上升；高水平IL-6可誘發(fā)瘦素抵抗，通過與瘦素共用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制瘦素信號傳導(dǎo)，引起高胰島素血癥。hs-CRP是典型的一種炎癥指標(biāo)，主要由肝臟合成，是預(yù)測診斷妊娠期糖尿病的重要指標(biāo)，妊娠早期hs-CRP水平較高的孕婦發(fā)生妊娠期糖尿病的幾率是正常孕婦的3倍。妊娠期間TNF-α主要由胎盤及脂肪組織分泌，妊娠期糖尿病患者血清TNF-α水平顯著高于正常妊娠組，且與BMI等呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后IL-6、hs-CRP和TNF-α水平均低于對照組，提示參芪降糖顆粒聯(lián)合胰島素可降低IL-6、hs-CRP和TNF-α的水平，從而減輕妊娠期糖尿病患者的炎癥反應(yīng)。

3.4 結(jié)論

參芪降糖顆粒聯(lián)合胰島素治療妊娠期糖尿病的療效顯著，改善了患者妊娠結(jié)局，降低了Hcy和瘦素水平，降低了炎癥因子IL-6、hs-CRP和TNF-α的水平，值得臨床推廣使用。但本研究仍存在不足之處，納入樣本量及指標(biāo)相對較少，因此還需在后續(xù)研究中增加樣本量和觀察指標(biāo)以深入研究，提供可靠的臨床參考依據(jù)。