高超，張菊，曹勝操，秦海軍，欒新平*

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)，新疆 烏魯木齊；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊；3.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊)

1 概述

腦性癱瘓(cerebral palsy 簡稱CP)是指圍生期前后，胎兒或嬰兒早期大腦發(fā)育未成熟階段，腦部受到非進行性的損傷如缺血缺氧、高膽紅素腦病等原因引起的永久性腦損害導(dǎo)致的中樞神經(jīng)損傷，致持續(xù)存在的中樞性運動和姿態(tài)發(fā)育異常、活動受限癥候群，形成以運動障礙和姿勢異常為主要表現(xiàn)的綜合征。目前腦癱在我國不同地域的發(fā)病率不同，腦癱世界范圍內(nèi)腦癱發(fā)病率約1%-4%[1]。且與各地區(qū)經(jīng)濟衛(wèi)生水平直接相關(guān)[2]。如我國的西北新疆地域流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，特別是在基層衛(wèi)生條件、孕期管理及生活習慣與經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)有顯著差異的情況下，導(dǎo)致腦癱發(fā)病率處遠高于全國其他地區(qū)。腦癱患兒喪失勞動力及因父母照顧患兒所損失的費用更是無法估量[3]，有從經(jīng)濟領(lǐng)域分析的文獻指出腦癱兒童直接產(chǎn)生的醫(yī)療負擔約為無腦癱兒童的近20倍[4]開展在沿海經(jīng)濟較為發(fā)達地區(qū)與西北部地區(qū)的數(shù)據(jù)結(jié)果存在顯著差異，基本呈東南低，西北高的地域情況[5][6]。

2 神經(jīng)外科治療方案

2.1 小兒腦癱的臨床手術(shù)治療與依據(jù)

目前階段通過臨床表現(xiàn)及影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，新生兒在2歲之前大腦發(fā)育處于高速成熟期，隨后發(fā)育速度放緩，并且在學(xué)齡前達到接近成熟的水平[7]，在早期的外科干預(yù)能夠取得良好的神經(jīng)發(fā)育預(yù)后，并且是能夠在影像學(xué)上驗證的[8]，但在臨床治療中發(fā)現(xiàn)患兒家長就診時大多已在2歲以后，盡管如此，在2-6歲的區(qū)間內(nèi)不論是手術(shù)及后續(xù)功能康復(fù)鍛煉的效果多個功能維度評估效果上來看均較12歲以后效果較好[9]。所以腦癱的治療要把握住黃金治療窗口，做到早發(fā)現(xiàn)，早診斷和早治療。目前腦癱的治療以綜合治療為主，早期干預(yù)能夠很大程度上減輕患兒的殘疾程度，甚至達到生活自理，回歸社會的治療目的。但在腦癱患兒的臨床表現(xiàn)中，多數(shù)腦癱患兒都伴有不同程度的肢體痙攣，而肢體痙攣是影響腦癱康復(fù)療效的主要原因之一，如若無法解除肢體痙攣，康復(fù)治療往往難以取得長期穩(wěn)定的療效。

2.2 臨床中的手術(shù)治療方法

為解決腦癱患兒手足嚴重痙攣，無法適應(yīng)康復(fù)鍛煉這一問題，有學(xué)者提出了使用神經(jīng)外科手術(shù)干預(yù)腦癱痙攣的治療，最早是Bruning提出用切除頸動脈交感神經(jīng)和頸上節(jié)交感神經(jīng)在緩解血管痙攣治療腦血管灌流疾病能夠取得良好的療效。在這一機制上，猜測應(yīng)用在小兒腦癱領(lǐng)域可能通過提升腦血管灌流以增加供氧，有益于患兒腦部的生長發(fā)育，我國神經(jīng)外科在腦癱領(lǐng)域引進該手術(shù)后，因能夠有效改善腦癱患兒的手足痙攣型和手足徐動型患者的臨床癥狀，故命名為頸總動脈外膜交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)(cervical perivascular sympathectomy，CPVS)，而痙攣型腦癱患兒經(jīng)該術(shù)式治療后大部分都能夠有明顯改善臨床癥狀。

2.3 中國CPVS手術(shù)的開展現(xiàn)狀與效果

目前在我國已有定點醫(yī)院開展了相關(guān)福利性手術(shù)，在大部分患兒身上取得了預(yù)期驗證效果[10][11]，但仍有部分患兒在手術(shù)前后并無明顯癥狀改善，目前CPVS的手術(shù)機制不明，主流學(xué)說有：(1)舒張顱內(nèi)血管，使得腦血流量增加，改善腦部的微循環(huán)，改善大腦慢性缺氧；(2)弱化交感神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的上行性投射電興奮活動，提升中樞的反應(yīng)閾值，在降低大腦興奮性同時降低耗氧量；(3)潛能神經(jīng)元學(xué)說：結(jié)合了前兩者的情況下，可能存在誘導(dǎo)潛能神經(jīng)元的發(fā)育，隨著患兒的成長發(fā)育，充分發(fā)揮大腦的代償功能，特別是年齡越小，代償?shù)男Ч胶茫贒e Bode[12]的文章中指出大腦在損傷甚至區(qū)域性完全損毀后，大腦的神經(jīng)細胞仍存在著長期發(fā)育可塑性，但受到年齡的影響。從而改善患者癥狀。

目前通過應(yīng)用最新的單光子發(fā)射計算機斷層攝影技術(shù)(single photon emission computed tomograph，SPELT)及率先應(yīng)用了磁共振灌注造影成像(perfusion imaging，PWI)驗證了腦癱患兒偏癱肢體對策大腦半球的血流灌注不足及應(yīng)用CPVS手術(shù)后可使血管擴張改善半球血液循環(huán)證明灌流改善是存在的[13]。

3 胰島素樣生長因子-1的生物學(xué)作用

3.1 IGF-1在體內(nèi)的作用過程

Nieto Guil AF[14]等通過中樞神經(jīng)元培養(yǎng)過程中，觀察在皮層發(fā)育過程中，神經(jīng)元在極化、定向遷移和層狀分化時候，IGF-1受體的激活情況對于神經(jīng)反射軸及軸突有著重要影響，特別是在新皮層發(fā)育。如若缺乏IGF-1的影響，在分子生物學(xué)層面上高爾基復(fù)合體會因缺少IGF-1導(dǎo)致shRNA無法通過電刺激形成細胞軸突，從而導(dǎo)致神經(jīng)元極性缺失而發(fā)育障礙并且這種IGF-1變化是一種動態(tài)變化，應(yīng)是伴隨著神經(jīng)元發(fā)育的全程均存在動態(tài)變化IGF-1對于腦血流灌注目前也證明了具有高度相關(guān)。與此同時IGF-1還存在著在微血管損傷、神經(jīng)炎癥和血管性認知障礙方面具有重要影響，為了確認在IGF-1低表達狀態(tài)下是否損害腦灌注自動調(diào)節(jié)保護，Toth P教授[15]通過建立長期輸注血管緊張素II在對照組IGF-1缺乏小鼠中，腦血流量(CBF)的自動調(diào)節(jié)作用在缺乏IGF-1當中痙攣更加嚴重，自律調(diào)節(jié)功能受阻極為明顯，通過實驗闡述導(dǎo)致該現(xiàn)象產(chǎn)生的原因可能是因為缺乏IGF-1后，影響了大腦中動脈(MCA)的肌張力適應(yīng)增加，涉及MCA中瞬時受體電位離子通道(Transient receptor potential ion channels，TRPC)通道的上調(diào)，并在下游通路中加劇了血腦屏障破壞和神經(jīng)炎癥(小膠質(zhì)細胞活化以及促炎性細胞因子和趨化因子的上調(diào))。這也可能是通過手術(shù)改善腦灌注后能夠促進腦癱患兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及解釋影像學(xué)腦灌注顯著改善的原因之一。近年已經(jīng)有研究證明IGF-1水平是預(yù)測缺血缺氧性腦病的病情程度的因素之一[16]，除不論是急性期、恢復(fù)期均與健康人有明顯統(tǒng)計學(xué)差異外，IGF-1的血清水平是持續(xù)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起保護作用，與新生兒缺血的病理生理全過程密切相關(guān)[17]，如果能將IGF-1的血清學(xué)變化證明與腦癱患兒的預(yù)后驗證存在指標關(guān)系，對于現(xiàn)有腦癱患兒的預(yù)后評估則能夠添加新標準。故如能從血清學(xué)方面測定IGF-1在CPVS術(shù)前術(shù)后的變化值，可在前期驗證通過CPVS前后影像學(xué)檢查證明的改善腦癱患兒腦血流灌注后[18]，進一步證明是否通過改善IGF-1的提高及進一步誘導(dǎo)強化中樞神經(jīng)系統(tǒng)皮層功能神經(jīng)元的發(fā)育。

3.2 腦癱兒童神經(jīng)發(fā)育與胰島素樣生長因子-1的關(guān)系

在相關(guān)動物模型實驗中切除小鼠的雙側(cè)上、中交感神經(jīng)節(jié)后，去甲腎上腺素類神經(jīng)不久就會消失，但肽類神經(jīng)仍存在，并且會隨術(shù)后時間的增長而增加[19]，因此推測神經(jīng)遞質(zhì)的改變也在其中，例如胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)這類肽類神經(jīng)遞質(zhì)，因為IGF-1不僅作為神經(jīng)傳導(dǎo)遞質(zhì)，同樣對于神經(jīng)元的功能及發(fā)育有著重要的影響。

IGF-1屬于胰島素家族成員之一。IGF-1 軸在哺乳類動物生長、發(fā)育過程中具有重要作用，不僅影響大腦組織細胞發(fā)育和髓鞘形成，還能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞生成來決定大腦可塑性[20]。IGF-1 有著神經(jīng)細胞保護功能[21][22][23][24]，能通過阻止鈣離子通道開放抑制神經(jīng)細胞凋亡，在新生大鼠缺氧模型建立后通過外源性注射IGF-1能夠為腦部的少突膠質(zhì)祖細胞(OPC)提供神經(jīng)保護，并改善其功能[25]，目前推測IGF-1的動態(tài)變化有臨床改變意義，能夠用于腦癱患兒的診斷、預(yù)后以及治療監(jiān)測，為臨床應(yīng)用重組IGF-1治療腦癱患兒提供理論依據(jù)，具有較高臨床參考價值。目前考慮腦癱發(fā)育障礙可能存在關(guān)聯(lián)，特別是發(fā)現(xiàn)了IGF-1水平與兒童的成長發(fā)育密切相關(guān)來佐證這一點[26]。王軍教授完善了健康兒童與腦癱患兒的血清學(xué)IGF-1結(jié)果顯示腦癱患兒的IGF-1 與健康兒童之間有明顯差異[27]在臨床中發(fā)現(xiàn)在身體發(fā)育明顯遲緩的腦癱患兒當中，運動和認知障礙嚴重程度與IGF-1呈負相關(guān)，說明腦癱患兒可能存在IGF-1軸受損。特別是運動和認知功能損傷嚴重的患兒IGF-1分泌水平明顯降低，影像學(xué)驗證后多數(shù)提示腦癱患兒在丘腦區(qū)有不同程度的損傷。CP 患兒血清IGF-1水平顯著高于健康對照組，并發(fā)現(xiàn)隨IGF-1水平的升高，CP組患兒除了適應(yīng)能力外其大運動、精細動作、語言社交行為評分顯著升高，Lu WJ教授[28]通過建立缺血模型，通過ELISA技術(shù)分析了缺血性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，發(fā)現(xiàn)了與對照組相比，缺血細胞更嚴重的情況下，IGF-1的血漿水平會更高，這說明與細胞缺血狀態(tài)是密切相關(guān)的。IGF-1是損傷后代償升高的保護性肽類神經(jīng)遞，在不同IGF-1濃度持續(xù)影響下與成年后智力及運動發(fā)育水平具有相關(guān)性。動物模型上觀察到缺氧后 IGF-1表達陽性的開始細胞減少，但IGF-1的受體表達反而卻有上升的趨勢[29]。變化主要是以胼胝體及腦室周圍白質(zhì)部位明顯，CT上顯示腦白質(zhì)出現(xiàn)液化疏松、腦室擴大等形態(tài)學(xué)病理變化，凋亡細胞計數(shù)在損傷后顯著增多，該動物實驗提示IGF-1在未成熟大鼠慢性缺氧缺血腦損傷的發(fā)病機制中具有重要作用，為早產(chǎn)兒腦損傷的防治提供了線索。目前發(fā)現(xiàn)IGF-1對認知產(chǎn)生效應(yīng)的原因應(yīng)為增加母細胞增殖和海馬齒狀回中新生神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞和血管的數(shù)量有關(guān)，這同樣能從神經(jīng)發(fā)育的角度解釋腦癱患兒在生長發(fā)育過程中持續(xù)變化，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的成因[30][31]，所以吳至鳳教授[32]進一步通過研究發(fā)現(xiàn)腦癱伴體格發(fā)育遲緩、重度粗大運動功能障礙及明顯MDI 指數(shù)落后的兒童存在IGF-1 軸受損，提出血清學(xué)IGF-1低下可能是腦癱兒童運動伴認知水平低下的原因之一。當腦癱患兒出現(xiàn)重度粗大運動功能障礙和發(fā)育指數(shù)明顯落后時，可以嘗試進一步檢查IGF-1 軸功能，盡早開展包括手術(shù)及康復(fù)鍛煉在內(nèi)的針對性治療，盡可能糾正患兒出現(xiàn)的運動和智力障礙，在成年前促進大腦及肢體的發(fā)育。

4 CPVS手術(shù)應(yīng)用中的評價方式

腦癱患者的術(shù)后康復(fù)指標不能僅僅從血清學(xué)IGF-1水平來單指標評估，同時還需要將其本身手術(shù)前后及術(shù)后半年的臨床表現(xiàn)評分去評估患兒的手術(shù)改良效果，并將其與研究的血清學(xué)指標項結(jié)合，以期望探索出血清學(xué)指標與臨床手術(shù)的康復(fù)效果的直接關(guān)系。粗大運動功能分級系統(tǒng)(Gross Motor Function Classification System，GMFCS)[33]對于CPVS手術(shù)的評估效果，更貼近于中國臨床，在完善血清學(xué)檢查的數(shù)據(jù)結(jié)果同時，應(yīng)該還能夠結(jié)合患兒的家庭經(jīng)濟狀況、后續(xù)康復(fù)依從性、營養(yǎng)狀況等多因素，后續(xù)我們在手術(shù)的前后，將粗大運動功能分級系統(tǒng)及血清學(xué)數(shù)據(jù)加入一同評估，可以同時對血清學(xué)與其術(shù)后功能評分相結(jié)合并探索術(shù)前、術(shù)后血清學(xué)IGF-1等指標的變化，與長期患兒的恢復(fù)效果有無關(guān)聯(lián)，以期后續(xù)在篩選腦癱患兒進行手術(shù)前，能夠?qū)πg(shù)后效果進行綜合評估，甚至在繼續(xù)建立缺氧腦癱小鼠模型對其進行外源性IGF-1干預(yù)，以期驗證是否能提升治療效果。

5 展望與討論

目前盡管對導(dǎo)致腦癱的病因有了深入地了解，并提出了一定的干預(yù)治療的方法，但腦癱仍難以取得良好的預(yù)后，是神經(jīng)外科難以攻克解決的問題，臨床上也尚未發(fā)現(xiàn)可以徹底治愈的治療方法。遺留的癥狀對患兒及家庭乃至全社會都是沉重的負擔，總之，外科CPVS手術(shù)治療是少數(shù)得到醫(yī)院臨床驗證對于腦癱治療有效的方法之一，大部分能夠有效緩解患者癥狀，通過選擇對癥治療、個體化手術(shù)方案，提高發(fā)育階段的智力及肢體功能。但對于手術(shù)前后所導(dǎo)致臨床癥狀改善的具體機理及實驗室數(shù)據(jù)并無相關(guān)研究，接下來的臨床實驗中將對CPVS臨床試驗及血清學(xué)IGF-1變化的進一步研究，可以幫助臨床選擇最佳的手術(shù)方式，評估手術(shù)指征及預(yù)后，尤其有助于處于幼年時期的腦癱患者盡早獲得自理能力，減輕家庭負擔，盡可能回歸社會。