吳青紅,吳麗霞,陳小英,朱軍軍,陳娟,徐文強(qiáng),毛靖芝

麗水市第二人民醫(yī)院 1十二病區(qū),3十三病區(qū),4十五病區(qū),5精神科(浙江麗水 323000)；2麗水市慶元縣中醫(yī)院內(nèi)鏡中心(浙江麗水 323800)

腸易激綜合征(IBS)是以排便習(xí)慣改變、大便性狀異常、腹痛、腹脹等為主要臨床特征，胃腸結(jié)構(gòu)缺乏形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)異常改變的一種常見(jiàn)的胃腸功能紊亂疾病，根據(jù)臨床表現(xiàn)，診斷出3種主要亞型：便秘型(IBS-C)、腹瀉型(IBS-D)和混合型 (IBS-M)[1]。IBS是全世界普遍存在的問(wèn)題，隨著人們生活水平的提高而飲食結(jié)構(gòu)的改變、工作節(jié)奏的加快及各方面精神壓力的加大，胃腸動(dòng)力異常、內(nèi)臟感覺(jué)異常、腦腸調(diào)控異常、精神心理異常等因素致使的IBS患病率呈逐年上升趨勢(shì)，給患者的生活質(zhì)量等方面帶來(lái)了嚴(yán)重的負(fù)面影響。據(jù)我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，IBS在功能性消化類疾病中患病率達(dá)35.4%，腸運(yùn)動(dòng)功能異常性腹瀉型(IBS-D)是IBS發(fā)病較為常見(jiàn)的類型[2]。IBS的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不十分清楚。大腦-腸道軸的調(diào)節(jié)失調(diào)可能導(dǎo)致腸道運(yùn)動(dòng)和內(nèi)臟感知的變化，被認(rèn)為是IBS腹瀉發(fā)展的重要機(jī)制因素[1]。IBS患者經(jīng)?；加行睦砑膊。缫钟艉徒箲]。老年人由于各方面的因素，如喪偶、缺乏關(guān)愛(ài)、低收入、社會(huì)孤立、營(yíng)養(yǎng)不良等，會(huì)出現(xiàn)抑郁情緒。這種心理障礙會(huì)嚴(yán)重影響老年人的健康，相繼消化道系統(tǒng)出現(xiàn)了異常及紊亂，并在臨床上表現(xiàn)為明顯的腹痛、腹脹、腹瀉等不良反應(yīng),且病情易反復(fù)，頻繁發(fā)作，嚴(yán)重影響患者日常生活[3]。5-羥色胺(5-HT)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著重要作用，它與焦慮和抑郁的病理生理學(xué)有關(guān)。根據(jù)5-HT的腦-腸軸信號(hào)和代謝，認(rèn)為三環(huán)抗抑郁藥和選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)可能是治療IBS癥狀的有效藥物[4]。另外，也有研究表明老年人腸道微生物菌群的構(gòu)成和多樣性下降，老年人中乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌數(shù)量減少，腸細(xì)菌及產(chǎn)內(nèi)毒素的革蘭陰性菌等數(shù)量增加和革蘭陽(yáng)性菌數(shù)量減少等菌群失調(diào)導(dǎo)致或加重腹瀉的發(fā)生[5]。因此，本研究通過(guò)12周干預(yù)研究，分析IBS-D患者的特殊精神癥狀與胃腸癥狀、評(píng)價(jià)三環(huán)抗抑郁藥和選擇性5-HT再攝取抑制劑帕羅西汀(PLXT)與益生菌合用治療腹瀉癥狀的有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年1月至2018年12月來(lái)我院就診的老年性抑郁障礙患者中選出90例抑郁障礙合并腹瀉患者為研究對(duì)象,年齡61～80歲，平均(72.35±6.58)歲。入組標(biāo)準(zhǔn): (1)符合《國(guó)際疾病分類(第10 版) 》(ICD-10) 抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，首次急性發(fā)?。?2)年齡≥60 歲；(3)老年抑郁量表(Geriatric Depression Scale，GDS) 評(píng)分≥11 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重自殺企圖者或嚴(yán)重沖動(dòng)行為者；(2)物質(zhì)濫用或依賴者；(3)患有PLXT違禁精神疾病的患者；(4)存在顯著影響患者目前精神狀態(tài)的DSM-Ⅳ-TR軸Ⅱ類疾??；(5)存在溝通障礙、智力障礙、老年性癡呆癥者。入選標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的腹瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)相關(guān)輔助檢查結(jié)合臨床癥狀確診為功能異常性腹瀉，患者排便次數(shù)>3次/d,排便量>200 g/d,糞質(zhì)稀薄呈稀水樣,聽(tīng)診腸鳴音活躍,無(wú)膿便、血便等；排除(1)有嚴(yán)重并發(fā)內(nèi)科疾病或既往腹部大手術(shù)的患者；(2)常規(guī)血液檢查有明顯改變，內(nèi)鏡檢查結(jié)腸有器質(zhì)性改變的患者或占位性病變其他重要器官疾病史。將研究對(duì)象隨機(jī)分為PLXT聯(lián)合益生菌組、益生菌組和PLXT組。為了保證各組之間的性別、年齡、文化水平、疾病病程及嚴(yán)重程度等各方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，進(jìn)行隨機(jī)分組。見(jiàn)表1。所有研究者都簽署知情同意書(shū)且本研究過(guò)程經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 兩組基本資料比較

1.2 干預(yù)方法 PLXT+益生菌組為益生菌(雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和腸球菌三聯(lián)活菌)膠囊2粒/次，3次/d，另外根據(jù)個(gè)體耐受性和反應(yīng)性，加服PLXT起始劑量5 mg/d，每5 d可能增加1次，最大建議日劑量為20 mg。禁止使用其他精神藥物。益生菌組給予益生菌膠囊2粒/次，3次/d，口服治療；PLXT組單獨(dú)給予PLXT，服用劑量及方法與PLXT+益生菌組相同。治療前及治療后(第1、2、6、8、12周)分別對(duì)各組患者定期進(jìn)行老年抑郁量表(GDS)評(píng)分。每組均干預(yù)治療12周后觀察3組的治療效果情況。

1.3 觀察指標(biāo) 評(píng)定抑郁治療療效以GDS減分率作為標(biāo)準(zhǔn)，痊愈是≥75%，顯著進(jìn)步是≥50%，進(jìn)步是≥25%，無(wú)效為<25%。根據(jù)療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[7]觀察3組腹瀉治療療效情況。(1)治愈：排便次數(shù)恢復(fù)正常，均為成形便，腸鳴音減少；(2)好轉(zhuǎn)：排便次數(shù)相對(duì)減少，但仍較正常多，糞便黏稠，無(wú)成形便，腸鳴音>5 次/min；(3)無(wú)效：排便次數(shù)、糞便質(zhì)量、排便量及腸鳴音等情況均未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。根據(jù)Bristol法大便性狀評(píng)分：成形便=0分；柔軟塊狀便=1分；糞便黏稠，糊狀便=2分；水狀，黏液便=3分。

2 結(jié)果

2.1 3組干預(yù)前后腹瀉癥狀療效評(píng)分 PLXT+益生菌組在治療后2周療效出現(xiàn),與治療前比較,3種腹瀉指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),治療后6周、8周，療效越顯著，在治療后12周，與治療前比較,3種腹瀉指標(biāo)差異更有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.001)；益生菌組及PLXT組療效在干預(yù)6周后出現(xiàn)，在治療12周后，與治療前比較，3種腹瀉指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但療效都不及PLXT+益生菌組明顯。見(jiàn)表2。

表2 干預(yù)治療前后腹瀉癥狀療效評(píng)分比較

2.2 腹瀉治療療效情況 PLXT+益生菌組治療有效率為93.33%，益生菌組治療有效率為60%，PLXT組治療有效率為76.67%，治療效果比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=22.33，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 腹瀉治療療效情況 例

2.3 GDS減分率與腹瀉的相關(guān)性 90例老年患者分別進(jìn)行12周相關(guān)干預(yù)后，對(duì)GDS減分率與腹瀉療效的相關(guān)情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)3種不同腹瀉療效，GDS減分率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=100.2，P<0.001)，其中痊愈患者的GDS減分率最顯著。見(jiàn)圖1。

圖1 GDS減分率與腹瀉的相關(guān)性

3 討論

IBS-D屬于腸運(yùn)動(dòng)功能異常性腹瀉，在臨床上均無(wú)器質(zhì)性病變，有多種誘因，但并沒(méi)有完全闡明。有種假說(shuō)為腸-腦軸，腸道是人類“第二大腦”，所以若精神心理受到刺激則通過(guò)腦一腸軸啟動(dòng)腸道感覺(jué)警報(bào)系統(tǒng)，引起腸道反應(yīng)和內(nèi)臟感覺(jué)過(guò)敏，腸道的敏感性閾值增高出現(xiàn)腸道痙攣及動(dòng)力紊亂而導(dǎo)致IBS-D癥狀[5]。觀察表明，心理社會(huì)應(yīng)激源往往先于癥狀的表達(dá)，并且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的治療中觀察到改善[8]。且在臨床工作中常見(jiàn)到較多的胃腸疾病患者癥狀明顯，遷延不愈，使用多種胃腸疾病藥物治療效果不明顯，這些患者常伴有情緒不佳或睡眠障礙，應(yīng)用焦慮及抑郁自評(píng)量表法調(diào)查表明，這些患者存在明顯的焦慮、抑郁情緒[9]?？挂钟羲幙筛纳艻BS癥狀，包括疼痛，并可能改善結(jié)腸的緩慢轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間和腹瀉癥狀,且選擇性5-HT攝取抑制劑具有改善治療的癥狀[10]。

腸內(nèi)羥色胺等促進(jìn)動(dòng)力性物質(zhì)的釋放引起胃腸蠕動(dòng)加快導(dǎo)致功能性病變。許多神經(jīng)遞質(zhì)既存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，又存在于胃腸道，不僅使腸的運(yùn)動(dòng)功能與內(nèi)臟敏感性聯(lián)系起來(lái)，而且使得腸與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來(lái)[2]。5-HT作為一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)元件和一種神經(jīng)遞質(zhì)，在腸道內(nèi)介導(dǎo)細(xì)胞間信號(hào)傳遞，興奮交感神經(jīng)節(jié)前纖維，抑制副交感神經(jīng)節(jié)前纖維。其存在于腸道嗜鉻細(xì)胞和肌間神經(jīng)元中，并可介導(dǎo)對(duì)氣腸刺激的感覺(jué)和反射反應(yīng)[11]，因此，當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，可引起中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-HT發(fā)生變化，進(jìn)而引起抑郁障礙、焦慮癥、藥物依賴等精神疾病[12]。胃腸道含有非常豐富5-HT，并且腸黏膜和神經(jīng)系統(tǒng)有5-HT受體，因此，5-HT在介導(dǎo)內(nèi)臟敏感性和胃腸動(dòng)力方面發(fā)揮了重要作用，如心理應(yīng)激可激活小腸和結(jié)腸局部釋放5-HT，腦功能影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腦中合成5-HT出現(xiàn)相應(yīng)改變[13]。由于胃腸道黏膜上存在5-HT受體，而PLXT是一種強(qiáng)有力的高選擇性5-HT攝取抑制劑，有效抑制突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取，提高5-HT能神經(jīng)傳導(dǎo)，因而具有發(fā)揮抗抑郁作用[14]。有研究表明：PLXT可治療各種類型的抑郁癥，對(duì)老年性抑郁療效顯著，不良反應(yīng)少，安全有效，依從性高[15-16]。IBS本身可能是心身疾病中的軀體形式障礙，而PLXT具有較好的抗抑郁和焦慮效果，從而緩解患者與精神相關(guān)的胃腸道癥狀如腹瀉[17]。且PLXT可在胃腸道完全吸收，不受食物或合并使用抗酸藥物的影響，因此口服吸收性較高,生物利用度較高[15],故在臨床上應(yīng)用較為廣泛。我們采用PLXT干預(yù)，以此確定精神因素是否會(huì)導(dǎo)致IBS-D癥狀的易感性、沉淀性和持續(xù)性。

在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，許多精神性疾病包括抑郁障礙在內(nèi)的患者常常伴有胃腸道不適癥狀。腸道菌群改變與精神性疾病的相關(guān)機(jī)制，現(xiàn)較熱衷于圍繞“腦腸軸”的概念，腦腸軸的信號(hào)傳導(dǎo)、正常的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能對(duì)于維持機(jī)體的健康狀態(tài)具有重要作用[18]。因此，疾病或者壓力狀態(tài)下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)，導(dǎo)致腦腸軸信號(hào)異常，從而影響到腸道菌群的組成以及腸道生理功能的穩(wěn)定出現(xiàn)胃腸道功能的異常。另外，有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群的變化可能是IBS的誘因。研究者通過(guò)研究腸道菌群構(gòu)成發(fā)現(xiàn)：老年人糞便腸道菌群中，總厭氧菌和雙歧桿菌數(shù)量減少，腸細(xì)菌和產(chǎn)內(nèi)毒素革蘭陰性桿菌數(shù)量增加，而革蘭陽(yáng)性桿菌數(shù)量減少[19]。有研究者分別比較嬰兒、成年人、老年人中厚壁菌門(mén)/擬桿菌比例變化，發(fā)現(xiàn)老年人腸細(xì)菌和類桿菌數(shù)量增加，厚壁菌門(mén)/擬桿菌比值從嬰兒時(shí)期到成年逐漸增大，并隨著年齡增長(zhǎng)進(jìn)一步發(fā)生改變，且該比值反映人腸道菌群整體情況隨年齡發(fā)生變化[20]?；诶夏耆司哂心c道菌群失調(diào)的特征，且是否會(huì)導(dǎo)致IBS-D，且益生菌為有益于腸道微生物平衡的物質(zhì)，可:(1)免疫增強(qiáng)作用，提高自然殺傷細(xì)胞的活性，免疫球蛋白的分泌，改善腸道的屏障功能；(2)改善腸道內(nèi)環(huán)境,益生菌在腸道內(nèi)的繁衍可保持腸內(nèi)pH值穩(wěn)定，促進(jìn)新陳代謝和B族維生素的合成,形成有抗菌作用的物質(zhì)乙酸和脂肪酸等,增加黏液分泌和促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)等，維護(hù)腸道菌群平衡；(3)對(duì)IBS的治療有幫助，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)某些益生菌可刺激腸黏膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生某些受體，而該類受體與緩解內(nèi)臟高敏感性有一定關(guān)系[21]。因此，我們聯(lián)合或單獨(dú)使用益生菌進(jìn)行干預(yù)，從而探討腸道菌群與IBS-D是否有關(guān)聯(lián)。

目前，臨床治療IBS均為經(jīng)驗(yàn)性，尚無(wú)一種方法或藥物對(duì)所有的患者有肯定的療效，抗抑郁藥用于治療IBS-D已有多年，但各家報(bào)道的治療效果不一致。我們采用PLXT聯(lián)用益生菌及分別單獨(dú)用PLXT或益生菌干預(yù)IBS-D患者，探討PLXT和益生菌聯(lián)合或分別治療D-IBS的療效并進(jìn)一步探討抑郁藥治療IBS-D的作用和地位。我們將患者隨機(jī)分為PLXT和益生菌聯(lián)合組、益生菌組、PLXT組，分別分析了每組治療前后腹瀉癥狀療效評(píng)分。益生菌組及PLXT組療效在干預(yù)后6周出現(xiàn)，雖然在治療后12周，與治療前比較，3種腹瀉指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但PLXT組療效高于益生菌組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明了不佳的精神心理在導(dǎo)致IBS-D方面發(fā)揮重要作用,且使用抗抑郁劑對(duì)其治療取得較好的療效，與相關(guān)報(bào)道[22]一致。另外，對(duì)GDS減分率與腹瀉療效的相關(guān)情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)3種不同腹瀉療效，GDS減分率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，進(jìn)一步表明了精神因素可能導(dǎo)致IBS-D。PLXT聯(lián)合益生菌組在治療后2周療效出現(xiàn),與治療前比較,3種腹瀉指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且療效顯著高于益生菌組和PLXT組，表明了腸道菌群的變化與IBS-D存在相關(guān)性，能輔助抗抑郁藥治療達(dá)到治療老年性IBS-D最佳治療目的?；颊唛L(zhǎng)期腹瀉，說(shuō)明腸道內(nèi)正常菌種失調(diào)，而菌種失調(diào)反過(guò)來(lái)加重腹瀉，從而形成惡性循環(huán)。雖然我們使用雙岐三聯(lián)活菌膠囊(由雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和腸球菌三聯(lián)活菌組成),直接補(bǔ)充人體正常生理菌群，想快速調(diào)整腸道菌群平衡，但是益生菌膠囊由于口服需通過(guò)胃，胃酸可將部分益生菌降解，因此可能實(shí)際進(jìn)入腸道的益生菌活性及數(shù)量降低，不能直接達(dá)到補(bǔ)充人體正常生理菌群的目的。腦-腸軸的調(diào)控是雙向的，內(nèi)臟感覺(jué)效應(yīng)(如傷害性感覺(jué)) 交互影響中樞的疼痛感覺(jué)、情感和行為，而通過(guò)神經(jīng)聯(lián)系,來(lái)自高位中樞的外來(lái)(視、味覺(jué)等) 或者腸道感覺(jué)(情感、思維) 信息,也可影響胃腸道感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、分泌和炎癥。因此我們發(fā)現(xiàn)：PLXT聯(lián)合益生菌治療IBS-D的效果比單獨(dú)使用益生菌或PLXT效果好。

綜上所述，PLXT聯(lián)合益生菌治療能達(dá)到治療老年性IBS-D的最佳目的，因此本研究強(qiáng)調(diào)對(duì)所有IBS癥狀的老年患者(至少有中度嚴(yán)重疾病的患者)進(jìn)行精神篩查，以確定是否存在精神病性臨床或亞臨床癥狀,并盡早給予伴有抑郁、焦慮情緒的IBS-D患者抗抑郁藥聯(lián)合益生菌治療。