李燕云 王豐梅

【摘要】胃癌（GC）作為癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，備受關(guān)注。胃癌在不同患者中異質(zhì)顯著，對胃癌進行適當(dāng)?shù)姆诸惡蛡€體化治療至關(guān)重要。EB病毒相關(guān)性胃癌（EBV-associated gastric carcinoma，EBVaGC）約占胃癌的9%，因其具有獨特的臨床病理特征而引起大家的廣泛關(guān)注。隨著大量研究發(fā)現(xiàn)EBVaGC存在程序性死亡分子-配體1（PD-L1）的過表達現(xiàn)象，突出了EBV作為免疫治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物的潛力。本文從PD-L1在EBVaGC中的過表達、PD-1/PD-L1相互作用逃避免疫應(yīng)答、免疫抑制劑在EBVaGC中的應(yīng)用等方面對國內(nèi)外的研究現(xiàn)狀做一綜述，希望能對相關(guān)人員的研究工作提供參考資料。

【關(guān)鍵詞】EBVaGC;PD-1/PD-L1;免疫抑制劑

【中圖分類號】R735.2 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2020.30..01

早期胃癌患者，通常采用內(nèi)鏡黏膜剝離治療。而晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者對手術(shù)治療及化療的療效并不理想，五年生存率低。近年來，免疫檢查點治療成為晚期胃癌患者治療的熱門。其中EBVaGC因具有獨特的臨床、病理和分子特征，預(yù)后良好并有望成為免疫治療的適宜群體而受到廣泛關(guān)注。

1 EBVaGC概述

Yanagi A等人闡明了日本近十年來EBVaGC的臨床病理特征，EBVaGC患者的平均年齡低、男性常見、多見于上中胃、早期EBVaGC發(fā)生率較高、以黏膜下浸潤為主、淋巴管浸潤較少、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相似。EBVaGC的特點是PIK3CA反復(fù)突變，DNA極度甲基化，JAK2、PD-L1和PD-L2各有過表達。因此，去甲基化劑、PI3K或JAK2抑制劑、免疫檢查點抑制劑等可能是治療EBVaGC的有效藥物。

2 PD-L1在EBVaGC中的表達

EB病毒感染與胃癌患者PD-L1的高表達有關(guān)[1]。EBVaGC由感染EB病毒的胃上皮細胞克隆生長組成，EBV-DNA以游離體形式存在于每個癌細胞細胞核中。據(jù)研究報導(dǎo)，三分之一的EBVaGC病例在癌細胞中表達PD-L1，與其它胃癌亞型相比，其表達頻率明顯增高。EBVaGC的腫瘤組織伴有大量淋巴細胞浸潤，其中包含大量的干擾素-γ。先前在EBVaGC細胞系中的研究報道，SNU719和NCC24細胞都表達PD-L1，并且干擾素-γ上調(diào)了PD-L1的表達。外泌體形式的病毒基因組可以直接誘導(dǎo)PD-L1的表達，也可以通過潛在基因如EBNA1、LMP-2A、EBERs或EBV microRNAs的表達增加，間接誘導(dǎo)PD-L1的表達。

3 EBVaGC通過PD-1/PD-L1相互作用介導(dǎo)免疫逃逸

PD-L1的過度表達已被報道為EBVaGC的特征之一。利用EBVaGC細胞系，首次報道了EBVaGC細胞表達PD-L1強烈抑制T細胞增殖[2]。程序性死亡受體-1（PD-1）和程序性死亡配體-1（PD-L1）軸是腫瘤細胞逃避宿主免疫監(jiān)視的免疫檢查點途徑之一。PD-L1表達在癌細胞上，并與免疫細胞表面的認知受體PD-1結(jié)合，下調(diào)腫瘤微環(huán)境中腫瘤特異性T細胞的活性，從而有助于腫瘤逃避宿主的免疫監(jiān)視。

4 免疫治療

據(jù)文獻報道[2]，PD-L1在EBVaGC細胞系中表達，然后將EBVaGC細胞系與PD-1陽性T細胞共培養(yǎng)，結(jié)果EBVaGC細胞周圍的T細胞發(fā)生G0/G1期阻滯。高表達PD-L1的EBVaGC細胞抑制T細胞增殖，抗PD-L1抗體處理EBVaGC可部分取消T細胞G0/G1期阻滯。這些發(fā)現(xiàn)表明抗PD-L1抗體可能用于EBVaGC的治療。Pembrolizumab和nivolumab是最先靶向PD-1的兩種單克隆抗體，從而干擾PD-1和PD-L1之間的相互作用。Kim等人最近的一項II期試驗顯示，pembrolizumab在EBV陽性腫瘤患者中具有持久的生存益處。綜上所述，EBVaGC可能是免疫檢查點抑制劑治療的合適靶點。

5 總 結(jié)

我們應(yīng)該利用EBVaGC獨特的臨床病理和分子特征來改善患者的預(yù)后。已知PD-L1陽性特征可以通過免疫治療有效地靶向[3]。然而免疫檢查點抑制劑的具體療效及適宜人群需要更多的臨床試驗的總結(jié)和實踐。

參考文獻

[1] Liu Xiaoqiao，Choi Min Gew，Kim Kyung et al.High PD-L1 expression in gastric cancer （GC） patients and correlation with molecular features.[J].Pathol.Res.Pract.，2020，undefined：152881.

[2] Sasaki Sho，Nishikawa Jun，Sakai Kohei et al.EBV-associated gastric cancer evades T-cell immunity by PD-1/PD-L1 interactions.[J].Gastric Cancer，2019，22：486-496.

[3] Kang Byung Woog，Baek Dong Won，Kang Hyojeung et al.Novel Therapeutic Approaches for Epstein-Barr Virus Associated Gastric Cancer.[J].Anticancer Res.2019，39：4003-4010.