賴沙麗，梅同華

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，重慶）

1 概念

Kondoh[1]等在1993 年首次報道了IPF 患者在無明確誘因下，呼吸道癥狀突然惡化，出現(xiàn)明顯呼吸困難、呼吸衰竭的情況。他們將IPF 患者這種突發(fā)的、原因不明的病情急劇惡化稱為急性加重（acute exacerbation，AE）。此后20 多年，有關AE-IPF 的臨床研究越來越多。2007 年，Collard[2]等定義AE-IPF 為：30 天內IPF患者無明顯誘因下出現(xiàn)的迅速的病情惡化。2016 年，國際工作組更新了AE-IPF 的定義和診斷標準[3]，定義AE-IPF 為：IPF 患者出現(xiàn)新的彌漫性肺泡改變，導致急性、顯著的呼吸道癥狀惡化。然而，2018 年國際呼吸學會在美國呼吸危重癥雜志上聯(lián)合發(fā)布更新后的IPF 診斷指南[4]中暫未提及AE-IPF 的新概念。

2 流行病學

AE-IPF 的確切發(fā)病率尚不明確，目前已有文獻報道的發(fā)病率差別較大，波動在1%～20%，這可能與不同地區(qū)對該病的命名、診斷標準、病情嚴重程度有關，此外，由于臨床證據(jù)的不完整，有些可疑的AE-IPF，最終被隨意的診斷或排除診斷。國外有研究表明，隊列研究報道的發(fā)病率總體上比臨床試驗中安慰劑組報道的AEIPF 發(fā)病率更高[5][6]，目前對AE-IPF 發(fā)病率的統(tǒng)計尚缺乏大規(guī)模的流行病學調查。

3 診斷標準

隨著對間質性肺病的深入研究，AE-IPF 的診斷標準不斷得到完善。目前應用最普遍的為2007 年Collard[2]等提出的，即： ①符合ATS/ERS 制定的關于IPF 的診斷標準； ②30 天內出現(xiàn)不明原因的呼吸道癥狀加重； ③胸部高分辨CT（high-resolution computed tomography，HRCT）提示在雙肺網(wǎng)格影或蜂窩影的基礎上出現(xiàn)新的磨玻璃影、實變影； ④病原學檢查無肺部感染證據(jù)；⑤排除左心衰竭、肺栓塞等。2011 年更新的IPF 診治指南中的診斷標準與上述標準類似[7]。

2016 年，國際工作組對AE-IPF 的診斷提出若干條修訂標準[8]。其中主要標準與2007 年標準一致。新標準將AE-IPF 分為觸發(fā)性和特發(fā)性。觸發(fā)的AE 包括與感染、藥物毒性和誤吸相關的發(fā)作，以及有創(chuàng)的侵入性操作后的發(fā)作。此外，診斷標準中還指出，不再強調原因不明和排除感染，但必須排除心力衰竭或容量超負荷。

4 危險因素

AE-IPF 可發(fā)生在疾病病程中的任何時間，多種因素均可導致IPF 患者急性加重事件的發(fā)生。

4.1 外部因素

4.1.1 感染

肺部感染可誘發(fā)多種呼吸道癥狀，呼吸困難為重癥感染較常見的一種表現(xiàn)，最初的AE-IPF 診斷標準中強調排除感染引起的一系列癥狀加重，才可確診AE-IPF，隨著對疾病認知的深入，目前認為感染可能是觸發(fā)AE-IPF 的重要因素，2016 年國際專家共識更新的標準中，不再強調排除感染。Wootton[9]等在 AE-IPF 患者支氣管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar Lavage Fluid，BALF）中找到了隱性病毒感染的證據(jù)，其中輸血傳播病毒DNA 陽性的患者4年內死亡率更高。

國外多項研究表明[10]，AE-IPF 患者BALF 細菌數(shù)明顯增加，菌群結構與IPF 穩(wěn)定期患者也有不同，AE-IPF 患者G-桿菌明顯增多。Huang[11]等有關固有免疫和呼吸道菌群的研究指出，宿主固有免疫反應與銅綠假單胞菌的相互作用可以加重IPF 患者肺纖維化的程度，甚至可以直接觸發(fā)AE-IPF。

關于真菌感染誘發(fā)AE-IPF 的文獻報道較少，曾有報道發(fā)現(xiàn)耶氏肺孢子菌、煙曲霉菌感染致IPF 患者呼吸道癥狀急性加重[12]。

4.1.2 微吸入

胃食管反流可以明顯增加誤吸風險[13]，長期微量的誤吸稱微吸入。研究發(fā)現(xiàn)，AE-IPF 患者BALF 中胃酸和胃蛋白酶含量均明顯高于穩(wěn)定期IPF 患者。2013 年Lee 等的研究表明[14]，對合并胃食管反流的IPF 患者使用質子泵抑制劑治療，能降低AE-IPF 的發(fā)生率。Raghu[15]等的研究表明，抗酸治療的IPF 患者隨訪4～6 年過程中，并未出現(xiàn)過AE。由此推測，微吸入是AE-IPF 的誘因，但也有研究表明[16]，胃食管反流與AE-IPF 兩種疾病的嚴重程度不匹配，故對于胃食管反流能否誘發(fā)AE-IPF，目前仍存在爭議。

4.1.3 空氣污染

Johannsen 等的研究發(fā)現(xiàn)，長時間暴露于污染空氣中的IPF 患者，發(fā)生AE-IPF 的風險亦明顯增加，其機制暫不明確，可能與污染空氣中過量的PM 2.5、臭氧等參與氧化還原反應有關[17]。國外有研究顯示，將博來霉素誘導的肺纖維化小鼠暴露于PM2.5 環(huán)境中，檢測發(fā)現(xiàn)小鼠BALF 中的IL-6、TNF-a 均明顯升高，組織病理顯示小鼠肺纖維化程度明顯加重、死亡率升高[18]。

4.1.4 侵入性操作

支氣管肺泡灌洗、胸腔鏡、肺穿刺、胸外科手術、機械通氣等肺部侵入性操作，可以增加IPF 患者發(fā)生AE 的風險。2006 年Kondoh等[19]發(fā)現(xiàn)，IPF 患者行外科肺活檢后發(fā)生急性加重的比例較對照組升高。Sakamoto 等發(fā)現(xiàn)，經過支氣管鏡檢測和支氣管肺泡灌洗的IPF 患者，發(fā)生AE 的風險升高[20]，考慮其原因主要是下呼吸道病原菌播散、肺組織上皮細胞損傷，而外科手術誘發(fā)AE-IPF 的原因需考慮術中機械通氣時間的延長、高潮氣量引發(fā)肺損傷所致。

4.1.5 藥物

博萊霉素（bleomycin，BLM）常用于實驗室中特發(fā)性肺纖維化動物模型的誘導，BLM 誘導小鼠產生肺纖維化，可能是由于BLM誘導細胞核DNA 斷裂[21]，產生的氧自由基誘導炎癥反應和細胞凋亡，最終導致肺纖維化。也可能是由于BLM 直接引起肺泡II 型細胞損傷，使其增殖能力受到嚴重影響，上皮細胞無法得到修復所致[22]。其他還可以引起肺纖維化的藥物包括：抗癌藥（吉西他濱、他莫西芬、馬利蘭）、抗風濕藥（甲氨蝶呤、來氟米特）、靶向藥（吉非替尼、厄洛替尼）、生物制劑（美羅華）、其他（胺碘酮、干擾素等）。

4.2 內部因素

4.2.1 上皮損傷

肺泡上皮細胞分為I 型和II 型，其中，I 型肺泡上皮細胞維持肺泡結構，II 型肺泡上皮細胞具有干細胞特性。當I 型細胞受到損傷時，II 型細胞迅速增殖、分化，形成新的I 型細胞，正常情況下，兩種上皮細胞保持著動態(tài)平衡[23]。當肺泡上皮細胞受到損傷時，損傷的細胞表達的一系列細胞因子，參與成纖維細胞的增殖、分化，使肺泡結構發(fā)生變化[24]，同時其分泌的細胞因子刺激成纖維細胞與Ⅱ型肺泡上皮細胞增生，肺間質細胞的激活，加速了肺纖維化進程[25]。

4.2.2 自身免疫

固有免疫：肺泡巨噬細胞具有促進和抑制肺纖維化的雙面作用[26]，一方面通過分泌基質金屬蛋白酶來攝取、分解細胞外基質的沉積，另一方面可以分泌多種促纖維化因子。中性粒細胞也可以通過產生細胞因子、蛋白酶、氧化物等來影響組織環(huán)境[27]，研究表明，在IPF 患者的BALF 中，中性粒細胞數(shù)量與細胞角蛋白19存在相關性，而細胞角蛋白19 是肺泡上皮細胞的標記分子，這表明中性粒細胞和肺泡上皮細胞的損傷可能相關。同樣的，嗜酸性粒細胞和肥大細胞也在一定程度上參與IPF 患者的病情進展[28]。

適應性免疫：適應性免疫應答中，Th1/Th2 的平衡在肺纖維化中起著重要調節(jié)作用[29]。Th1 細胞因子IFN-γ 和IL-12 可減輕肺纖維化，Th2 的細胞因子能刺激成纖維細胞的增殖，當免疫平衡被打破時，可加速肺纖維化進程。IPF 患者可以產生更多B 細胞生長和分化因子，F(xiàn)ran?ois 等發(fā)現(xiàn)[30]，在博來霉素誘導的肺纖維化小鼠模型中，B 細胞活化因子與IL-1β、IL-17A 等共同發(fā)揮作用，促進肺纖維化的發(fā)展。

5 治療

5.1 藥物治療

5.1.1 激素

目前AE-IPF 的治療缺乏特效藥物，臨床上激素仍然是首選的、應用最多的治療用藥。2018 年日本IPF 治療指南仍然建議，AEIPF 患者應接受糖皮質激素治療，主要是激素沖擊療法[31]。但近年來越來越多研究表明，高劑量激素治療對于改善AE-IPF 的急性期預后沒有明顯獲益，大劑量激素沖擊治療亦未顯示明確有效性[32]，且激素治療副反應如機會性感染、消化道出血等發(fā)生率更高。

5.1.2 免疫抑制劑

激素聯(lián)合免疫抑制劑治療在AE-IPF 中較為常用，在使用甲潑尼龍的同時加用環(huán)磷酰胺治療，或在使用甲潑尼龍后，每日給予環(huán)孢素或他克莫司治療。有研究表明，環(huán)孢素A[33]與激素聯(lián)合使用，雖然沒有明顯降低AE-IPF 患者死亡率，但在一定程度上延長了患者的存活時間。而他克莫司[34]與激素聯(lián)合使用，可以改善患者呼吸困難癥狀，提高生存質量，預防AE-IPF 的復發(fā)，對改善預后起到一定作用。

5.1.3 抗纖維化藥物

吡非尼酮、尼達尼布是兩種新型的抗纖維化藥物。2011 年吡非尼酮治療IPF Ⅲ期臨床試驗，證實吡非尼酮明顯降低了用力肺活量下降程度、6 分鐘步行距離減少程度，延長了患者無進展生存期。尼達尼布作為一種酪氨酸激酶抑制劑，其作用機制是干擾被酪氨酸激酶受體激活的信號通路，減緩肺纖維化的進程。根據(jù)多項隨機對照臨床試驗[36][37]，證實尼達尼布能降低用力肺活量下降程度，降低疾病首次急性加重的風險，減慢病情進展。目前這兩種藥物均已在國內獲批上市。

5.1.4 抗酸治療

通過抑制胃食管反流以減少IPF 患者的微吸入，有臨床試驗表明，將IPF 患者分為抗酸治療組、安慰劑組，隨訪患者肺功能，發(fā)現(xiàn)抗酸治療組FVC 降低速度緩于對照組，在后續(xù)60 周的隨訪中，抗酸治療組無一例急性加重事件發(fā)生，對照組有9 例患者出現(xiàn)急性加重。Lee 等研究表明，處于穩(wěn)定期的 IPF 患者服用抗酸藥急性加重事件較對照組減少，這表明抗酸治療在預防AE-IPF 的發(fā)生起著積極作用[14]。

5.1.5 其他

血液灌注、血漿置換、重組人可溶性血栓調節(jié)蛋白（rhTM）、免疫球蛋白沖擊等治療，對AE-IPF 有一定作用。

5.2 非藥物治療

5.2.1 肺康復訓練

肺康復訓練（pulmonary rehabilitation，PR）可以改善慢性阻塞性肺疾病患者的運動耐量和生活質量，越來越多的研究表明，PR 對于包括間質性肺病在內的慢性呼吸系統(tǒng)疾病均有獲益，對于穩(wěn)定期的IPF 患者，進行肺康復訓練，可能降低其發(fā)生AE 的風險，但受益的持續(xù)時間可能比慢性阻塞性肺病患者短[38]。

5.2.2 機械通氣

機械通氣是改善患者氧合最直接、最快速的方式，可以明顯改善患者呼吸困難癥狀，延長生存時間。研究表明，對于AE-IPF 導致的呼吸衰竭患者，由于無創(chuàng)通氣避免了氣管插管帶來的侵入性損傷，其治療可能優(yōu)于有創(chuàng)通氣[39]。經鼻高流量氧療（HFNC）越來越多的用于IPF，以減少呼吸頻率和改善分鐘通氣，緩解呼吸困難癥狀，對比無創(chuàng)通氣，HFNC 增加了病人的舒適度和耐受性。

5.2.3 肺移植

肺移植[40]是目前唯一能夠延長患者遠期生存時間的方法，但因肺移植對醫(yī)療技術要求高，供體稀缺，費用昂貴等客觀因素，限制了其在臨床中的推廣。

6 預后

IPF 急性加重通常與預后不良有關。據(jù)報告，AE 占IPF 死亡的40%。AE-IPF 平均生存期小于1 年，90 天死亡率約為50%。IPF 患者出現(xiàn)急性加重，病情往往進展較快，迅速出現(xiàn)呼吸衰竭，死亡率極高。

綜上所述，多種因素可導致IPF 發(fā)生急性加重，造成嚴重后果。目前對AE-IPF 治療手段有限，常規(guī)氧療、激素、免疫抑制劑、抗纖維化藥物及對癥支持治療是主要的治療方法。對AE 進行充分診斷、早期干預，可延長患者進展至AE-IPF 的時間。