李勇，楊洪珍

（江蘇省連云港市第四人民醫(yī)院，江蘇 連云港）

0 引言

2019 年12 月以來(lái)，新型冠狀病毒肺炎（以下簡(jiǎn)稱COVID-19）疫情席卷中國(guó)大地，2020 年1 月30 日，世界衛(wèi)生組織(WHO)將新冠肺炎疫情列為“國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”[1]。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)自2020 年1 月15 日首次發(fā)布《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(試行版)以來(lái)，到2020 年3 月3 日發(fā)布了最新版的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[2]，臨床上主要推薦重組人干擾素a、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、阿比多爾和磷酸氯喹用于COVID-19 的抗病毒治療。連云港市第四人民醫(yī)院是一所收治傳染病患者的三級(jí)醫(yī)院，也是此次負(fù)責(zé)本地區(qū)集中收治COVID-19 患者的醫(yī)院。因本院治療COVID-19 期間，曾有5 名患者用磷酸氯喹后出現(xiàn)心悸等明顯不適，鑒于此，根據(jù)醫(yī)院臨床收治情況，結(jié)合本院現(xiàn)有診療證據(jù)，筆者匯合了各種藥物說(shuō)明書(shū)和MCDEX合理用藥信息支持系統(tǒng)的相關(guān)信息，總結(jié)了《新型冠狀病毒肺炎診療方案》推薦的洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾這2 種抗病毒藥物對(duì)COVID-19 的療效及安全性進(jìn)行相關(guān)對(duì)比。本文對(duì)阿比多爾與洛匹那韋/利托那韋治療COVID-19 的療效及安全性進(jìn)行回顧性分析?，F(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 資料

回 顧 性 收 納2020 年1 月25 日 至2020 年3 月25 日連云港市第四人民醫(yī)院收治的輕型或普通型COVID-19確診患者，采用鹽酸阿比多爾或洛匹那韋/利托那韋進(jìn)行抗病毒治療。

1.2 方法

患者均使用滅菌用水2ml+重組人干擾素a2b 注射液霧化吸入治療，每天2 次，并在一般支持治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用阿比多爾或洛匹那韋/利托那韋進(jìn)行抗病毒治療。

1.2.1 對(duì)照組患者

洛匹那韋/ 利托那韋治療?；颊呖诜迤ツ琼f/ 利托 那 韋（AbbVie Deutschland GmbH&Co.KG，國(guó) 藥 準(zhǔn) 字H20170213），2 片口服，每天2 次。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)組患者

阿比多爾治療?；颊呖诜⒈榷酄枺ㄊ幖瘓F(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103373），0.1g×2 片口服，每天3 次。

經(jīng)治療后，患者體溫正常3d 以上，呼吸道癥狀好轉(zhuǎn)，同時(shí)根據(jù)患者臨床癥狀的不同，如咳嗽、咳痰、咽痛等情況，輔以其他藥物治療（如連花清瘟膠囊、肺力咳膠囊、藍(lán)芩口服液等）；如患者可能合并細(xì)菌感染，則聯(lián)用抗菌藥物；合并慢性病者，按照其既往用藥方案進(jìn)行治療。如患者出現(xiàn)腹瀉、嘔吐等不能耐受的藥物不良反應(yīng)時(shí)，臨床評(píng)估后停用抗病毒治療，必要時(shí)予以相關(guān)對(duì)癥治療；如出現(xiàn)病情加重、氧合指數(shù)進(jìn)行性惡化時(shí)，經(jīng)相關(guān)專家會(huì)診后，將轉(zhuǎn)至市屬定點(diǎn)醫(yī)院。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS 20. 0 軟件進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位間距表示；計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比表示，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共收納輕型或普通型COVID-19 確診患者30 例。所有患者由定點(diǎn)醫(yī)院的發(fā)熱門診經(jīng)過(guò)相關(guān)診治后，進(jìn)行相關(guān)流行病學(xué)篩查，并根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查與影像學(xué)檢查，并采集咽拭子經(jīng)PCR 檢測(cè)呈新型冠狀病毒陽(yáng)性后予以確診。

對(duì)照組15 例，年齡26-63 歲，平均年齡（44.1±2.2）歲；其中男性患者7 例，女性患者8 例。

實(shí)驗(yàn)組15 例，年齡23-77 歲，平均年齡（43.2±2.1）歲；其中男性患者9 例，女性患者6 例。

2.2 抗病毒治療的總體有效率

所有的病例均未使用激素治療。經(jīng)過(guò)對(duì)癥支持及抗病毒等治療，對(duì)照組中有8 例（占53.33%），實(shí)驗(yàn)組有9例（占60.0%），患者咽拭子連續(xù)2 次核酸檢測(cè)呈新型冠狀病毒陰性，評(píng)定為治療有效，達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)，痊愈出院，評(píng)定為顯效。其余患者均繼續(xù)予以重組人干擾素a 霧化治療及中草藥和相關(guān)對(duì)癥藥物治療，未加用其他抗病毒藥物治療，后期患者也逐漸達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)，予以出院，治療期間未出現(xiàn)重癥患者。

2.3 用藥療程及臨床觀察指標(biāo)改善情況

對(duì)照組15 例中，其中有8 例患者出現(xiàn)腹瀉，經(jīng)對(duì)癥治療后，未停藥，后腹瀉逐漸消失，有1 例患者出現(xiàn)反酸、惡心，經(jīng)對(duì)癥治療后，反酸、惡心癥狀消失，其余患者無(wú)不適，用藥療程均不超過(guò)10d，予以呼吸道病原核酸檢測(cè)，其中有8 例轉(zhuǎn)陰（占53.33%），予以出院。

實(shí)驗(yàn)組15 例中，其中有1 例患者突然出現(xiàn)發(fā)熱，經(jīng)相關(guān)檢查后，考慮藥物熱，停用阿比多爾及其他所有藥物，后發(fā)熱逐漸消失，有1 例患者出現(xiàn)腹瀉，予以對(duì)癥治療后，腹瀉消失，其余患者無(wú)不適，用藥療程均不超過(guò)10d，予以呼吸道病原核酸檢測(cè)，其中有9 例轉(zhuǎn)陰（占60.0%），予以出院。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生及處理情況

對(duì)照組15 例中，其中1 例患者出現(xiàn)較為嚴(yán)重的嘔吐、腹瀉，7 例患者出現(xiàn)腹瀉，1 例患者出現(xiàn)惡心、反酸，總體發(fā)生率為60.0%。1 例患者出現(xiàn)較為嚴(yán)重的嘔吐、腹瀉，停用此藥后，并予以對(duì)癥治療后，癥狀消失，但后期因病灶加重，繼續(xù)予以此藥抗病毒藥物治療，同時(shí)予以對(duì)癥治療，其余患者發(fā)生不良反應(yīng)，予以對(duì)癥治療后，不良反應(yīng)均逐漸消失。

實(shí)驗(yàn)組15 例中，其中1 例患者出現(xiàn)發(fā)熱，1 例患者出現(xiàn)腹瀉，總體發(fā)生率為13.33%，與對(duì)照組相比，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中1 例出現(xiàn)發(fā)熱的患者考慮可能存在藥物熱可能，停用當(dāng)時(shí)所有藥物治療，發(fā)熱逐漸消失，1 例腹瀉患者，予以對(duì)癥治療后，未停用抗病毒藥物治療，腹瀉逐漸消失。

用藥過(guò)程中一般患者消化道不良反應(yīng)癥狀均較輕，予以對(duì)癥治療后，基本緩解，只有用洛匹那韋/利托那韋的1名患者停藥后，對(duì)癥支持治療后癥狀消失，后期因病灶加重，繼續(xù)予以洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療，同時(shí)予以對(duì)癥藥物治療，消化道癥狀未再出現(xiàn)。

兩組患者咽拭子連續(xù)2 次呼吸道病原核酸檢測(cè)陰性，均予以出院，但咽拭子未轉(zhuǎn)陰的其余患者均繼續(xù)予以重組人干擾素a 霧化治療及中草藥和相關(guān)對(duì)癥藥物治療，未加用其他抗病毒藥物治療，患者后期逐漸達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)，予以出院。

3 討論

阿比多爾作為一種非核苷類廣譜抗病毒藥物，用于治療甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染。體外研究顯示阿比多爾對(duì)嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe actute respiratory syndrome coronavirus， SARS-CoV）有 抑 制 作用[3]。洛匹那韋/利托那韋是在我國(guó)已上市的進(jìn)口抗艾滋病藥。少量的利托那韋通過(guò)抑制 CYP3A 來(lái)降低對(duì)洛匹那韋的代謝，顯著增強(qiáng)洛匹那韋的血藥濃度，從而加強(qiáng)抗艾滋病的作用[4，5]。體外實(shí)驗(yàn)表明，洛匹那韋或利托那韋單用可以抑制 SARS 冠狀病毒，聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用[6]。Zulma 等[7]于 2016 年在《Nature Review》中提出該藥開(kāi)展冠狀病毒臨床試驗(yàn)具有可行性。江華等[8]于 2020 年 1 月 26 日提出，可以嘗試將洛匹那韋/利托那韋作為一種試驗(yàn)性療法用于 COVID-19（尤其是新發(fā)感染者）的抗病毒治療，于是洛匹那韋/利托那韋被列入國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)推薦用藥名單。此二種抗病毒藥物均在在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》，推薦阿比多爾或洛匹那韋/利托那韋的用藥療程均不超過(guò)10 d[2]。洛匹那韋/利托那韋治療COVID-19 不良反應(yīng)總發(fā)生率為 60.0%，其中主要以消化道的不良反應(yīng)為主[9,10]。而阿比多爾治療COVID-19 只出現(xiàn)極少部分的消化道癥狀，本研究中僅1名患者治療期間因出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，停用抗病毒及其他所有藥物后，發(fā)熱逐漸消失，其余患者入院時(shí)均無(wú)明顯消化道癥狀，故本研究考慮消化道癥狀可能與入院后的藥物治療有關(guān)。

綜合本研究中治療新型冠狀病毒肺炎所用的阿比多爾或洛匹那韋/利托那韋，療效大致相同[11，12]，但洛匹那韋/利托那韋治療期間出現(xiàn)明顯的消化道的藥物不良反應(yīng)，因此推薦治療COVID-19 首選阿比多爾治療，待效果不佳后，再考慮洛匹那韋/利托那韋，值得指出的是，因條件所限，本研究評(píng)價(jià)阿比多爾與洛匹那韋/利托那韋治療 COVID-19 療效及安全性，還需要更多大樣本、多中心的臨床對(duì)照試驗(yàn)。