李 英，肖 軍，孫 穎，曾 理

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 a.老年科；b.神經(jīng)內(nèi)科 四川 成都 601172)

認(rèn)知障礙是增齡依賴型疾病，伴隨著人口老齡化，認(rèn)知功能障礙的患病率增加，給社會及家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。我國60歲以上的老年人認(rèn)知障礙患病率為10.12%，在女性和受教育程度較低的人群患病率更高。老年認(rèn)知障礙主要包括輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)和癡呆兩類，而MCI是指認(rèn)知功能有輕度下降，但未引起日常生活能力下降，認(rèn)知功能介于正常與癡呆之間，是老年癡呆的預(yù)警信號，對MCI進(jìn)行深入研究，有希望篩選出癡呆的高危人群，為癡呆的治療提供最佳時間窗，預(yù)防或延緩癡呆的發(fā)生。影響認(rèn)知功能障礙的因素很多如性別、年齡、文化因素、社會因素、生活方式、高血壓病、高脂血癥、糖尿病等。其中高血壓是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險因素。2016年美國心臟協(xié)會(AHA)發(fā)表了高血壓對于認(rèn)知功能影響的科學(xué)申明，認(rèn)為大腦是高血壓損害的主要靶器官之一，排除年齡的影響因素，高血壓病是導(dǎo)致腦血管疾病從而引起腦卒中及癡呆發(fā)生的最重要獨(dú)立危險因素[1]。高血壓是可以干預(yù)的疾病，所以積極評估老年高血壓患者認(rèn)知功能狀態(tài)，予以綜合干預(yù)是延緩癡呆發(fā)生、提高老年人生活質(zhì)量、減輕社會和家庭負(fù)擔(dān)的可行措施。

1 老年高血壓與認(rèn)知障礙

1.1 基礎(chǔ)研究1960年始研究發(fā)現(xiàn)高血壓對認(rèn)知功能有損害[2]。老年高血壓的特點(diǎn)包括血管僵硬度增加，多以收縮壓高為主，多伴脈壓差增大，血壓波動性增大等。動脈僵硬度增加是年齡相關(guān)的認(rèn)知減退、出現(xiàn)阿爾茨海默癥(alzheimer’s disease，AD)的病理改變的危險因素[3]。收縮壓升高可能加重老年高血壓患者大腦退化的程度，顯著增加腦白質(zhì)高信號(WMH)。脈壓超過60 mmHg會增加腦血管事件(如卒中)的風(fēng)險，與WMH的程度和進(jìn)展相關(guān)。隨著年齡增長，血壓的波動性加大，與認(rèn)知功能減退可能有關(guān)。高血壓是血管性癡呆(VD)和AD的共同危險因素，有尸檢結(jié)果顯示，16%的65～89歲的老年人存在血管性腦損傷與神經(jīng)性病理改變共存現(xiàn)象，90歲以上老年人群則高達(dá)28%。合并血管性腦損傷的AD患者疾病進(jìn)展更快，癥狀更嚴(yán)重。高血壓可增加腦內(nèi)β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)的沉積加重認(rèn)知障礙[4]。

1.2 臨床研究目前有關(guān)老年高血壓與認(rèn)知損傷關(guān)系的臨床研究，其結(jié)論還不一致，尚存在爭論。血壓升高與認(rèn)知損傷有關(guān)、血壓與認(rèn)知損傷呈“U”型曲線關(guān)系、血壓水平與認(rèn)知無關(guān)均有報道[5]，可能與臨床研究中采用的認(rèn)知功能評價指標(biāo)尚不統(tǒng)一及入選研究對象的基礎(chǔ)衰弱狀態(tài)不一樣都有關(guān)。需要更多臨床醫(yī)師關(guān)注老年人的認(rèn)知功能損傷及老年綜合評估，確定敏感、統(tǒng)一的早期認(rèn)知損傷觀察終點(diǎn)，以指導(dǎo)臨床的干預(yù)。

2 降壓治療與認(rèn)知障礙

目前尚不明確降壓治療能否改變認(rèn)知障礙的發(fā)生或發(fā)展，不同降壓藥物的神經(jīng)保護(hù)作用亦存在爭議[6～8]。HYVET研究提示降壓治療并不能顯著降低老年人癡呆的發(fā)生，SPRINT-MIND研究卻表明強(qiáng)化降壓減少M(fèi)CI及癡呆的發(fā)生，另有研究提示降壓可能對改善認(rèn)知有益。有一項(xiàng)系統(tǒng)分析回顧7項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)后認(rèn)為降壓治療可以改善認(rèn)知功能，其中鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物與之更相關(guān)。而一項(xiàng)納入15項(xiàng)觀察性和隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)回顧分析顯示，不同種類的降壓藥均可減輕認(rèn)知功能。大于80歲高齡老人入組臨床研究較少，有研究發(fā)現(xiàn)較高的血壓和認(rèn)知功能減退呈負(fù)相關(guān)[9]。

迄今為止，關(guān)于降壓治療對老年高血壓患者認(rèn)知功能的影響尚缺少高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)，現(xiàn)有證據(jù)尚不足以根據(jù)認(rèn)知功能狀態(tài)制定有針對性的血壓控制目標(biāo)，積極適度的降壓治療可能有益，但過于激進(jìn)的降壓治療是否會因腦組織血液灌注減少而加重認(rèn)知障礙仍有待深入探討。老年高血壓尤其高齡老年患者，目前的研究提示，可適當(dāng)降低老年高血壓患者的收縮壓，但過度降低舒張壓可能有害，建議制定個體化降壓策略和降壓目標(biāo)值?！吨袊夏旮哐獕汗芾碇改?019》推薦，當(dāng)血壓≥160/90 mmHg，應(yīng)考慮啟動降壓藥物治療，收縮壓控制目標(biāo)為<150 mmHg，若耐受性良好，可進(jìn)一步降至<140/900 mmHg，但盡量>130 mmHg，如果患者對降壓治療耐受性良好，不應(yīng)停止降壓治療；脈壓增大(≥60 mmHg)，強(qiáng)調(diào)收縮壓達(dá)標(biāo)；舒張壓<60 mmHg時，需在密切監(jiān)測下逐步達(dá)到收縮壓目標(biāo)。

3 高血壓合并認(rèn)知障礙的綜合管理

3.1 現(xiàn)狀與問題老年人認(rèn)知障礙患者的病情具有隱匿性，目前我國針對老年人的醫(yī)療和教育相對滯后，對早期預(yù)防和治療老年認(rèn)知障礙認(rèn)識不足，被確認(rèn)認(rèn)知障礙的患者，病情往往已很嚴(yán)重，錯過了干預(yù)與治療的最佳時期。對認(rèn)知障礙表現(xiàn)出五低：知曉率低、預(yù)防率低、就診率低、診斷率低、康復(fù)率低，需要政府、社區(qū)、家庭及醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的重視。

3.2 認(rèn)知障礙的診斷認(rèn)知障礙的診斷包括三個方面：有無認(rèn)知障礙、認(rèn)知障礙的程度和認(rèn)知障礙的原因。目前尚無統(tǒng)一的認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以參照MCI及癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。通過病史詢問及神經(jīng)心理檢測確定患者認(rèn)知功能較既往輕度下降，且未引起日常生活能力減退，并排除增齡性記憶減退、抑郁、譫妄等后，即可考慮MCI?？蓞⒖糚eterson提出的遺忘型MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)或NIA-AA提出的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[10，11]。通過病史詢問及神經(jīng)心理檢測確定患者有兩個以上認(rèn)知域較既往明顯下降，并引起日常生活能力減退，即可考慮癡呆。可參考ICD-10或NIA-AA癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對于癡呆的病因可結(jié)合病史、體格檢查、輔助檢查等綜合判斷，并參考國際AD診斷標(biāo)準(zhǔn)、VASCOG血管性認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[12，13]。

3.3 西醫(yī)治療迄今為止，對于認(rèn)知障礙，已應(yīng)用于臨床的西醫(yī)藥物僅可能改善癥狀，對于改善病程進(jìn)展尚無有效藥物。目前臨床常用的對癥改善認(rèn)知功能的藥物有膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏，此類藥物可用于治療輕中度AD，有報道可能影響自主神經(jīng)功能，導(dǎo)致仰臥位舒張壓下降[14]。興奮性氨基酸受體拮抗劑如美金剛可用于治療中重度AD，有研究發(fā)現(xiàn)美金剛可能致血壓升高，增加心肌梗死的發(fā)生率[15]。腦代謝改善藥如尼麥角林、胞磷膽堿可用于卒中后認(rèn)知功能障礙的治療[16]。腦細(xì)胞保護(hù)藥如奧拉西坦改善認(rèn)知功能障礙的證據(jù)尚不充分。鈣通道拮抗劑如尼莫地平對血管性癡呆患者有一定改善認(rèn)知功能的作用。有研究認(rèn)為鈣通道拮抗劑還有助于減少老年高血壓患者癡呆的發(fā)生[17]。自由基清除劑如丁苯酞可改善非癡呆性血管性認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能，對血壓無影響[18]。抗氧化劑如維生素E耐受性和安全性較好，但對癡呆的治療和預(yù)防作用尚缺少足夠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

認(rèn)知功能障礙患者可伴隨精神行為癥狀，如抑郁、焦慮、妄想、幻覺、睡眠倒錯、激越、沖動攻擊行為等。5-羥色胺再攝取抑制劑如舍曲林除了用于情緒不穩(wěn)定的抑郁癥狀的治療，還可提高注意力、情景記憶和執(zhí)行功能測試的表現(xiàn)。非典型抗精神病藥物常用于妄想、幻覺、激越、沖動攻擊行為等癥狀的治療。

目前已有研究開始探討針對癡呆發(fā)病機(jī)制部分環(huán)節(jié)的病因治療，以改善疾病的進(jìn)程。以Aβ淀粉樣蛋白為靶點(diǎn)治療AD已有在臨床實(shí)驗(yàn)中使用的藥物，但尚未進(jìn)入臨床應(yīng)用[19]。過度磷酸化tau蛋白抑制劑，成為潛在治療AD的新藥[20]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子因長期的神經(jīng)元營養(yǎng)作用可用于治療AD[21]。

RNA干擾(RNAi)技術(shù)可以通過阻斷突變基因或控制致病基因的蛋白質(zhì)表達(dá)，達(dá)到防治AD的目的，雖RNAi技術(shù)被認(rèn)為是21世紀(jì)防治癡呆的一個具有前景的有效途徑，但RNAi方法的研究才剛剛起步，距離臨床應(yīng)用可能還需相當(dāng)長的時間[22]。

3.4 中醫(yī)治療在中醫(yī)中癡呆歸屬為“呆病”、“愚癡”、“神呆”范疇，在長期的醫(yī)療實(shí)踐中也積累了很多治療方劑，但尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。針灸在老年癡呆的治療上有報道提示改善癥狀有效。一些植物提取物如銀杏葉制劑有報道用于癡呆患者以清除自由基、改善腦代謝。中成藥如養(yǎng)血清腦顆粒有報道治療血管性認(rèn)知功能障礙有效[23]。

3.5 體育鍛煉規(guī)律體育鍛煉可減少癡呆風(fēng)險，體育鍛煉的種類、頻率、持續(xù)時間可個體化制定，推薦每周3次至少40分鐘的有氧運(yùn)動[24]。老年高血壓患者，持續(xù)鍛煉與更好的認(rèn)知功能相關(guān)[25]。

3.6 康復(fù)治療主要包括康復(fù)訓(xùn)練、康復(fù)護(hù)理及其他非藥物治療方法，如音樂療法、心理治療、磁刺激、高壓氧等。康復(fù)訓(xùn)練又主要包括認(rèn)知訓(xùn)練、言語治療、作業(yè)治療、運(yùn)動功能訓(xùn)練、日常生活能力訓(xùn)練等。認(rèn)知訓(xùn)練是康復(fù)訓(xùn)練中最重要的環(huán)節(jié)，涵蓋記憶力、定向力、注意力、思維、執(zhí)行功能、視空間等方面的訓(xùn)練。最常見的是記憶訓(xùn)練，可根據(jù)記憶損害的類型和程度，采用不同的訓(xùn)練方式和內(nèi)容，每次30～60分鐘為宜，每天1次，每周至少5次，難易程度循序漸進(jìn)，并要在訓(xùn)練過程中經(jīng)常予以指導(dǎo)和鼓勵反饋。隨著計(jì)算機(jī)多媒體和三維技術(shù)的進(jìn)步，可采用計(jì)算機(jī)輔助程序、電腦虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)、生物反饋等方式進(jìn)行認(rèn)知功能訓(xùn)練，每次訓(xùn)練時間不短于30分鐘，每周3次以上訓(xùn)練，可改善患者認(rèn)知功能和社會心理狀態(tài)[26]。

3.7 營養(yǎng)不良與衰弱的干預(yù)衰弱的主要原因是營養(yǎng)不良(主要指營養(yǎng)素缺乏及熱量攝入不足)，營養(yǎng)不良及衰弱與認(rèn)知能力下降有關(guān)[27]，建議對70歲以上人群進(jìn)行營養(yǎng)不良與衰弱的評估及和干預(yù)[28]。

3.8 建立預(yù)防干預(yù)體系采用全社會、多學(xué)科的預(yù)防戰(zhàn)略：普及認(rèn)知障礙病理知識；對不健康的生活習(xí)慣病進(jìn)行預(yù)防和治療，控制高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖及吸煙；開展適合老年人的體育活動、建立各種醫(yī)療看護(hù)中心、開展各種健腦活動；宣傳保護(hù)牙齒健康、進(jìn)行老年人飲食管理、防止?fàn)I養(yǎng)不良；對抑郁障礙進(jìn)行干預(yù)，消除老年人的孤獨(dú)感。讓老人盡量接觸社會，可組織“老人日托班”和“日間老人工療站”。

4 總結(jié)與展望

中國是世界上老齡人口最多的國家，也是老齡化發(fā)展速度最快的國家之一，老年認(rèn)知障礙人群數(shù)量隨老齡化出現(xiàn)跨越式增長，中晚期認(rèn)知障礙患者的醫(yī)療和護(hù)理將大大增加政府財政支出及社會管理成本、增加家庭負(fù)擔(dān)、降低老年人生活質(zhì)量，所以重視并早期篩查老年認(rèn)知障礙有重要的社會意義，對于老年高血壓患者更應(yīng)盡早篩查有無認(rèn)知障礙。蒙特利爾認(rèn)知評估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)和簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)是臨床最常用的量表，前者范圍覆蓋更廣，彌補(bǔ)了后者在評價視空間、執(zhí)行功能和抽象推理方面的不足，加大了注意力和延遲記憶的難度，更利于早期發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知功能損害的患者。

對于伴認(rèn)知功能障礙的老年高血壓患者，現(xiàn)有研究提示個體化規(guī)律的體育鍛煉既有助于血壓控制、減少認(rèn)知障礙發(fā)生，也可改善認(rèn)知功能；適度降壓不會對老年高血壓患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生不利影響；綜合干預(yù)方式即合理膳食、適當(dāng)運(yùn)動鍛煉、適量認(rèn)知訓(xùn)練、建立多樣化老年人活動中心、預(yù)防控制血管性危險因素、建立老年人健康檔案并動態(tài)追蹤老年人認(rèn)知功能等身體狀況，及時予以個體化生活方式和/或藥物干預(yù)，呼吁政府、醫(yī)療衛(wèi)生部門、社會和家庭共同努力盡快建立健全多元化支持服務(wù)體系，才是較理想的綜合干預(yù)措施。

總之，健全保障及管理體系迫在眉睫，對現(xiàn)有研究提示有效或可能有效的非藥物和藥物防治措施需要開展高質(zhì)量臨床研究獲得更有力證據(jù)，繼續(xù)從預(yù)防發(fā)病和防止病情進(jìn)展的角度研制新藥，以減輕越來越多的老年認(rèn)知功能障礙伴或不伴高血壓患者群體對個人、家庭和社會的負(fù)擔(dān)。