王小艷，汪睿

安徽省胸科醫(yī)院腫瘤二科，合肥 230022

肺癌是全球癌癥患者死亡的主要原因，中國肺癌每年新發(fā)病例約78.1萬，每年死亡病例約62.6萬，發(fā)病率和病死率均居所有惡性腫瘤的第一位[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數(shù)的80%～85%，其中大部分患者確診時已屬于晚期，以全身治療為主。靶向治療對驅(qū)動基因陽性的患者效率高、耐受性好，并能使病情在短時間內(nèi)緩解，是肺癌領域研究的熱點。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因是目前肺癌最常見、研究最透徹的靶點，歷經(jīng)十余年，針對EGFR突變的靶向治療顯著改善了晚期NSCLC的生存，逐漸改變肺癌的一線標準治療模式。本文對EGFR突變晚期NSCLC的一線治療進展作綜述。

1 EGFR概況

EGFR也稱作HER1、ERBB1，與ERBB2、ERBB3、ERBB4同屬于酪氨酸激酶ERBB受體家族。EGFR蛋白包括3個功能區(qū)域，分別為胞外區(qū)、胞內(nèi)區(qū)和C末端調(diào)節(jié)區(qū)，EGFR突變主要發(fā)生于胞內(nèi)區(qū)的18、19、20、21號4個外顯子，突變類型達數(shù)十種。最常見突變?yōu)?9外顯子的746～752位密碼子缺失（19del）和21號外顯子的858位亮氨酸突變?yōu)榫彼幔↙858R），上述兩種突變約占所有突變的90%；罕見突變有G719X、S768I、L861Q點突變或復合突變、T790M及其復合突變、20外顯子插入突變等[2]。EGFR基因突變與地域、種族、性別、吸煙和病理類型顯著相關，亞裔人群尤其是東亞地區(qū)、女性、非吸煙和肺腺癌患者的EGFR突變率較高[3]。

2 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑

EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通過阻止三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）與EGFR胞內(nèi)區(qū)的催化位點結合，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻斷EGFR的轉導通路，發(fā)揮抗腫瘤作用。不同的TKI藥物與EGFR結合方式不同。一代EGFR-TKI可逆性與EGFR胞內(nèi)區(qū)結合，形成的復合物在一定條件下可以分解，分解出來的EGFR重新磷酸化并具有活性。二代和三代EGFR-TKI均是以牢固的共價鍵不可逆性結合EGFR，但二代TKI不僅抑制EGFR，并且能抑制ERBB家族的其他受體，為多靶點抑制劑；三代TKI特異性結合耐藥位點T790M和常見的敏感突變位點，具有更高的選擇性。

3 EGFR-TKI 單藥一線治療EGFR突變晚期NSCLC

3.1 一代EGFR-TKI

一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。Ⅲ期隨機臨床試驗IPASS研究首次證實了EGFR突變是EGFR-TKI療效的重要預后因子。在261例EGFR突變陽性的患者亞組中，接受吉非替尼治療的患者無進展生存期（progression free survival，PFS）明顯長于接受卡鉑-紫杉醇治療的患者，進展或死亡風險比降低52%（HR=0.48，95% CI=0.30～0.64，P＜0.01），而在EGFR突變陰性的176例患者亞組中，接受卡鉑-紫杉醇治療的患者PFS更長（HR=2.85，95% CI=2.05～3.98，P＜0.01）[4]。OPTIMAL[5]和EURTAC[6]研究對比厄洛替尼與吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案，CONⅤINCE[7]研究對比?？颂婺崤c培美曲塞聯(lián)合卡鉑后續(xù)培美曲塞維持方案，以及多項Ⅲ期隨機對照研究都證實：一代EGFR-TKI在EGFR突變患者中療效優(yōu)于標準的含鉑雙藥化療，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為58%～83%，中位PFS可達8～13個月，不良反應明顯少于化療，即EGFR-TKI在PFS、生活質(zhì)量及耐受性方面都具有顯著性優(yōu)勢。因此，一代EGFR-TKI已被各類臨床指南推薦為EGFR突變晚期NSCLC患者的一線首選治療方案。

BRAIN研究以EGFR突變、至少伴有3個腦轉移灶的NSCLC患者為研究對象，評估埃克替尼對顱內(nèi)病灶的療效。接受埃克替尼治療的患者中位PFS為10.0個月，而全腦照射加同時或序貫化療的患者PFS為4.8個月，?？颂婺峤M患者顱內(nèi)進展或死亡風險降低44%，3級以上不良反應發(fā)生率明顯降低（8%vs38%），提示與全腦放療相比，?？颂婺釣镋GFR突變伴多發(fā)腦轉移NSCLC患者一線治療的更優(yōu)選擇[8]。

3種一代EGFR-TKI藥物的療效和不良反應是否存在差異？ICOGEN研究證實在EGFR突變陽性和突變未知的進展期NSCLC患者的二線治療中，?？颂婺岑熜Р涣佑诩翘婺幔⑶宜幬锵嚓P不良事件，尤其是腹瀉發(fā)生率更低[9]。Ⅲ期臨床隨機試驗證實吉非替尼和厄洛替尼對EGFR突變的患者中位PFS無差異[10]。Meta分析顯示，厄洛替尼發(fā)生3級以上皮疹、腹瀉、惡心嘔吐的概率均高于吉非替尼，而吉非替尼3級以上肝功能損害的發(fā)生率高于厄洛替尼[11]。

3.2 二代EGFR-TKI

二代EGFR-TKI包括阿法替尼和達克替尼。LUX-LUNG是阿法替尼在晚期NSCLC患者中治療的一系列研究。LUX-LUNG6研究比較阿法替尼與吉西他濱/順鉑方案一線治療進展期肺腺癌的療效，結果顯示阿法替尼不僅改善患者PFS，還可明顯延長19del患者的總生存期（overall survival，OS）；阿法替尼對EGFR19del的療效優(yōu)于L858R，并對于EGFR罕見突變（如L861Q、G719X、S768I）的患者也有療效[12]。Schuler等[13]對LUX-LUNG 3和LUX-LUNG 6兩項研究中伴有腦轉移患者再進行亞組分析，結果顯示，阿法替尼比化療顯著延長了EGFR突變伴腦轉移NSCLC患者的PFS。LUXLUNG 7研究顯示阿法替尼相比較吉非替尼，PFS僅有1個月的優(yōu)勢（11.9個月vs10.9個月），OS也無明顯改善[14]。因此，阿法替尼較化療可改善OS，而與一代EGFR-TKI的優(yōu)劣未見充分證據(jù)。阿法替尼作為二代TKI對EGFR的抑制更為廣泛，甚至包括部分野生型EGFR，從而導致其皮疹、黏膜炎等不良反應發(fā)生率更高，經(jīng)常需要通過調(diào)整劑量降低藥物不良反應。

達克替尼是剛剛完成Ⅲ期臨床試驗的二代EGFR-TKI。2018年最新公布的ARCHER1050研究，頭對頭比較達克替尼和吉非替尼作為一線治療EGFR突變晚期NSCLC的療效，達克替尼組不僅PFS延長5.5個月（14.7個月vs9.2個月），OS也延長7.3個月（34.1個月vs26.8個月）[15]。因此，在最新的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中，達克替尼已被列為EGFR突變陽性晚期NSCLC一線治療的新選擇。

3.3 三代EGFR-TKI

一代或二代EGFR-TKI治療8～14個月后不可避免地出現(xiàn)耐藥，其中50%耐藥機制為EGFR20外顯子790位蘇氨酸被蛋氨酸所取代（T790M）[16]。第三代EGFR-TKI特異性作用于EGFR的T790M及其他常見敏感突變的位點，而對野生型EGFR無明顯抑制，因此藥物不良反應顯著低于一代或二代EGFR-TKI。奧希替尼是首個獲批上市的第三代EGFR-TKI。

AURA3研究證實一線EGFR-TKI治療進展后T790M突變的晚期肺癌患者，二線分別采用奧希替尼和培美曲塞聯(lián)合鉑類的化療，奧希替尼組與化療組PFS分別為10.1個月和4.4個月，中位緩解時間分別為9.7個月和4.1個月，奧希替尼組ORR明顯升高（71%vs31%），3級以上不良反應發(fā)生率明顯降低（24%vs47%）[17]。因此，奧希替尼最初被批準用于一代或二代EGFR-TKI治療后T790M突變晚期NSCLC。2017年的FLAURA研究明確了奧希替尼對EGFR突變晚期NSCLC一線治療的顯著療效。該研究對比奧希替尼和一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）初治的EGFR突變NSCLC患者，兩組PFS分別為18.9個月和10.2個月。奧希替尼組3級及以上不良反應發(fā)生率低于一代EGFR-TKI藥物（34%vs45%）[18]?；诖隧椦芯?，最新的2018年NCCN指南將奧希替尼納入EGFR突變晚期NSCLC患者的一線治療方案。

Ⅰ期臨床試驗BLOOM研究為三代EGFR-TKI在顱內(nèi)的活性提供進一步證據(jù)，該研究入組的67例EGFR突變NSCLC伴顱內(nèi)和腦膜轉移患者，經(jīng)三代EGFR-TKI治療2年疾病控制率達34%[19]。AURA3研究的亞組分析提示，奧希替尼在腦轉移組的PFS較化療組也有明顯改善（8.5個月vs4.2個月）。FLAURA研究顯示，奧希替尼和一代EGFRTKI一線治療腦轉移亞組的PFS分別為15.2個月和9.6個月[18]。因此，三代EGFR-TKI穿透血腦屏障能力也強于一代EGFR-TKI和化療，三代EGFRTKI是目前對于EGFR突變腦轉移NSCLC患者最佳的藥物選擇。

4 EGFR-TKI 聯(lián)合其他治療

三代EGFR-TKI單藥一線治療EGFR突變晚期NSCLC可獲得將近19個月的中位PFS，明顯改善了晚期NSCLC的遠期生存，但仍然會產(chǎn)生獲得性耐藥。為進一步延遲患者的耐藥時間，提高療效，關于EGFR-TKI聯(lián)合化療、抗血管治療、放療或免疫治療的研究已陸續(xù)開展。

4.1 EGFR-TKI聯(lián)合化療

惡性腫瘤異質(zhì)性強，EGFR突變的肺癌中可能存在EGFR野生型腫瘤細胞，對于EGFR野生型部分可通過化療抑制。因此EGFR-TKI與化療聯(lián)合在理論上可以比單純EGFR-TKI治療獲得更好的療效。JMIT研究選擇吉非替尼聯(lián)合培美曲塞對比吉非替尼單藥在EGFR突變?nèi)巳褐械寞熜?，?lián)合組的PFS為15.8個月，比吉非替尼單藥組延長5個月[20]，不良反應無明顯增加。日本一項小規(guī)模Ⅱ期臨床NEJ005研究，比較同時與序貫吉非替尼/含鉑兩藥化療一線治療EGFR基因敏感突變NSCLC，同時組OS為41.9個月，序貫組PFS為30.7個月，其中19del患者的OS（45.3個月vs33.3個月）相對更好（L858R分別為31.4和28.9個月），兩組的血液學毒性均為可逆性，所有患者間質(zhì)性肺炎發(fā)生率為5%[21]。該項研究的擴大版——Ⅲ期NEJ009研究正在開展，進一步拉開了靶向同步化療和單靶向治療的生存差距（52.2個月vs33.8個月）[22]。說明對于體能狀態(tài)好的EGFR突變晚期NSCLC患者，EGFRTKI聯(lián)合化療可作為一線治療的選擇。

4.2 EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成藥物

新生血管的形成是腫瘤賴以生存和轉移的基礎，抗血管生成治療與化療聯(lián)合治療已獲得明顯療效，并成為驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC的一線標準治療方案。JO25567研究是首個評估EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成藥物一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者的前瞻性隨機對照Ⅱ期臨床研究。該研究顯示在Ⅲ～Ⅳ期的EGFR突變非鱗狀細胞NSCLCL患者中，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組（EB）77例，厄洛替尼組（E）75例，EB組患者PFS明顯延長（16.0個月vs9.7個月），EB組3級以上不良反應發(fā)生率高達90.7%，而E組為53.2%，EB組主要為高血壓、蛋白尿、出血，經(jīng)藥物治療均可控制[23]。2018年ASCO報道該研究的隨訪結果，EB組患者的5年生存率為41%，E組為35%。64例（85.3%）EB組患者和65例（84.4%）E組患者接受了后續(xù)治療，中位OS分別為47.0個月和47.4個月，PFS的顯著差異并未直接轉化為OS的差異。JO25567的樣本量小，更大樣本的Ⅲ期臨床研究NEJ026的中期分析顯示，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者的PFS獲益情況與JO25567一致，EB組112例患者中位PFS為16.9個月，E組114例患者中位PFS為13.3個月（P=0.016），OS尚未達終點[24]，EB組最常見的嚴重不良反應是4級中性粒細胞減少（2%）和4級肝功能不全（1%），未發(fā)生與治療有關的死亡。

4.3 EGFR-TKI聯(lián)合放療

在EGFR突變的NSCLC中，腦轉移的發(fā)生率高達50%左右。蘇鵬程等[25]研究治療腦轉移的NSLCL患者，接受EGFR-TKI聯(lián)合全腦放療和單藥EGFR-TKI治療有效率分別為79%和37%，中位PFS分別為23.7、8.3個月。因此，對于EGFR突變腦轉移NSCLC患者，單獨采用EGFR-TKI治療并未達到最佳療效，聯(lián)合腦部的局部處理可能獲得更長的PFS。Magnuson等[26]通過回顧性研究分析，將351例初治的EGFR突變伴腦轉移NSCLC患者按不同治療模式分為3組，分別比較先行腦轉移瘤立體定向放射外科（stereotatic radiosurgery，SRS）放療再EGFR-TKI治療、先行全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）再 EGFR-TKI治療、先EGFR-TKI治療再放療（SRS或WRBT）的療效。3組患者的PFS分別為23、24、17個月，OS分別為46、30、25個月。SRS聯(lián)合EGFR-TKI治療對EGFR突變腦轉移NSCLC患者療效最優(yōu)，顱神經(jīng)損傷最小。

4.4 EGFR-TKI聯(lián)合免疫治療

近年來，肺癌的免疫治療發(fā)展迅速，尤其是針對程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）/程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）途徑的免疫檢查點抑制劑在肺癌的二線甚至一線治療中發(fā)揮顯著而又持久的療效。但來自Keynote-010[27]和CheckMate057[28]的免疫治療研究的亞組分析均顯示，抗PD-1/PD-L1治療在EGFR突變患者中無顯著獲益。回顧性研究發(fā)現(xiàn)EGFR野生型患者PD-1抗體的有效率為23.3%，而EGFR突變型患者有效率僅為3.6%[29]。這可能與EGFR突變型患者的腫瘤突變負荷較低有關。但也有研究顯示EGFR突變的NSCLC比野生型EGFR的NSCLC表達更高的PD-L1。吉非替尼可通過EGFR突變NSCLC中的核因子κB（nuclear factor of kappa B，NF-κB）抑制PD-L1表達[30]。這些發(fā)現(xiàn)闡明了EGFR-TKI的新型抗腫瘤機制，為EGFR突變型NSCLC患者提供靶向治療和免疫治療聯(lián)合策略的可能性。

5 小結

EGFR突變晚期NSCLC是一類特殊分子病理類型的肺癌亞型，在東亞人群中占比最高。EGFRTKI單藥是EGFR突變晚期NSCLC患者一線治療的首選；EGFR-TKI聯(lián)合化療或抗血管生成治療進一步延長患者的耐藥時間和生存時間，不良反應增加，但嚴重不良事件少；免疫檢測點抑制劑對EGFR突變NSCLC的療效無改善，且和EGFR-TKI存在疊加不良反應，目前尚無一線聯(lián)合治療依據(jù)；對于伴有腦轉移的EGFR突變NSCLC，EGFR-TKI聯(lián)合腦部放療可提高療效，但二者聯(lián)合的最佳模式仍需探討?？傊?，EGFR突變晚期NSCLC一線治療模式日益增多，臨床實踐中需根據(jù)患者的臨床特征及藥效經(jīng)濟學實施個體化選擇。