張穎彬 莫林宏 聶憶秋 劉愛(ài)賢

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)中心,北京 100043)

腦卒中后輕度認(rèn)知功能障礙，即非癡呆型血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)，是指認(rèn)知功能出現(xiàn)一定損害，但未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。對(duì)VCIND進(jìn)行有效識(shí)別并干預(yù)，對(duì)降低癡呆發(fā)病率有重大意義[2]。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)能夠誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)重塑，調(diào)控刺激部位以及遠(yuǎn)隔區(qū)域的神經(jīng)功能[3-4]。rTMS治療認(rèn)知障礙的機(jī)制尚不明確?；诿撗跹t蛋白(deoxyhemoglobin，Dcoxy-Hb)和氧合血紅蛋白(oxyhemoglobin，Oxy-Hb)等多項(xiàng)指標(biāo)，近紅外腦功能成像技術(shù)(functional near-infrared spectroscopy，fNIRS)能夠有效檢測(cè)與神經(jīng)元活動(dòng)、細(xì)胞能量代謝以及血液動(dòng)力學(xué)相關(guān)的大腦功能[5-6]。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)高頻rTMS治療VCIND患者進(jìn)行fNIRS測(cè)試進(jìn)行療效觀察并探討作用機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月至2019年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)中心收治的VCIND[7]患者60例為研究對(duì)象，其中男性35例，女性25例，平均年齡(49.12±9.86) 歲，平均病程(50.42±28.52) d。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次發(fā)病，通過(guò)頭部CT或MRI檢查證實(shí)存在腦血管病變。②病程<180 d；③年齡18～75歲；④右利手；⑤受教育程度為初中及以上；⑥認(rèn)知功能損害與腦血管病直接相關(guān)，用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(Mini-mental Status Examination，MMSE)[7]評(píng)估，并且21分≤MMSE評(píng)分≤26分；⑥受試者自愿參加，并配合治療及檢查；⑦患者及家屬簽署知情同意書(shū)。本研究通過(guò)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，倫理審批號(hào)2018007。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他疾病所致的認(rèn)知功能障礙；②病情不平穩(wěn)；③既往有腦血管病、癲癇、惡性腫瘤和精神病史以及其他原因(如大量飲酒、濫用藥物等)所致的認(rèn)知障礙；④并發(fā)其他嚴(yán)重軀體疾??；⑤存在嚴(yán)重理解力、視力、聽(tīng)力、語(yǔ)言障礙；⑥存在rTMS治療禁忌證。根據(jù)組間基本特征均衡的原則分為rTMS組與對(duì)照組，每組各30例。

1.2 治療方法

兩組患者均給予相同藥物及康復(fù)治療，rTMS組接受高頻rTMS治療。藥物治療為控制血壓、血糖、預(yù)防合并癥等治療，均不給予改善認(rèn)知功能的藥物?？祻?fù)治療包括：(1)偏癱肢體運(yùn)動(dòng)功能訓(xùn)練；(2)日常生活活動(dòng)(activities of daily living，ADL)能力訓(xùn)練；(3)認(rèn)知功能訓(xùn)練：①注意力：劃銷訓(xùn)練、視物追蹤等；②定向力：利用日歷、卡片、參觀簡(jiǎn)易房間進(jìn)行時(shí)間、空間定向力訓(xùn)練；③空間結(jié)構(gòu)能力：復(fù)制時(shí)鐘，臨摹實(shí)驗(yàn)等；④記憶力：內(nèi)和外的記憶輔助法；⑤計(jì)算力：數(shù)字游戲及作業(yè)訓(xùn)練；⑥執(zhí)行能力：物品分類、折紙、排列數(shù)字訓(xùn)練；⑦語(yǔ)音及交流能力訓(xùn)練。上述3項(xiàng)康復(fù)訓(xùn)練每日訓(xùn)練1次，每次90 min，每周5 d，共8周。rTMS組接受高頻rTMS治療：采用Magstim公司YRD-CCY-I型直徑70 mm的8字線圈的經(jīng)顱磁刺激儀，刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)，刺激頻率15 Hz，磁場(chǎng)強(qiáng)度為誘發(fā)拇短展肌運(yùn)動(dòng)閾值的80%，刺激20 min，每次3 000個(gè)刺激脈沖，每日1次，每周5 d，共8周。

1.3 評(píng)定及測(cè)試

兩組患者在治療前(T0)、治療后4周(T1)和治療8周后(T2)均進(jìn)行MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA)評(píng)估以及近紅外腦功能成像(functional near-infrared spectroscopy，fNIRS)測(cè)試。fNIRS使用日立公司ETG-4000型腦功能成像儀，額葉22個(gè)通道(CH1～CH22)，包含7個(gè)探測(cè)器和8個(gè)發(fā)射器，佩戴時(shí)發(fā)射光極位于Fp點(diǎn)上。測(cè)量深度為2～3 cm大腦前額葉部位，信號(hào)采集頻率為10 Hz?；颊咴谶M(jìn)行言語(yǔ)流暢性任務(wù)(verbal fluency test，VFT)時(shí)采集前額葉Oxy-Hb和Deoxy-Hb濃度，完成4次任務(wù)，計(jì)算平均值。VFT分為4個(gè)部分,任務(wù)前期：受試者靜坐，注視其前70 cm處電腦屏幕上的10 cm×10 cm的十字標(biāo)，時(shí)間為10 s。等待期：時(shí)間為40 s，要求患者發(fā)聲從1數(shù)到5并注視十字標(biāo)。任務(wù)期：要求患者用每隔20 s出現(xiàn)的漢字無(wú)限制組詞，共3個(gè)漢字。任務(wù)后期：要求患者繼續(xù)從1數(shù)到5，并注視十字標(biāo)，時(shí)間為20 s[8]。采集在安靜避光的環(huán)境中進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

分組后兩組患者年齡、性別、受累半球、平均受教育年限、平均病程等基本特征比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of clinical date between two groups

2.2 治療前后MMSE、MoCA比較

兩組患者在治療前(T0)和治療4周(T1)時(shí)MMSE、MoCA比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組MMSE、MoCA均有所升高，但治療后8周(T2)時(shí)rTMS組MMSE、MoCA均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后MMSE、MoCA的比較Tab.2 Comparison of MMSE，MoCA between two groups before and after treatment

2.3 Oxy-Hb濃度治療前、后任務(wù)期和達(dá)峰時(shí)間比較

兩組患者治療前(T0)和治療4周(T1)時(shí)任務(wù)期Oxy-Hb濃度和Oxy-Hb濃度達(dá)峰時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組Oxy-Hb濃度有所升高，Oxy-Hb濃度達(dá)峰時(shí)間有所降低，但治療后治療8周(T2)時(shí)，rTMS組任務(wù)期Oxy-Hb濃度明顯高于對(duì)照組，rTMS組任務(wù)期Oxy-Hb濃度達(dá)峰時(shí)間顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，詳見(jiàn)表3。

表3 Oxy-Hb濃度兩組患者治療前后任務(wù)期和達(dá)峰時(shí)間比較 Tab.3 Comparison of Oxy-Hb concentration，peak time of concentration between two groups before and after treatment

2.4 任務(wù)期Oxy-Hb濃度與MMSE、MoCA評(píng)分的相關(guān)性

rTMS組中任務(wù)期Oxy-Hb濃度越大，MMSE和MoCA評(píng)分越高，任務(wù)期Oxy-Hb濃度與MMSE(r=0.791，P<0.001)、MoCA評(píng)分(r=0.793，P<0.001)呈正相關(guān)。

3 討論

VCIND病情較為隱匿，常伴有注意力、執(zhí)行功能、視空間與學(xué)習(xí)等多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的損害[9]。rTMS是一種無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，有興奮或抑制腦組織區(qū)域的作用。Guse等[10]發(fā)現(xiàn)10 Hz TMS刺激運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)可增強(qiáng)與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的外顯性學(xué)習(xí)，且TMS能夠易化包括注意力、視覺(jué)工作記憶、圖片命名、暗示性學(xué)習(xí)等多個(gè)任務(wù)。Eliasova等[11]研究發(fā)現(xiàn)高頻rTMS(10 Hz)刺激AD患者右側(cè)額下回可顯著改善注意力和反應(yīng)速度。李亞梅等[12]研究表明經(jīng)顱磁刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)能有效改善腦梗死后認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能。在本實(shí)驗(yàn)中，筆者采用頻率為15 Hz刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)(dorso lateral prefrontal cortex，DLPFC)，此部位為額葉皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路的關(guān)鍵靶點(diǎn)，主要是涉及注意、記憶等認(rèn)知調(diào)節(jié)[13]。本研究結(jié)果顯示，在T2時(shí)，rTMS組患者的MMSE和MoCA評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.01)，表明rTMS能夠有效改善VCIND患者的認(rèn)知功能。

關(guān)于rTMS改善腦卒中后認(rèn)知功能的可能機(jī)制包括：①改善腦供血；②改善腦代謝[14]；③對(duì)腦內(nèi)多種受體、蛋白及神經(jīng)元興奮性的基因表達(dá)起到調(diào)控作用[15]，并促進(jìn)腦白質(zhì)修復(fù)及生長(zhǎng)[16]；④提高突觸可塑性[17]；⑤調(diào)節(jié)認(rèn)知相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能連接等[18]。

高頻rTMS刺激(≥5 Hz)能夠提升局部腦灌注，雙向調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，促進(jìn)皮質(zhì)功能區(qū)域性重塑[19]。Pecuch等[20]發(fā)現(xiàn)高頻rTMS刺激大腦，能夠提升大腦中動(dòng)脈平均血流量。Kito等[21]研究結(jié)果顯示，rTMS可以增加多處靶位皮質(zhì)血流，使用5 Hz的rTMS刺激運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)時(shí)，發(fā)現(xiàn)血流增加12%～20%[22]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示rTMS組T2時(shí)任務(wù)期Oxy-Hb濃度顯著高于T0(P<0.001)、Oxy-Hb濃度達(dá)峰時(shí)間的顯著縮短(P<0.001)，這表明高頻rTMS可以增加VCIND患者前額葉腦血流量。

基于神經(jīng)與血管匹配機(jī)制，在大腦認(rèn)知活動(dòng)過(guò)程中，腦區(qū)血流量增加，攜帶的氧也增加，血液中Oxy-Hb濃度隨之升高[23]。Araki等[24]研究表明，在認(rèn)知障礙患者中Oxy-Hb濃度與認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示rTMS組患者任務(wù)期Oxy-Hb濃度與MMSE、MoCA評(píng)分之間存在顯著正相關(guān)(P<0.001)，rTMS可以有效提升Oxy-Hb濃度，進(jìn)而改善認(rèn)知功能，表明rTMS改善認(rèn)知功能的機(jī)制可能與提高腦血流量有關(guān)。

綜上所述，高頻rTMS能夠有效改善VCIND患者的認(rèn)知功能，并且可以增加前額葉Oxy-Hb濃度。由于rTMS具備無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，值得在認(rèn)知功能康復(fù)領(lǐng)域推廣。但rTMS治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙的最佳刺激部位、刺激參數(shù)以及療程設(shè)定等還有待大樣本、多中心臨床研究來(lái)探索。