王 欣 張俊璇 高 健 石漢平,*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院胃腸外科二病區(qū)，北京 100038；2.承德醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院消化內(nèi)科，河北承德 067000；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，北京 100038)

營養(yǎng)支持作為常規(guī)圍手術(shù)期的輔助治療手段之一往往能改善患者預(yù)后，延長患者壽命，目前已將營養(yǎng)治療推薦為一線治療方式。營養(yǎng)物質(zhì)不僅為患者提供必要的能量基礎(chǔ)，有些營養(yǎng)制劑更是可以抑制腫瘤細胞，預(yù)防癌癥。本綜述將緊扣“腫瘤免疫”的主題，構(gòu)建營養(yǎng)、免疫和癌癥三者之間的密切聯(lián)系。討論一些營養(yǎng)物質(zhì)通過調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)，影響免疫細胞功能，進而改善癌癥患者預(yù)后，甚至延長患者生命。

1 腫瘤免疫概述

腫瘤和免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系分為三個階段，首先是免疫效應(yīng)細胞消除惡性轉(zhuǎn)化細胞;緊接著，惡性細胞與腫瘤病灶內(nèi)的免疫反應(yīng)達到平衡；最后，癌細胞最終逃脫免疫控制，出現(xiàn)增生進展和轉(zhuǎn)移[1]。有效的癌癥化學(xué)藥物治療(以下簡稱化療)或放射治療(以下簡稱放療)通過重新激活免疫監(jiān)測，增加癌細胞的免疫原性，釋放危險相關(guān)模式分子(danger-associated molecular patterns,DAMP)[2]，消耗免疫抑制白細胞。免疫抑制白細胞包括骨髓來源的抑制性細胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)如樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)、巨噬細胞和(或)粒細胞的前體，還有調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells,Treg)，它們具有顯著抑制免疫細胞應(yīng)答的能力[3]。同樣，免疫檢查點阻滯劑的免疫治療可以重新激活由耗盡T細胞介導(dǎo)的抗癌反應(yīng)，重新建立免疫平衡狀態(tài)[4]。

2 各營養(yǎng)及補充劑與腫瘤免疫

2.1 飲食模式[5]

吃得過多和西式飲食不僅可以導(dǎo)致代謝綜合征和肥胖，還有利于亞臨床炎性反應(yīng)狀態(tài)的產(chǎn)生,從而導(dǎo)致循環(huán)促炎細胞因子的增加，如白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6,腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、分泌型焦磷酸蛋白1(secreted phosphoprotein 1,SPP1)、殼多糖酶3樣蛋白1 (chitinase 3-like 1,CHI3L1)、絲氨酸蛋白酶抑制蛋白E1 (serpin family E member 1,SERPINE1);血糖和血脂的升高促進了營養(yǎng)相關(guān)激素的分泌，如瘦素、胰島素及胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor,IGF)，它們可以抑制自噬[6]，并滿足癌細胞的代謝需要。肥胖患者腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)腫瘤相關(guān)脂肪細胞(stromal cancer-associated adipocytes,CAAs)可以影響腫瘤細胞的行為，導(dǎo)致癌癥進展。另外，營養(yǎng)過?？梢酝ㄟ^改變腸道微生物群的組成和代謝，直接或間接地破壞免疫功能。這些異常使機體產(chǎn)生免疫抑制，促進腫瘤發(fā)生發(fā)展，降低抗癌藥物的治療效果，并加速衰老。吃得過多對健康不利，那么少吃一點呢，見圖1，禁食模擬飲食(fasting-mimicking diet,FMD)[7]又叫仿齋戒節(jié)食方案,是一種周期性采取模擬禁食效應(yīng)的新型節(jié)食方案，即在第一天喂予正常標準飲食能量的50%，在2～4 d喂予正常標準飲食能量的10%，在隨后的5～10 d恢復(fù)正常能量飲食。當然也有其他的周期方案。禁食或禁食模擬飲食抑制了由血紅素加氧酶-1 (haem oxygenase-1,HMOX-1)介導(dǎo)的骨髓中淋巴細胞前體的增加，進而促進腫瘤免疫。生酮飲食和低碳飲食是攝入足夠的蛋白質(zhì)、高脂肪、低碳水化合物的飲食模式，會降低循環(huán)葡萄糖的濃度，增加游離脂肪酸和酮體,如乙酰乙酸鹽和β-羥基丁酸，這些變化也發(fā)生在禁食或運動之后[8]。酮體β-羥基丁酸高效抑制NOD樣受體家族3(nucleotide binding oligomerization domain-like receptors,NLRP3)炎性小體進而促進腫瘤免疫。值得注意的是，禁食所產(chǎn)生的酮體可緩解細菌感染和脂多糖介導(dǎo)的膿毒性休克[9]，所以在炎癥感染的時候往往食欲不振，這可能是某種機體進化上的防御機制。禁食或禁食模擬飲食，低熱量飲食還可導(dǎo)致IGF1循環(huán)濃度的降低和自噬的激活，腫瘤細胞三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)釋放增加和腺苷下降。當與細胞毒性化療藥物聯(lián)合使用時，可協(xié)同增加CD8+T淋巴細胞和抗原遞呈髓細胞的浸潤，以及減少免疫抑制相關(guān)的叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子P3(forkhead box P3,Foxp3)陽性調(diào)節(jié)性T細胞。此外，激活自噬也參與NLRP3炎性小體的降解，這些策略共同限制炎癥反應(yīng)，增強對腫瘤細胞的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。雖然熱量限制對壽命和健康的有益影響已得到明確的證明，但在生活中很難實行這種限制。為了克服這些困難，老年醫(yī)學(xué)學(xué)科研究者和生物學(xué)家正試圖開發(fā)一種藥物來模擬熱量限制的有益效果，而不需要限制飲食。這些藥物被稱為熱量限制類似物(caloric-restriction mimetics,CRM)[10]。其中包括白藜蘆醇(一種從紅葡萄皮中分離得到的多酚化合物)、雷帕霉素、二甲雙胍等等。

圖1 常見飲食模式對腫瘤免疫的有益影響[5]Fig.1 Beneficial effects of some common dietary patterns on tumor immunityFMD:fasting-mimicking diet;HMOX-1:haem oxygenase-1;NLRP3:nucleotide binding oligomerization domain-like receptors;ATP:adenosine triphosphate;CRM:caloric-restriction mimetics;IGF:insulin-like growth factor.

2.2 氨基酸[11]

關(guān)于氨基酸，體外實驗和動物實驗[12-13]表明，低濃度和高濃度的精氨酸對腫瘤免疫都有負面影響。低濃度的精氨酸將導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中淋巴細胞的浸潤減少。然而，增加的精氨酸濃度最終將導(dǎo)致持續(xù)產(chǎn)生的一氧化氮和高濃度的多胺，這有助于腫瘤細胞的增生和發(fā)育[14]。因此，平衡濃度的精氨酸才能更好地發(fā)揮腫瘤抑制作用[15-16]。谷氨酰胺也非常類似，較低的谷氨酰胺導(dǎo)致自然殺傷細胞(natural killer cell,NK)的細胞毒性功能降低，引發(fā)腫瘤細胞的免疫逃逸。但患者的谷氨酰胺濃度增加可激活樹突細胞上的谷氨酸受體4進而影響Th17細胞應(yīng)答[17-18]，也導(dǎo)致腫瘤細胞增生和腫瘤生長，此外腫瘤部位的高濃度谷氨酰胺會導(dǎo)致負氮平衡，引發(fā)惡病質(zhì)[19]。所以，抑制腫瘤也要平衡谷氨酰胺的濃度。

2.3 ω-3多不飽和脂肪酸

結(jié)腸經(jīng)常暴露在來自食物、腸道菌群和病原體的各種抗原環(huán)境中，腸道免疫系統(tǒng)在維持免疫和惡性轉(zhuǎn)化微妙平衡方面具有重要的地位[20]。腸道Treg細胞抑制了效應(yīng)T細胞(effect T cell,Teff)的免疫反應(yīng)，把控并調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)的強度，維持腸道穩(wěn)態(tài)。雖然Foxp3+ Treg細胞可以抑制腸道微生物群或無害的飲食抗原所引發(fā)的異常免疫反應(yīng)，但它們也會抑制抗腫瘤的免疫監(jiān)測進而促進腫瘤逃避[21]。隊列研究結(jié)合動物實驗[22]表明，深海魚油ω-3多不飽和脂肪酸，即二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸，可以發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)T細胞增生和凋亡的作用。深海魚油ω-3通過降低結(jié)腸Treg細胞對Teff細胞的抑制作用進而抗結(jié)直腸癌,因此建議深海魚油ω-3用于結(jié)直腸癌的預(yù)防和治療。

2.4 維生素

膳食來源的維生素B6和維生素D3在自然形態(tài)中是不活躍的。但進入人體后這些分子在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物，引發(fā)隨之而來的生物效應(yīng)。在腫瘤細胞中，吡哆醇激酶(pyridoxine kinase,PDXK)介導(dǎo)的維生素B6磷酸化，導(dǎo)致其代謝物吡哆醛(pyridoxal,PLP)的產(chǎn)生。通過增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起腫瘤細胞免疫原性死亡，從而增強順鉑(cisplatin,CCDP)的抗腫瘤活性，改善胃腸道腫瘤和非小細胞肺癌患者的預(yù)后。維生素D3由細胞色素p450酶CYP27A1和CYP27B1介導(dǎo)，發(fā)生羥基化反應(yīng)，生成具有生物活性的1,25-二羥基維生素D3，存在于肝、腎和免疫細胞中。通過與核維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)結(jié)合，1,25二羥基維生素D3能夠促進抗炎和產(chǎn)生腫瘤免疫方面的基因表達[5]，從而改善乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸直腸癌患者的預(yù)后。動物實驗[23]表明，維生素C能夠影響免疫細胞的成熟和分化，7.5 g至50 g的大劑量維生素C能夠降低促炎細胞因子，但在癌癥中，維生素C如何通過調(diào)節(jié)免疫發(fā)揮抗腫瘤作用還尚未確定[11]。有關(guān)維生素E在癌癥中的作用尚存在爭議，但肯定的是維生素E具有一定的免疫保護作用[24]。詳見圖2。

圖2 維生素類營養(yǎng)物質(zhì)對腫瘤免疫的有益影響[5]Fig.2 Beneficial effects of vitamin on tumor immunity

2.5 膳食纖維

膳食纖維增加了結(jié)腸固有層和外周血中CD8+ T細胞的比例，提高了NK細胞的活性?？扇苄岳w維可以被腸道細菌發(fā)酵成短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid,SCFAs)，參與腸道免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)和對結(jié)直腸癌的預(yù)防[25]。另外短鏈脂肪酸還可以降低循環(huán)炎性反應(yīng)細胞因子，其中丁酸鹽作為正常結(jié)腸細胞的主要能量來源，是一種組蛋白去乙?；敢种苿?，組蛋白去乙?；敢种苿┠苡羞x擇性地恢復(fù)癌癥抑制因子和其他抗癌基因的表達，間接地抑制血管生成因子的表達，幫助阻斷對腫瘤的血液供應(yīng)。另外丁酸鹽與程序性死亡受體-配體1腫瘤免疫治療具有協(xié)同作用，可以促進T細胞浸潤，增強腫瘤相關(guān)T細胞功能，丁酸鹽還能與G蛋白偶聯(lián)受體作用促進結(jié)腸巨噬細胞和樹突狀細胞的抗炎特性，從而誘導(dǎo)Tregs分化[26]?？傊攀忱w維可以改善結(jié)直腸癌患者的生存率，并降低結(jié)直腸癌和胰腺癌的患病風險[27]。

2.6 微量元素[11]

缺鋅會影響免疫細胞的發(fā)育[28]及其功能。鋅攝入量與胃癌、食管癌和結(jié)直腸癌風險呈負相關(guān)[29]。然而，較高濃度的鋅(血清濃度大于30 μm)反過來會抑制免疫細胞功能。鋅在免疫調(diào)節(jié)中的作用知之甚少。文獻[11]顯示鋅可能通過改變膜結(jié)構(gòu)和受體表達來影響免疫細胞和腫瘤細胞之間的信號傳導(dǎo)。硒也是人類必不可少的一種微量元素，硒會影響先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。硒缺乏導(dǎo)致胸腺和淋巴組織中淋巴細胞數(shù)量減少。補充硒可增強NK細胞的細胞毒性，激活I(lǐng)L-6和干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)途徑[30]，增加T細胞和CD4+T細胞數(shù)量[31]。硒的抗腫瘤效果已基本確定，但還需明確適用劑量。

2.7 益生菌

科學(xué)家在杰克遜實驗室和泰康利農(nóng)場的C57小鼠身上接種了相同的黑色素瘤細胞,在這兩種具有不同腸道共生微生物群的小鼠中，觀察到其抗黑色素瘤免疫力的差異，杰克遜實驗室的C57小鼠抗黑色素瘤的能力較強，泰康利農(nóng)場的小鼠腫瘤增長速度較快，這些差異在共同飼養(yǎng)或糞菌移植后被消除[32]。杰克遜實驗室小鼠的糞菌能夠抑制腫瘤生長，并增加PD-L1特異性抗體治療腫瘤的效果。對16 S核糖體RNA的測序鑒定出257種差異腸道細菌，其中雙歧桿菌與抗腫瘤作用密切相關(guān)。綜上所述，共生雙歧桿菌能夠在穩(wěn)定狀態(tài)下調(diào)節(jié)DCs的激活[33]，進而改善腫瘤特異性CD8+T細胞效應(yīng)功能，并輔助增加免疫藥物PD-1的療效，改善多種腫瘤患者的預(yù)后。

3 膳食炎癥指數(shù)

目前，人們意識到營養(yǎng)會影響炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，因此南卡癌癥防控項目通過設(shè)定膳食炎癥指數(shù)(dietary inflammatory index,DII)來判斷一種飲食是不是可以“抗感染”，并可以成功預(yù)測這種飲食對炎癥標志物的影響，比如高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C reactive protein,hsCRP)和IL-6[34]。因此，日常飲食中的各類食物可按照一定的標準分為抗炎性反應(yīng)食物如蒜、膳食纖維、類胡蘿卜素、茶、ω-3多不飽和脂肪酸、姜黃、黃酮類和豆類，促炎性反應(yīng)食物如以紅肉為代表的飽和脂肪和反式脂肪，通過促進或抑制體內(nèi)的炎性反應(yīng)微環(huán)境影響某些疾病，包括癌癥的發(fā)生和發(fā)展。

4 結(jié)語與展望

“免疫營養(yǎng)”術(shù)語的提出，為新型膳食成分和飲食產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)機制的探索提供了新的方向。許多飲食相關(guān)因素已被發(fā)現(xiàn)具有降低癌癥風險和改善腫瘤患者預(yù)后的功能。它們的抗腫瘤特性部分是通過免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)生的。那么將考慮構(gòu)思膳食免疫指數(shù)這一概念，用來更好地設(shè)計和優(yōu)化膳食免疫調(diào)節(jié)劑的組合和效能，進而實現(xiàn)癌癥的預(yù)防和治療，改善腫瘤患者的預(yù)后，還營養(yǎng)治療為一線治療方式。