楊旭華 杜 爽 沈麗霞 郝軍榮

河北北方學院藥學系，河北省神經(jīng)藥理學重點實驗室，張家口，075000，中國

癡呆是認知能力下降的通稱，癡呆有多種類型，其中阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）約占癡呆總數(shù)的75%。AD 是一種起病隱匿以持續(xù)性發(fā)展為特點的神經(jīng)系統(tǒng)退行性的疾病，主要表現(xiàn)為認知功能下降、行為障礙以及精神癥狀等，其嚴重程度足以影響人們的正常生活。據(jù)統(tǒng)計，目前我國已有AD 患者400 萬左右，65 歲以上老年人的發(fā)病率約為4%［1］。然而，AD的發(fā)病機制未明。有研究證實，AD 患者腦組織萎縮明顯，特別是與記憶有關的海馬區(qū)和前腦基底部有神經(jīng)元的丟失，AD 患者雙側海馬與多個腦區(qū)間的功能連接顯著降低［2］，其病理改變主要表現(xiàn)為由Aβ沉積形成的老年斑以及Tau 蛋白過度磷酸化形成的纖維纏結。就目前研究而言，藥物治療是AD 最有可能成功的方法。

隨著人口老齡化的發(fā)展，AD 的患者日益增多，由此造成的社會負擔也愈來愈重。近年來，關于治療AD的藥物臨床研究蓬勃發(fā)展，但由于其發(fā)病機制尚未明確，導致治愈率低于0.5%［3］。目前，獲得FDA 批準的可應用于AD 治療的方案僅有5 種，涉及的藥物僅包括N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體阻滯劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑（ace-tylcholine esterase inhibitors,AChEI）兩類藥物，但這些藥物的作用并不理想，它們只能減輕癥狀，并不能使病情得到控制，不能根治疾病，甚至不能延緩疾病的發(fā)展，所以研制特效藥迫在眉睫。在這篇綜述中，闡述了可能的發(fā)病機制，根據(jù)這些可能的發(fā)病機制分析了可能有效的治療藥物。

1 阿爾茨海默病的發(fā)病機制

AD 的發(fā)病可能受多重因素影響，目前研究較多的是神經(jīng)通路退行性病變，當今和未來可能的治療方案都是基于藥物對這一通路的作用而開展的。

1.1 淀粉樣蛋白級聯(lián)假說

直到20 世紀90 年代老年癡呆癥的淀粉樣蛋白級聯(lián)假說才引起人們的注意，這個假說認為在AD 病理發(fā)展中，淀粉樣蛋白起著主要作用，而中樞對淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）的異常處置會產(chǎn)生大量β淀粉樣蛋白（amyloid β peptide，Aβ），從而引起Aβ大量堆積，進而發(fā)展成為AD［4］。正常情況下APP 經(jīng)α途徑分解，不會產(chǎn)生Aβ，但當APP 或者PS1基因發(fā)生突變時，APP 分解則會產(chǎn)生大量Aβ，且機體并不能將其完全清除，造成Aβ堆積［5］。Aβ可引發(fā)級聯(lián)反應，誘導細胞發(fā)生凋亡、引起腦內能量代謝障礙、氧化損傷加重以及加速tau 蛋白異常磷酸化等，海馬區(qū)出現(xiàn)淀粉樣斑塊以及由過度磷酸化的tau 蛋白構成的神經(jīng)纖維纏結（neurofibrillary tangles，NFTs）［6］，最終使患者神經(jīng)退行性變。

1.2 Tau 蛋白假設

微管參與構成神經(jīng)元的基本骨架，是物質在細胞內運輸?shù)闹匾ǖ?，而Tau 蛋白通常在維持微管結構的穩(wěn)定中發(fā)揮著極為重要的作用［7］。Tau 蛋白過度磷酸化使微管蛋白穩(wěn)定性降低，可加速其在神經(jīng)細胞內聚集形成NFT 團塊。這些纏結能夠妨礙蛋白執(zhí)行正常功能，從而損害神經(jīng)元［8］。此外，還有研究表明，毒性Tau蛋白可以通過反饋循環(huán)機制來增加Aβ的生產(chǎn)［9］。

1.3 膽堿能假設

AD 的首次突破發(fā)生在20 世紀70 年代，Maloney和Davies 的研究表明AD 患者大腦中膽堿能系統(tǒng)失調導致膽堿能缺陷，加上乙酰膽堿在記憶和學習過程中發(fā)揮重要的作用，促進了AD 的膽堿能假說的形成，并為大多數(shù)人所接受［10］，在這一假說基礎上產(chǎn)生了在AD治療上聯(lián)用膽堿酯酶抑制劑的治療方案。膽堿酯酶阻斷劑抑制膽堿酯酶的活性，從而減少突觸間隙中乙酰膽堿的降解，增強突觸間的信息傳遞。

1.4 興奮性氨基酸中毒

興奮性毒性，系指神經(jīng)細胞過度暴露于神經(jīng)遞質谷氨酸，或由于過度刺激其NMDA 受體導致的毒性反應。谷氨酸興奮毒性是AD 進行性發(fā)展的重要原因，它可以引起大量陽離子內流，尤其是Ca2+，Ca2+流入細胞內，導致鈣超載嚴重，進而損傷膽堿能神經(jīng)元，加速AD的發(fā)病進程［11］。

1.5 氧化應激與自由基損傷假說

氧化應激是指機體內H2O2、NO 等氧化物質濃度超過抗氧化物濃度，致使機體內氧化作用強于還原作用的一種機體失衡，它可引起腦中神經(jīng)元細胞膜上脂質成分氧化，造成神經(jīng)組織損傷。研究表明，當機體內氧化應激嚴重時，會引起多種物質代謝異常，如它可氧化DNA、RNA 造成損傷；增強Tau 磷酸化形成纏結；損傷線粒體功能等，這些氧化應激損傷均會促進AD 的進程［12］。

1.6 其他重要的病因機制

1.6.1 血管疾病

通常我們認為血管疾病是血管性癡呆發(fā)展的潛在病理因素，鑒于AD 與血管性癡呆之間存在著明顯的重疊現(xiàn)象［13］，所以我們推斷血管疾病也可能是導致AD 的重要病理基礎。血管危險因素，例如吸煙飲酒、高BMI、動脈粥樣硬化、高血壓和房顫等均會增加患AD 的風險［14］。另外，研究發(fā)現(xiàn)，腦淀粉樣血管病變和蛋白質高強度病變這兩種病理變化在AD 患者中很常見［15］，高血壓患者長期慢性灌注不足導致大腦血氧濃度降低，這可能引發(fā)腦內自由基氧化級聯(lián)反應［16］。高血壓還與AD 患者腦內的NFTs 形成發(fā)展有關［17］。因此，血管疾病可能通過增加NFTs 的形成或減少它從大腦中的清除直接影響AD 的發(fā)展進程［18］。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，可以得出結論，在臨床治療中控制血管危險因素和預防血管病變可能減緩AD 患者認知能力下降，然而，目前并沒有臨床試驗數(shù)據(jù)來證實這一結論［19］。

1.6.2 糖尿病和高胰島素血癥

流行病學調查顯示糖尿病和AD 之間存在一種明確的聯(lián)系［20］，胰島素調節(jié)障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素代謝異常會明顯影響AD 進程［21］，AD 的“3 型糖尿病”之稱由此而來。AD 患者腦內胰島素代謝功能紊亂、胰島素信號轉導通路異常［22］，同時，有研究表明，AD 患者的腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中的胰島素水平較正常人低［23］?？赡苁怯捎贏D 患者外周高胰島素血癥和過飽和超過生理水平，導致腦脊液中胰島素的水平降低［24］。機體發(fā)生適應性改變引起腦中胰島素降解酶分泌減少，而這種酶在調節(jié)淀粉樣蛋白的清除中發(fā)揮重要作用。另外，胰島素信號轉導減少也可能反饋性增強GSK-3 的活性，加速Tau 蛋白磷酸化，促進NFTs 的形成［25］。這些發(fā)現(xiàn)得出了一種結論，即用于治療糖尿病的藥物可能影響胰島素降解酶分泌，有益于緩解AD患者的病理生理改變，使降糖藥物應用于AD 治療成為可能［26］。國外一項關于鼻內應用胰島素治療輕度認知障礙（mild cognitive disorder，MCI）和AD 的研究，是基于此機制進行的［27］。

1.6.3 載脂蛋白基因

載脂蛋白（apolipoprotein，Apo）基因存在Apoe4等位基因，它主要編碼其中一種參與膽固醇代謝和脂質轉運的蛋白，已被確定為AD 的主要遺傳風險因素［28］。研究發(fā)現(xiàn)，攜帶一個Apoe4 等位基因的個體發(fā)生AD 的幾率是普通個體的三倍，而攜帶兩個等位基因的個體發(fā)生AD 的幾率為普通個體的14.9 倍［29］。Apoe4 增加AD的風險的機制尚不清楚，可能是通過影響Aβ的聚合和清除，從而導致Aβ沉積的發(fā)生。有學者提出，可以通過調節(jié)血腦屏障上的載脂蛋白相關受體影響Aβ清除從而達到治療AD 的目的?；诖藱C制，我們還可能將Apoe4 轉化為Apoe3 或通過調節(jié)Apoe4 水平來治療AD，但目前在這方面臨床試驗很少，未能提供充分依據(jù)［30］。

1.6.4 神經(jīng)炎癥

神經(jīng)炎癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種炎癥反應，它以膠質細胞的積聚為特征，它似乎是AD 患者神經(jīng)退行性病變中的一個中心事件［31］。膠質細胞聚集會介導炎癥反應的發(fā)生，使AD 患者腦內損傷進一步加重［32］。在20 世紀90 年代，開創(chuàng)性的流行病學證據(jù)表明抗炎藥物可能對AD 有保護作用，然而經(jīng)過大量數(shù)據(jù)分析，與安慰劑相比，非甾體抗炎藥和阿司匹林對已經(jīng)出現(xiàn)AD 癥狀的患者沒有任何益處［33］；然而，一些證據(jù)表明萘普生可能在健康老年人的AD 預防中發(fā)揮作用［34］。其原因可能是AD 的治療窗口出現(xiàn)在疾病過程的早期，若癡呆癥狀已經(jīng)出現(xiàn)，可能已經(jīng)錯過了治療時機［35］。

2 AD 的治療藥物

目前臨床上使用的藥物僅可以通過緩解AD 的發(fā)展來減慢患者生活質量的下降速度，不能逆轉神經(jīng)損傷或終止疾病進程是這類藥物的最大缺陷。人口老齡化已是全球問題，目前臨床上缺乏治療AD 的特效藥物是亟需解決的全球性醫(yī)療問題。

2.1 經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準的治療AD 的藥物

2.1.1 膽堿酯酶抑制劑

此類藥物可以明顯抑制膽堿酯酶的活性，減弱乙酰膽堿的代謝，主要通過增加突觸間神經(jīng)遞質乙酰膽堿的含量來發(fā)揮其抗AD 作用，另外，它還能減少淀粉樣蛋白在腦內沉積。他克林于1993 年首次應用于臨床，它對血漿中和組織中AChE 均有抑制作用，且易于透過血腦屏障（blood brain barrier，BBB），在腦中發(fā)揮作用，改善患者認知能力，但由于其肝臟毒性大，臨床應用受到限制［36］。多奈哌齊、利瓦斯替明和加蘭他敏緊隨其后，因多奈哌齊耐受性較好，所以目前臨床常用多奈哌齊。通常以記憶力改善、中樞乙酰膽堿含量增加、精神狀態(tài)好轉為藥物療效評判指標。用短時的精神狀態(tài)表（如微型精神狀態(tài)檢查）來評判療效是沒有意義的，因為這些表并不能檢測臨床相關的變化。多奈哌齊較他克林的AChE 選擇性高、親和力強，并且?guī)缀鯚o肝功能損傷的報道，在AD 治療中發(fā)揮著極為重要的作用［37］。多奈哌齊的初始劑量為晚上5 mg，如果耐受良好，一個月后可逐步增加到10 mg［38］。如果連續(xù)用藥三個月而無明顯改善，應該停止使用，避免不必要人力財力的浪費。常見的副作用是一過性胃腸道刺激反應、倦怠及肌肉痙攣，所有患者在開始使用膽堿酯酶抑制劑之前都應該進行心電圖檢查，因為它有患竇房結綜合征和其他傳導異常的風險?；加邢曰蚴改c潰瘍病史的人應謹慎使用膽堿酯酶抑制劑。少數(shù)患者在使用藥物時可能表現(xiàn)出認知能力的急性惡化或者易怒現(xiàn)象，如果出現(xiàn)這種情況，應立即停藥。

2.1.2 NMDA 受體拮抗劑

NMDA 受體是與AD 聯(lián)系最為密切的受體，當興奮性氨基酸作用于此受體時，可引起大量陽離子尤其是鈣離子內流，導致大量神經(jīng)元凋亡丟失。美金剛是興奮性氨基酸受體拮抗劑，可以無競爭地阻斷NMDA 受體［39］，它可以防止神經(jīng)細胞鈣離子超載而造成的損傷，由此防止神經(jīng)元丟失來發(fā)揮神經(jīng)保護作用，并能夠幫助受損神經(jīng)元恢復功能來改善癥狀。美金剛起始劑量是5 mg·d-1，每周可增加劑量5 mg，最大劑量為20 mg·d-1［38］。美金剛的耐受性好，與AChEI 相比，其副作用更少，但也可能出現(xiàn)頭暈頭痛、意識混沌和幻覺等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應。

目前美金剛主要用于中度至重度AD 中，并有適度的好處，但其應用于輕度AD 是否有較好療效仍在辯證中［40］。此外，在多奈哌齊單藥治療中添加美金剛可能對AD 中期或認知功能惡化的患者有益［41］。

以上兩類藥物是經(jīng)批準、代表了目前治療效果最好的抗AD 藥物，但它們總體治療效果不佳以及不能改變神經(jīng)退行性變的病理過程，促使著我們加強對新藥的研發(fā)。

2.2 潛在的藥物治療方案

2.2.1 抗淀粉樣蛋白治療

腦中β淀粉樣蛋白堆積過多是AD 患者特有病理特征，臨床上對淀粉樣蛋白級聯(lián)反應的研究一直備受關注，但其實驗結果大都不盡人意。淀粉樣前體蛋白APP 分解過程存在三個作用靶點：Aβ以及APP 異常裂解所涉及的β分泌酶和γ分泌酶［42］。

2.2.1.1 β分泌酶 C-末端片段C99 是β淀粉樣蛋白的前體物質，在APP 異常代謝途徑中，APP 經(jīng)由β分泌酶裂解生成C99，所以β分泌酶的是產(chǎn)生β淀粉樣蛋白的關鍵酶，抑制該酶活性可以降低C99 的產(chǎn)生，大大降低腦內β淀粉樣蛋白的含量。目前針對β分泌酶的藥物主要包括AZD-3293、MK-8931、E-2609 和ALZ-2002 四種藥物。隨機對照實驗證實，小分子β分泌酶抑制劑確實可減少腦脊液β-淀粉樣蛋白。目前，這幾種藥物的臨床試驗正在進行中［43］。

2.2.1.2 γ分泌酶 同樣，γ分泌酶是APP 異常代謝途徑中另一個關鍵酶，在此途徑中，它催化C99 裂解產(chǎn)生Aβ，因此，通過抑制γ分泌酶的活性可顯著減少Aβ生成。semagacestat 是一種小分子γ分泌酶抑制劑［44］，在Ⅲ期臨床試驗中并沒有改善AD 患者的認知能力，增加劑量后甚至出現(xiàn)認知功能惡化，于是在2010 年停止了它的Ⅲ期臨床試驗［45］。Tarenflurbil 已經(jīng)被證明可以通過調節(jié)γ分泌酶活性來減少Aβ的水平，但與安慰劑相比，在III 期臨床試驗近1 700 名患者中，患者的認知能力并沒有得到改善［46］。γ分泌酶不僅是Aβ形成的第二個關鍵酶，同時它在Notch 傳導通路中也起著重要作用，所以應用γ分泌酶抑制劑會對正常細胞生理功能產(chǎn)生影響，藥物begacestat 則減弱了抑制劑對此通路的影響［47］。

2.2.2 Aβ免疫治療

此法是指向AD 患者體內注射β淀粉樣蛋白疫苗，經(jīng)機體免疫過程來清除腦內積聚的Aβ，減小甚至使老年斑消失。AN1792 疫苗是最初應用于人類主動免疫臨床試驗的疫苗，因其約有6%的受試者患有腦膜腦炎被迫停止實驗。目前主動免疫疫苗以CAD106 為代表，它激活β淀粉樣蛋白特異抗體作用較強［48］。隨后發(fā)現(xiàn)，在少數(shù)患有輕度至中度AD 的患者中靜脈注射含有Aβ被動免疫抗體的免疫球蛋白也是安全和可能有效的，例如solanezumab 是一種被動免疫單克隆抗體，它針對淀粉樣蛋白的IgG1 抗體，能增加可溶性淀粉樣蛋白的清除率。與使用安慰劑的患者比較，它可緩解患者認知能力和功能下降，其于2012 年在輕度至中度AD 患者中完成了兩次Ⅲ期臨床試驗，然而并沒有發(fā)現(xiàn)延緩AD發(fā)展的證據(jù)［49］。

2.2.3 Tau 蛋白靶向治療

Tau 在神經(jīng)細胞內表達，對維持微管穩(wěn)定性至關重要，它可以通過調節(jié)微管而影響神經(jīng)細胞的生長發(fā)育。目前處于臨床試驗階段的以Tau 為作用靶點的藥物作用機制包括：預防Tau 過度磷酸化以及增強微管穩(wěn)定性［50］。研究表明，鋰鹽和丙戊酸可減輕Tau 磷酸化的程度，其作用機制可能是：糖原合成酶激酶3 是機體中重要的磷酸化酶，它參與眾多底物，包括Tau 蛋白的磷酸化，當GSK-3 活性異常增高時，會造成Tau 蛋白過度磷酸化。丙戊酸鈉和碳酸鋰是GSK-3 的抑制劑，它們可以通過抑制此激酶活性達到減弱Tau 磷酸化的目的［51］，但這些藥物的隨機對照試驗未顯示有利效應。最近，一項針對Tau 聚集抑制劑亞甲藍的Ⅱ期臨床試驗表明，在應用亞甲藍治療50 周后，輕度和中度AD 患者的認知能力都有輕微改善。它可對Tau 蛋白組裝過程形成干擾，進而抑制Tau 蛋白聚集，再加上它能減少淀粉樣蛋白的產(chǎn)生及其還原性，亞甲藍顯示出巨大優(yōu)勢，計劃繼續(xù)開展其Ⅲ期臨床試驗［52］。

2.2.4 針對線粒體病變的抗氧化治療

線粒體是細胞存活的基礎，它不僅參與細胞中的能量轉換，同時還與鈣離子穩(wěn)態(tài)、活性氧簇產(chǎn)生和消除有關。近年來研究顯示，線粒體病變也可能是AD 的發(fā)病機制［53］，所以針對線粒體病變的藥物應運而生。泛醌，也就是輔酶Q10，是一種能夠在電子傳遞鏈穿梭的小分子還原物質，多個試驗表明泛醌可能存在保護神經(jīng)細胞的作用。作為一種抗氧化劑，它能減少腦內H2O2和 O2-的產(chǎn)生，減少活性氧對線粒體所造成的應激損傷，從而保護神經(jīng)細胞。MitoQ 即是以此為基礎藥物，能夠迅速進入線粒體發(fā)揮其還原作用，可能對AD發(fā)展有緩解作用［54］。

2.2.5 神經(jīng)保護治療

硫氧還蛋白互作蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）是在神經(jīng)細胞內具有誘導細胞凋亡及增強氧化應激功能的蛋白。有研究表明，當雌激素作為神經(jīng)保護劑使用后，可以減少神經(jīng)細胞內TXNIP 的表達，減緩神經(jīng)損傷，使AD 患者發(fā)病率有所降低［55］，這似乎為治療AD 提供了另一種思路。然而在臨床隨機對照實驗中，并未發(fā)現(xiàn)其對輕中度AD 患者有較大治療作用［56］。

2.2.6 抗炎藥物治療

研究表明AD 患者腦內炎癥早有發(fā)生，這使得AD患者抗炎藥物治療成為可能。非甾體類抗炎藥（nonsteroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是臨床上應用廣泛的抗炎藥物，有研究表明，抗炎因子白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）可促進小神經(jīng)膠質細胞（microglia，MG）加速淀粉樣蛋白的清除［57］，減輕對腦神經(jīng)元的損傷，患者在使用阿司匹林后，可使體內IL-4表達水平較對照組升高［58］，從而起到延緩AD 進程作用。甾體類抗炎藥可加重患者認知能力下降，并未能引起廣泛關注。

2.2.7 金屬離子螯合治療

研究表明，AD 患者腦中銅離子、鐵離子濃度發(fā)生明顯改變，且有證據(jù)表明淀粉樣蛋白沉積是由于多種金屬離子尤其是銅離子和鐵離子的異常相互作用所引起的［59］，Tau 蛋白過度磷酸化也與金屬離子有關。所以金屬離子螯合劑可能對AD 患者產(chǎn)生有利影響。例如，HLA-20、M-30、LR-90 和氯喹等化合物，螯合金屬離子不僅具有減輕神經(jīng)細胞損害的作用，還通過其他機制對AD 產(chǎn)生有利影響［60］，所以，此類藥物具有良好的應用前景。

2.2.8 降糖藥物治療

胰島素是一種重要的神經(jīng)保護因子，所以，維持腦內胰島素水平正常對于AD 治療可能有益。胰島素相關樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）對胰島B細胞具有保護作用，它可以維持血糖和胰島素之間的平衡，促進胰島素生成。值得注意的是，腦內存在大量GLP-1R，這就使GLP-1 可能成為治療AD 的有效藥物［61］。另外，DDP-4 抑制劑也有類似機制：DDP-4 催化GLP-1 的代謝，DDP-4 抑制劑可能通過抑制DDP-4的活性來減少GLP-1 的分解，間接增加其進入腦內的量［62］，發(fā)揮GLP-1 的神經(jīng)保護作用。

2.2.9 中藥治療

中藥治療AD 歷史悠久，它可以從多個方面、多個環(huán)節(jié)、多個機制、按照多種原則發(fā)揮作用。例如人參所含有的人參皂苷有很好的延緩衰老作用，白藜蘆醇對人體有很好抗炎作用，何首烏的有效成分二苯乙烯苷可以減少神經(jīng)元丟失等［63］。這些中藥的效應與AD 致病機制不謀而合，再加上中藥不良反應少而小，因此中藥治療AD 有很大發(fā)展前景。

考慮到癡呆癥發(fā)病率不斷上升和現(xiàn)有藥物的治療效果并不理想，開發(fā)新藥和實施新的治療方法迫在眉睫。近年來，關于治療阿爾茨海默病藥物研究如火如荼，有些藥物實驗結果確實令人鼓舞，但也必須謹慎對待。希望隨著神經(jīng)影像學技術和生化生物標記的不斷發(fā)展，以及對相關病理過程更加深入的了解，在不遠的將來治愈AD 成為可能。此外，我們在治療老年癡呆癥患者時必須保持全面性和整體性，不能僅僅關注藥物治療效果，同時還要關注如何減少對此類患者生理和心理的損害。

就目前而言，大多數(shù)療法都是在患者病理改變已經(jīng)發(fā)生并較為明顯后才建立起來的，但是越來越多的證據(jù)表明，與AD 相關的病理改變在癡呆癥狀表現(xiàn)已經(jīng)發(fā)生改變［64］，并且AD 的治療窗口也可能在這一時期。所以采用準確的早期診斷技術和新的評判標準顯得尤為重要，這有助于實現(xiàn)使用藥物治療早期的AD，并控制病情進展。