鄒曉倩，韓一鳴，逄曙光

(1.山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)，山東 泰安；2.山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 濟(jì)南)

0 引言

甲狀腺作為重要的內(nèi)分泌腺，具有合成甲狀腺激素(Thyroid Hormones，TH)的重要生理作用。甲狀腺激素的合成及分泌受下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPTA)的調(diào)節(jié)，稱為負(fù)反饋回路。簡(jiǎn)而言之，下丘腦釋放的促甲狀腺素釋放激素(Thyrotropin Releasing Hormone，TRH)可刺激腺垂體分泌和釋放促甲狀腺激素(Thyroid Stimulating Hormone，TSH)。TSH 是直接調(diào)節(jié)甲狀腺活動(dòng)的關(guān)鍵激素，可通過促甲狀腺激素受體(Thyroid Stimulating Hormone Receptor，TSH-R)作用于甲狀腺，刺激甲狀腺激素合成分泌[1]。當(dāng)外周甲狀腺激素水平增高時(shí)，則通過軸的負(fù)反饋?zhàn)饔?，抑制TRH 和TSH 的合成與分泌，從而維持外周血液中甲狀腺激素水平的相對(duì)穩(wěn)定[2]。有研究認(rèn)為，TSH 和甲狀腺激素的水平在健康個(gè)體中的變化范圍很小，并認(rèn)為每個(gè)人都有一個(gè)獨(dú)特的HPTA 設(shè)定點(diǎn)[3]。

眾所周知，甲狀腺疾病的患病率在女性中明顯高于男性[4-11]。英國(guó)的研究報(bào)告顯示女性甲狀腺功能異常的患病率為男性的6.6倍[4]。根據(jù)美國(guó)的國(guó)家健康調(diào)查數(shù)據(jù)，女性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥的患病率約1%，而男性的患病率僅為女性患病率十分之一[5]。對(duì)于甲狀腺功能減退癥而言，女性發(fā)病率高于男性，英國(guó)一項(xiàng)20 年的隨訪研究顯示，女性每年的平均發(fā)病率為3.5/1000，而男性的平均發(fā)病率為0.6/1000[6]。中華內(nèi)分泌學(xué)會(huì)公布的臨床甲狀腺功能減退的數(shù)據(jù)顯示，患病率總計(jì)為1%左右，多發(fā)于女性[7]。此外，甲狀腺抗體是指由于自身免疫紊亂產(chǎn)生的針對(duì)甲狀腺某些成分的免疫球蛋白，在自身免疫性甲狀腺疾病中發(fā)揮重要作用，研究顯示女性中甲狀腺自身抗體陽性率明顯高于男性，約為男性的5 倍[8]。

因甲狀腺的功能出現(xiàn)異常時(shí)，臨床癥狀復(fù)雜，不典型，因此評(píng)估機(jī)體的甲狀腺功能狀態(tài)時(shí)，須通過檢測(cè)甲狀腺激素水平輔助診斷，甲狀腺激素水平的判讀對(duì)疾病診斷具有重要意義。目前臨床工作中多采用統(tǒng)一的甲狀腺激素參考范圍對(duì)甲狀腺功能進(jìn)行判讀。但已有研究發(fā)現(xiàn)，男性和女性甲狀腺激素水平存在臨床差異。因此，在這篇綜述中，我們通過對(duì)性激素、基因及目前的臨床研究進(jìn)行總結(jié)，分析了甲狀腺激素水平的性別差異。

1 性激素對(duì)甲狀腺激素水平的影響

1.1 雌激素的影響

雌激素屬于類固醇激素，其受體主要包括3 類，胞內(nèi)受體Erα與Erβ，以及跨膜受體G 蛋白耦聯(lián)受體。早在1986 年，Schaefer在研究報(bào)道中提出，甲狀腺組織中具有類固醇受體，甲狀腺為雌激素的靶器官之一[9]。雌激素不僅可以直接作用于細(xì)胞核內(nèi)的雌激素受體發(fā)揮作用，還可以通過作用于細(xì)胞膜受體，激活細(xì)胞內(nèi)的級(jí)聯(lián)效應(yīng)[10-11]。

對(duì)于下丘腦-垂體-甲狀腺軸而言，下丘腦釋放的TRH 作用于腺垂體細(xì)胞膜上的促甲狀腺激素釋放激素受體和G 蛋白，激活蛋白激酶C，通過增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄等作用，可促進(jìn)垂體分泌和釋放TSH。研究表明雌激素可增強(qiáng)垂體TSH-R 對(duì)TRH 的反應(yīng)性，與男性相比，女性可在TRH 的刺激下分泌更多的TSH[12]。

此外，雌激素可直接調(diào)節(jié)TH 的合成與分泌。碘是TH 合成的基本原料，生理情況下，甲狀腺內(nèi)的I-濃度為血清的30 倍。甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞能通過位于細(xì)胞底部的鈉-碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體(Sodium-Iodide Symportor，NIS)，借助鈉泵活動(dòng)所提供的能量，通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制逆碘的電-化學(xué)梯度，將碘濃集于細(xì)胞內(nèi)，選擇性攝取和聚集碘，此過程稱為濾泡聚碘或碘轉(zhuǎn)運(yùn)，是TH 合成的基本步驟[13]。在臨床上，常用注入碘同位素示蹤法檢查與判斷甲狀腺的聚碘能力及其功能狀態(tài)。有基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)顯示，雌激素對(duì)甲狀腺放射性碘攝取具有刺激作用，能增加甲狀腺對(duì)碘的攝取率[14]。但也有研究指出，NIS(鈉/碘共同轉(zhuǎn)運(yùn)體) 是一種功能性膜蛋白，在甲狀腺濾泡細(xì)胞上表達(dá)，介導(dǎo)甲狀腺濾泡細(xì)胞攝取碘[15]。雌激素可抑制分化的FRTL-5 鼠甲狀腺濾泡細(xì)胞NIS 基因的表達(dá)，降低碘的攝取[16]。尤其是大劑量雌激素時(shí)，對(duì)甲狀腺NIS 的表達(dá)水平有明顯的抑制[17]，主要表現(xiàn)為通過雌激素受體相互作用，由MAPK 途經(jīng)促進(jìn)細(xì)胞 mRNA 和蛋白的表達(dá)，直接抑制碘的攝入，并下調(diào)NIS 的表達(dá)，影響碘轉(zhuǎn)運(yùn)的效率[18-19]?？v觀TH合成的完整過程，在完成碘轉(zhuǎn)運(yùn)后，還需要通過甲狀腺過氧化物酶(Thyroid Peroxidase，TPO)，催化無機(jī)碘進(jìn)一步氧化為有機(jī)活化碘，活化碘可作用于甲狀腺球蛋白的酪氨酸殘基，生成一碘酪氨酸(Monoiodotyrosine，MIT)殘基和二碘酪氨酸(Diiodoryrosine，DIT)殘基，這一過程稱為碘化過程。最后，在TPO 進(jìn)一步催化下，MIT 和DIT 可縮合形成甲狀腺激素。由此可以看出，TPO 在碘活化及甲狀腺激素的縮合中起到重要作用。甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid Peroxidase Antibody，TPOAb)是一種固定于補(bǔ)體系統(tǒng)的抗體，甲狀腺內(nèi)的補(bǔ)體被激活后，可結(jié)合TPO，影響TH 的合成，其免疫復(fù)合物還會(huì)直接損傷甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞濾泡細(xì)胞膜，破壞甲狀腺腺體結(jié)構(gòu)[20]。雌激素可作用于T 淋巴細(xì)胞，影響正常淋巴細(xì)胞的分化、成熟與遷移，并且會(huì)影響淋巴細(xì)胞的功能，會(huì)導(dǎo)致T 淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)功能的紊亂，產(chǎn)生更多甲狀腺過氧化物酶抗體，影響TH 的合成[21]。

甲狀腺激素(TH)主要包括：甲狀腺素(Thyroxine，TT4)、游離甲狀腺素(Free Thyroxine，F(xiàn)T4)、血清三碘甲狀腺原氨酸(Triiodothyronine，TT3)和游離三碘甲狀腺原氨酸(Free Triiodothyronine，F(xiàn)T3)。血清中所有的T4 都是從甲狀腺分泌的，而血清中的T3 只有10%-20%由甲狀腺直接分泌，絕大多數(shù)是由T4 在外周組織中經(jīng)5'-脫碘酶催化外環(huán)脫碘而形成的。T3 的活性是T4 的3-4 倍，因此T4 脫碘轉(zhuǎn)化為T3 被看作是甲狀腺激素的進(jìn)一步活化[1]。脫碘酶是一種硒蛋白，共分為三種類型：Ⅰ型脫碘酶(IDI)、Ⅱ型脫碘酶(ID Ⅱ)、Ⅲ型脫碘酶(ID Ⅲ )[22-24]。IDI的主要作用是把甲狀腺產(chǎn)生的T4 脫碘為循環(huán)T3 提供給外周組織[23]。ID Ⅱ主要在垂體中催化T4 脫碘生成T3，對(duì)靶腺軸中甲狀腺激素的調(diào)節(jié)起重要的作用[24]。而ID Ⅲ作為一個(gè)內(nèi)環(huán)脫碘酶，催化T4 形成無生物活性的代謝產(chǎn)物rT3。甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，甲狀腺激素、TSH 對(duì)IDI 活性起刺激作用，促進(jìn)外周甲狀腺激素脫碘，促進(jìn)FT3 的合成[25]。然而ID Ⅱ的活性與ID Ⅰ相反，甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，在垂體細(xì)胞中T3 抑制ID Ⅱ激活，ID Ⅱ活性下調(diào)[26]。有基礎(chǔ)研究表明，大鼠卵巢切除后，用雌二醇給予補(bǔ)充治療，結(jié)果表明，雌激素垂體前葉脫碘酶Ⅱ有刺激作用，而甲狀腺Ⅰ型脫碘酶的變化沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大劑量雌激素補(bǔ)充時(shí)，垂體前葉脫碘酶Ⅱ活性下降，垂體內(nèi)T4 到T3 轉(zhuǎn)化減少，負(fù)反饋升高TSH，然而血清游離T3 和游離T4 無明顯差異[27]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)，青春期時(shí)雌鼠體內(nèi)T3 含量約為同年齡雄性大鼠中的50%，假想雌激素抑制脫碘酶活性，不利于甲狀腺激素向T3 轉(zhuǎn)化，于是設(shè)計(jì)試驗(yàn)，在大鼠青春期前將卵巢摘除，對(duì)實(shí)驗(yàn)組給予雌二醇(E2)注射，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組，T4 轉(zhuǎn)化為T3 增加，認(rèn)為雌激素注射可促進(jìn)雌性大鼠體內(nèi)T4 向T3 的外周轉(zhuǎn)化，并提出雌性大鼠與雄性大鼠T3 水平的差異，可能不是脫碘酶活性的問題，而是與雌性大鼠體內(nèi)5'-脫碘酶濃度降低有關(guān)[28]。然而與在大鼠中的觀察結(jié)果相反，一項(xiàng)對(duì)雌猴研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)雌猴注射雌二醇后，體內(nèi)T4 向T3 的轉(zhuǎn)化減少[29]。

在外周血中，甲狀腺激素大部分與甲狀腺結(jié)合蛋白結(jié)合，游離甲狀腺素約占TT4 的0.03%、游離三碘甲狀腺原氨酸約占TT3的0.3%，雖游離的激素占比少，但發(fā)揮生理作用的主要是FT4 和FT3。血漿中與甲狀腺激素結(jié)合的蛋白質(zhì)主要有甲狀腺素結(jié)合球蛋白(thyroxine-binding globulin，TBG)、甲狀腺素結(jié)合前白蛋白和白蛋白。其中TBG 與甲狀腺素親和力最高，約占結(jié)合總量的75%。甲狀腺素結(jié)合球蛋白在肝內(nèi)合成，研究表明雌激素可促進(jìn)其合成，從而增強(qiáng)TBG 與甲狀腺激素的結(jié)合，造成女性FT3、FT4水平較男性降低[30]。

1.2 雄激素的影響

成年男性體內(nèi)雄激素最主要的活性形式為睪酮。血液中大部分睪酮與性激素結(jié)合蛋白(Sex HormoneBindingGlobulin，SHBG)緊密結(jié)合，游離睪酮(Free Testosterone，F(xiàn)T)指未與蛋白質(zhì)結(jié)合的睪酮，能到達(dá)靶組織發(fā)揮生物活性[31]。目前有關(guān)睪酮與甲狀腺激素的研究較少。一項(xiàng)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，將雄性和雌性大鼠的睪丸及卵巢分別去除后，對(duì)實(shí)驗(yàn)組給予睪酮補(bǔ)充治療，可發(fā)現(xiàn)無論雄性還是雌性大鼠，T4 向T3 的轉(zhuǎn)化生成均增加，并提出睪酮對(duì)可增強(qiáng)脫碘酶活性，對(duì)甲狀腺激素的體外脫碘具有促進(jìn)作用[28]。還有研究認(rèn)為睪酮替代治療可以降低自身免疫性甲狀腺疾病患者的甲狀腺抗體滴度，有利于甲狀腺激素的合成與分泌[32]。首先，甲狀腺自身免疫性疾病認(rèn)為是由促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)的全身炎癥的結(jié)果，而外源性睪酮的注射可抑制全身炎癥的產(chǎn)生[33]。其次還認(rèn)為睪酮補(bǔ)充治療后，其含量的增加可通過在初級(jí)淋巴器官和外周免疫細(xì)胞，上調(diào)了大鼠的雄激素受體，雄激素受體在甲狀腺中具有靶點(diǎn)，雄激素受體的上調(diào)，可抑制甲狀腺自身免疫，降低體內(nèi)甲狀腺抗體的滴度[34-35]。

2 性別特異性基因?qū)谞钕偌に厮降挠绊?/h2>

健康個(gè)體血清TSH 和甲狀腺激素的水平變異性大，參考范圍較寬，但對(duì)于健康的同一個(gè)體而言，多次測(cè)量TSH 和甲狀腺激素波動(dòng)范圍小，具有對(duì)個(gè)體而言的相對(duì)穩(wěn)定性[3]。因此有研究提出個(gè)體的下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)是準(zhǔn)確的，認(rèn)為每個(gè)人都有一個(gè)獨(dú)特的靶腺軸設(shè)定點(diǎn)[3]。目前有關(guān)甲狀腺相關(guān)基因的研究，為甲狀腺軸設(shè)定點(diǎn)特異性提供了理論支持，并提出性別特異性基因的概念，更一步解釋了甲狀腺激素水平的性別差異。

一項(xiàng)2013 年的Meta 分析匯總相關(guān)研究后提出，有關(guān)TSH的 基 因 座 主 要 包 括PDE8B，PDE10A，VEGFA，Igfbp5，NFIA，SOX9，PRDM11，F(xiàn)gf7，INSR，ABO，MIR1179，NRG1，MBIP，ITPK1，SASH1，GLIS3；而與FT4 相關(guān)基因座包括LHX3，F(xiàn)OXE1，AADAT，NETO1/FBXO15，LPCAT2/CAPNS2[36-38]。其中已報(bào)道的5 個(gè)基因座，PDE8B、PDE10A、MAF/LOC440389、NETO1/FBXO15和LPCAT2/CAPNS2 顯示出強(qiáng)烈的性別差異[36]。5q13.3 位點(diǎn)上的PDE8B 基因是一個(gè)有關(guān)TSH 的變異性基因，可降低機(jī)體的TSH 水平，且僅作用于男性，為男性TSH 水平較女性降低提供支持。同樣，PDE10A 及MAF/LOC440389 基因座，在作用機(jī)制上，與PDE8B 效果接近。研究認(rèn)為性別特異性TSH 相關(guān)基因的存在，可導(dǎo)致男性與女性血清TSH 水平相差5.64%[36]。NETO1/FBXO15和LPCAT2/CAPNS2 則為FT4 的等位基因，同樣具有完全的性別特異性。以LPCAT2/CAPNS2 為例，LPCAT2(溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶2)基因的第11 內(nèi)含子和靠近CAPNS2(鈣蛋白酶，小亞基2)處的等位基因，決定了其性別特異性，該基因特異性的作用于男性，可提高機(jī)體內(nèi)FT4 水平，使得男性血清FT4 水平較女性升高約2.30%[36]。

隨后，2014 年的一項(xiàng)中國(guó)研究，納入1346 名個(gè)體，并進(jìn)行了TSH 相關(guān)的全基因組檢測(cè)，在上述基因外，在XKR4 的8q12.1處發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的血清TSH 易感位點(diǎn)，其中rs2622590_T 和rs925489_C 等位基因與血清促甲狀腺激素水平降低相關(guān)[39]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，rs925489_C 等位基因增加了甲狀腺組織FoxE1 的表達(dá)。已證實(shí)FOXE1 可增強(qiáng)TG(甲狀腺球蛋白)和TPO(甲狀腺過氧化物酶)基因的轉(zhuǎn)錄，具有促進(jìn)甲狀腺激素合成的作用[40]。

3 目前有關(guān)甲狀腺激素水平性別差異的臨床研究

目前臨床上多采用統(tǒng)一的甲狀腺激素參考范圍對(duì)激素水平及甲狀腺功能進(jìn)行判讀。針對(duì)甲狀腺激素水平的差異，越來越多的臨床研究提出建立性別特異性甲狀腺激素參考范圍具有重要意義。

美國(guó)的NHANESIII 研究共選取16，533 名既往無甲狀腺病史的個(gè)體，對(duì)TSH 水平進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示女性TSH 平均水平為1.57mIU/L，顯著高于男性的平均水平1.47mIU/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所采用試劑盒給出的TSH 參考范圍為0.39-4.6mIU/L，研究者根據(jù)性別分組后，提出依照性別差異建立TSH 參考范圍為男性0.46-4.81mIU/L、女性0.41-6.1mIU/L[8]。國(guó)內(nèi)邱玲等人[41]調(diào)取北京協(xié)和醫(yī)院3 年內(nèi)進(jìn)行甲狀腺功能檢測(cè)的體檢者數(shù)據(jù)，共107，107 例。最終TSH 入組數(shù)據(jù) 為104，895 例 (男51，044 例、女53，851 例)，F(xiàn)T3 入 組 數(shù) 據(jù) 為106，335 例(男51，438 例、女54，897 例)，F(xiàn)T4 入組數(shù) 據(jù) 為106，336 例(男51，458 例、女54，878 例)。結(jié)果顯示男性TSH 中位數(shù)水平(1.779mIU/L)低于女性(2.023mIU/L)，而FT3 及FT4 中位數(shù)水平(3.33ng/L 及0.127ug/L)均高于女性(3.01ng/L 及0.117ug/L)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并提出在制造商推薦參考值(TSH：0.55-4.78mIU/L、FT3：2.3-4.2ng/L、FT4：0.089-0.176ug/L)的基礎(chǔ)上，建立18-64 歲男性的特異性參考范圍TSH：0.583-4.696mIU/L、FT3：2.72-4.01ng/L、FT4：0.098-0.162ug/L；18-49 歲 女 性 參 考 范 圍 為TSH：0.456-5.157mIU/L、FT3：2.46-3.65ng/L、FT4：0.091-0.151ug/L。四川大學(xué)華西醫(yī)院對(duì)2，564 例健康體檢者按性別分為男性組和女性組后，對(duì)甲狀腺功能五項(xiàng)(TSH、FT3、FT4、TT3、TT4)進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果顯示，女性TT4 中位數(shù)水平高于男性，TT3、FT3、FT4 中位數(shù)水平均低于同年齡組男性，而TSH 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)一步對(duì)年齡分組后，在青年組和中年組中，女性TSH 中位數(shù)值高于同年齡男性，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[42]。并提出性別對(duì)甲狀腺激素水平存在影響，應(yīng)根據(jù)性別分類，建立本地區(qū)正常成人甲狀腺激素水平的參考范圍。海南省潘在興等[43]也對(duì)當(dāng)?shù)?01 例18-60 歲的人群進(jìn)行了研究，得出結(jié)論男性與女性TT3、FT3、FT4 的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并在試劑盒參考范圍(TT3：0.94-2.14nmol/L、FT3：4.77-6.47pmol/L、FT4：11.48-25.28pmol/L)的基礎(chǔ)上，建立了男性參考范圍(T3：1.11-2.31nmol/L、FT3：4.17-6.33pmol/L、FT4：13.16-21.29pmol/L)及女性參考范圍(T3：0.97-2.13nmol/L、FT3：3.95-5.47pmol/L、FT4：12.13-19.61pmol/L)。并提出?？谧鳛檠睾３鞘?，當(dāng)?shù)鼐用窈．a(chǎn)品的攝入量較內(nèi)陸多，碘攝入量的差異使得甲狀腺激素水平與內(nèi)陸城市具有一定差異，但同樣顯示出甲狀腺激素水平的性別特異性。云南省玉溪地區(qū)作為平均海拔1500-1800 米的高原水鄉(xiāng)，具有其獨(dú)特的地理環(huán)境，一項(xiàng)納入5，070 名成人的當(dāng)?shù)匮芯匡@示男性FT3、FT4 水平顯著高于女性(P＜0.05)，而TSH 水平則顯著低于女性(P＜0.05)。并根據(jù)性別，為男性和女性分別建立了甲狀腺激素水平的參考范圍，同時(shí)，林明等人提出試劑盒所提供的參考區(qū)間相對(duì)寬泛，為提高診斷的陽性率，避免誤診誤治，各地區(qū)有必要建立個(gè)性化參考區(qū)間[44]。

4 小結(jié)

本綜述闡述了雌激素、雄激素對(duì)下丘腦-垂體-甲狀腺軸、甲狀腺激素合成、甲狀腺激素脫碘活化、外周游離甲狀腺激素循環(huán)等多方面的影響，并對(duì)目前甲狀腺激素相關(guān)基因，尤其是性別特異性基因座進(jìn)行總結(jié)。提出了甲狀腺激素水平存在性別差異的理論基礎(chǔ)。同時(shí)，檢索了國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)無甲狀腺疾病病史的成年人，按照性別分組后，甲狀腺激素水平存在差異，同時(shí)大型研究已提出建立性別特異性甲狀腺激素參考范圍是具有重要臨床意義的。