朱亞清，李春輝

（河北省承德市承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院病理科，河北 承德）

0 引言

2018年全球新發(fā)胃癌病例為103.4萬，死亡病例78.3萬，其發(fā)病率和死亡率分別位于惡性腫瘤的第5位和第3位[1]。在我國胃癌發(fā)病率和死亡率均位居惡性腫瘤的第2位[2]。我國胃癌患者確診時大多數(shù)已是進展期、晚期，錯過了最佳手術(shù)時機，藥物治療效果不佳，成為了臨床上的一大難題。當(dāng)下進一步明確胃癌發(fā)病機制，尋找新的分子標(biāo)志物和針對胃癌的有效分子靶向治療藥物已經(jīng)成為了研究的熱點[3-5]。

心房鈉尿肽( atrial natriuretic peptide，ANP)的作用機制和抗腫瘤作用的潛能逐漸收到關(guān)注；細胞惡變、癌細胞增殖、遷移、代謝過程和放化療效果都與PI3K/Akt信號通路的異常激活有重要聯(lián)系[6-8]。本文綜述胃癌與ANP和PI3K/Akt信號通路結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能的關(guān)系。

1 ANP

1.1 ANP分子結(jié)構(gòu)及功能

鈉尿肽 (natriuretic peptides, NPs) 家族是抗癌肽中的一類，主要包括心房鈉尿肽（Atrial natriuretic peptide ANP）、腦 鈉 尿 肽 (brain natriuretic peptide, BNP) 、C-型 鈉 尿 肽(C-type natriuretic peptide, CNP) 和D-型鈉尿肽 (dendroaspis natriuretic peptide, DNP)四 類[9]。最 早 于1981年 由De Bold[10]等人發(fā)現(xiàn)的28肽心臟激素ANP。在細胞內(nèi)有關(guān)基因經(jīng)轉(zhuǎn)錄翻譯合成含前ANP原(含151個氨基酸)，在轉(zhuǎn)運過程中切斷前25個氨基酸形成ANP原(含126個氨基酸)，最后ANP原經(jīng)corin酶解ANP(含第99-126位氨基酸)[11]。發(fā)現(xiàn)除心房肌細胞外胃腸也內(nèi)分泌ANP，如大鼠胃黏膜賁門區(qū)的內(nèi)分泌細胞(EC)[12]、人體正常胃粘膜組織[13,14]。

ANP有多種生物效應(yīng)功能。如誘導(dǎo)伸展心臟壁和擴張心臟體積，利鈉利尿、調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡，舒張血管從而調(diào)節(jié)血壓，抑制細胞增殖等[15]；ANP通過激活蛋白激酶（PKG）調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和翻譯有關(guān)的基因的表達水平，從而參與細胞的生長、增殖、凋亡和免疫等生理功能[16]；體外實驗發(fā)現(xiàn),ANP能抑制細胞的黏附及遷移[17]；ANP在胃腸道內(nèi)通過內(nèi)分泌作用調(diào)節(jié)胃腸道分泌腺的分泌、抑制胃腸運動[18]。自Vesely[19]等首次發(fā)現(xiàn)心臟激素具有抗癌作用后，相繼有研究表明ANP具有對多種實體腫瘤有抑制效應(yīng)，且機制錯綜復(fù)雜尚未研究透徹：在小鼠體內(nèi)ANP通過與NPRA結(jié)合促進黑素瘤細胞的凋亡[20]；抑制肺癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移[21]，在多發(fā)性骨髓瘤細胞(MM1.S)細胞中與ANP受體結(jié)合抑制MM細胞增殖[22]；采用ANP治療可一定程度上防止癌癥轉(zhuǎn)移，降低癌癥患者手術(shù)后的復(fù)發(fā)率[23]；ANP可以抑制多條通路，如Wnt/β-catenin 信號通路、Ras-MEK1/2-ERK1/2激酶級聯(lián)反應(yīng)、VEGF/VEGFR2 信號通路；ANP也可抑制部分蛋白及基因活化，如Akt、c-Jun氨基末端激酶、STAT3、c-fos和c-jun 原癌基因[24,25]等。

1.2 ANP與胃癌

關(guān)于ANP在胃癌方面的作用國內(nèi)研究較少。Zhang[26]等的研究發(fā)現(xiàn)：在人胃癌細胞系A(chǔ)GS中，高濃度ANP通過非cGMP依賴的途徑下調(diào)293B-敏感性鉀離子通道(KCNQ1)表達抑制AGS細胞的增殖；低濃度ANP通cGMP依賴的途徑上調(diào)KCNQ1表達促進增殖。Li[14]等發(fā)現(xiàn)在人正常胃組織中ANP陽性表達強度高于胃癌組織，且ANP的表達量隨著胃癌分化程度的降低而降低。Hao等[27]人IHC法發(fā)現(xiàn)ANP在人胃癌細胞中的表達量低于正常人胃黏膜，ANP表達異常與人胃癌的發(fā)生有重要聯(lián)系。

綜上，我們可以發(fā)現(xiàn)ANP抑制腫瘤的作用全面而廣泛，如抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移，影響細胞信號傳導(dǎo)通路，并對胃癌也有一定作用，基于超過生理劑量的ANP對正常細胞無副作用，在抑制胃癌的領(lǐng)域中ANP已然表現(xiàn)出了潛能。

2 PI3K/Akt信號通路

2.1 PI3K/Akt通路概述

PI3K/Akt信號通路是經(jīng)典的細胞信號傳導(dǎo)通路，在正常細胞的多種生物學(xué)功能中起調(diào)節(jié)作用，在異常激活時與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。PI3K位于細胞膜分為IA型和IB型兩型，其中IA型與腫瘤發(fā)生、發(fā)展具有重要聯(lián)系。Akt位于細胞漿，是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，主要包括Akt1、Akt2和Akt3個亞型。PI3K由催化亞基P110和調(diào)節(jié)亞基P85組成，PI3K活化后催化PIP2形成PIP3。PIP3的主要作用是結(jié)合3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1(3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1，PDK1)和Akt的PH結(jié)構(gòu)域，并將其從細胞質(zhì)攜帶至胞膜上，Akt的308位點的蘇氨酸（Thr308）即被 PDK1 激活，而第473位點的絲氨酸（Ser473）則于Akt的羧基端被MTOR復(fù)合物2（MTOR complex 2，MTORC2）磷酸化并激活[28]。激活的Akt進一步激活其下游分子，發(fā)揮調(diào)節(jié)細胞增殖、凋亡、存活、生長和運動等生物效應(yīng)。近年來發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt信號傳導(dǎo)通路的異常激活與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，例如：在肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌等，該信號通路參與了瘤細胞增殖、遷移及代謝過程等[29]。

2.2 PI3K/Akt通路與胃癌

近年來在胃癌的發(fā)病機制中的PI3K/Akt信號通路作用的研究發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt信號通路對胃癌的發(fā)生發(fā)展、治療及預(yù)后有關(guān)[30]，并在探索抗癌藥物機制方面取得一定了成果。在人胃癌SGC-7901細胞中轉(zhuǎn)錄因子(EYA1)抑制PI3K/Akt信號通路進而抑制細胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲[31]。Chen[32]等發(fā)現(xiàn)槲皮苷可通過抑制PI3K/Akt信號通路的激活從而誘導(dǎo)SGC7901細胞凋亡。幽門螺桿菌陽性的胃癌患者病灶組織中PI3K/Akt信號通路相關(guān)分子PI3K、Akt的表達量顯著高于幽門螺桿菌陰性患者[33]。Liu[34]等發(fā)現(xiàn)健脾解毒方可通過PTEN/PI3K/Akt信號通路抑制幽門螺桿菌誘導(dǎo)的胃癌血管新生。Xiong J等[35]的研究提示PI3K/Akt信號通路的激活促進胃癌腹膜轉(zhuǎn)移。在胃癌組織中P-Akt在癌組織中的表達量高于周圍非腫瘤組織，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移階段、腫瘤浸潤深度及患者預(yù)后有關(guān)[36]。

在眾多細胞信號傳導(dǎo)通路中發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt信號通路影響腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移甚至預(yù)后。近年來PI3K/Akt通路的抑制劑成為了靶向治療腫瘤的研究熱點。LY294002和wortmannin是經(jīng)典的第一代泛PI3K抑制劑，新一代的PI3K抑制劑較多，如GDC-0032、GDC-0941、XL147、px-866和BKM120等，并且有些已經(jīng)進入臨床試驗階段，代表性藥物是BKM120。BKM120通過抑制PI3K/Akt信號通路增加了NFE2L2或keap1突變的肺癌細胞對放療的敏感性[37]。Palomid529（P529）和哌立福辛是兩種研究較多的Akt抑制劑。P529是一種新型、有效的Akt抑制劑，最大優(yōu)點是體內(nèi)無毒。據(jù)報道，P529聯(lián)合RT可以增強前列腺癌細胞對輻射的敏感性，誘導(dǎo)癌細胞凋亡和DNA雙鏈斷裂，抑制腫瘤細胞的生長[38]。

PI3K/Akt通路關(guān)鍵靶點的多種抑制劑能夠抑制胃癌細胞增殖[39]。Ishida 等[40]在裸鼠皮下注射胃癌MKN45細胞構(gòu)建原位移植瘤模型，分別用GDC-0941和5-FU聯(lián)合GDC-0941處理模型小鼠，發(fā)現(xiàn)GDC-0941可以抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，5-FU聯(lián)合GDC-0941抑制腫瘤生長的效果更明顯且未發(fā)生轉(zhuǎn)移。Ishida又采用ICH法發(fā)現(xiàn)，GDC-0941可以增強提高5-FU的治療效果。MK2206作為第一個進入胃癌臨床研究的Akt抑制劑[41]，胃癌患者對MK2206的慢性給藥過程有良好的耐受性。唯一進入晚期胃癌患者Ⅲ期臨床試驗的依維莫司是因為其對胃癌細胞中MTOR有抑制作用，依維莫司治療胃癌有效且胃癌患者對此藥耐受性好[42]。

綜上，在胃癌的發(fā)生發(fā)展中PI3K/Akt信號傳導(dǎo)通路扮演著重要角色，該通路抑制劑的研究為胃癌的治療帶來了希望。多種單一及雙重靶抑制PI3K/Akt通路的抑制劑已被研發(fā)，但能進入臨床實驗的抑制劑卻很有限。聯(lián)合靶向治療比單一靶點抑制劑療效明顯，因此探索克服抑制劑毒副作用的方法，研發(fā)患者可耐受且有效的PI3K/Akt信號通路的抑制劑具有重要意義。

3 小結(jié)與展望

我們發(fā)現(xiàn)在胃癌中ANP和PI3K/Akt信號通路均異常表達，多是單獨因素影響胃癌的發(fā)生發(fā)展的研究，二者相關(guān)性研究較少。在結(jié)腸癌、胰腺癌和腎癌細胞中ANP可以作為Akt信號的抑制劑[60]的研究啟示我們在胃癌發(fā)病機制中ANP與PI3K/Akt信號通路可能有關(guān)，需要進一步探索。為研究胃癌的發(fā)病機制、診斷及治療提供新的思路和方法。