韓津津，鄒金兵，周潞榮

(1.山西省長治醫(yī)學院，山西 長治；2.山西省長治市人民醫(yī)院感染科，山西 長治）

0 引言

在經濟技術不斷發(fā)展的當今時代，人口流動速度在不斷加快，使得AIDS 感染率在不斷增加。在全球范圍內，約10%的HIV 感染者合并有HBV 混合感染[1,2]。由于成功的抗AIDS 治療降低了與傳統(tǒng)獲得免疫缺陷綜合征相關的機會性感染的發(fā)生率，然而肝臟疾病的出現是艾滋病病毒感染者發(fā)病和死亡的主要原因之一[3]。據估計，HIV/HBV 合并感染的患者死于肝臟相關病因的可能性是單純HBV 感染者的17 倍[4]。因此，HIV/HBV 合并感染的死亡率明顯高于單一感染[5,6]?，F將艾滋病和乙型肝炎雙重感染的流行狀況，相互影響，耐藥性，治療及最新進展等進行綜述，以加強對艾滋病和乙型肝炎雙重感染的認識，為治療提供依據。

1 艾滋病與乙型肝炎雙重感染的流行情況

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）和乙型肝炎病毒（（hepatitis B virus， HBV）感染仍然是主要的、公共的健康性問題，在過去三十年中，全世界經歷了與其相關的諸多健康問題。一邊是2017 年全球3690 萬HIV 感染者（PLWH）[7]，另一邊是超過2.5 億人HBV 感染者 （定義為乙肝表面抗原陽性[HBs Ag]）[8]。每年約有100 萬人死于病毒性肝炎相關的并發(fā)癥，其中主要為肝癌和肝硬化[9]。盡管HIV 和HBV 的共同感染是全球關注的問題，但仍有一些不同地區(qū)和人群之間的差異。艾滋病和乙型肝炎感染有相似的傳播途徑，其流行率在地理位置上有所不同，亞洲和非洲流行率高，美國、加拿大、澳大利亞和歐洲流行率低。在高流行地區(qū)，20%-30%的HIV 患者合并感染HBV，傳播途徑主要是通過母嬰傳播和家庭內密切接觸、傳統(tǒng)習慣和醫(yī)療操作發(fā)生。相比之下，在低流行地區(qū)，約7%-10%的HIV 患者合并感染HBV[10]，主要通過性接觸和吸毒發(fā)生[11-13]。因此在這兩種病毒均流行的地區(qū)，HBV 和HIV 共同感染是很常見的。據估計，300～600 萬HIV 感染者同時患有HBV[13]。Jean Joel Bigna[9]等人對87 個國家836，644 例PLWH 數據的薈萃分析顯示，全球HBV感染率為8.4%，全球估計有3，136，500 例PLWH 感染HBV，其中四分之一的HBV 感染者可能傳播該病毒（活動性病毒復制），艾滋病規(guī)劃署的三個區(qū)域的流行率≥8%：西非和中非，中東和北非以及亞洲和太平洋，撒哈拉以南非洲和亞洲和太平洋的負擔較重。此外，HIV 流行率＞1%的國家隨著發(fā)展水平的降低而增加。因此在PLWH 中進行HBV 共感染的基線篩查、肝病和纖維化分期以及肝細胞癌（HCC）篩查對治療和預防高危人群至關重要。

2 艾滋病與乙型肝炎雙重感染之間的相互影響

艾滋病與乙型肝炎雙重感染使病程進展加快，死亡率增高。在HBV 單一感染的自然過程中，游離型HBV 共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）的形成和HBV DNA 的整合支持了HBsAg 的產生和HBV 的復制。HBsAg 對獲得性免疫應答和抗HBs 抗體的產生具有抑制作用，從而可以明確保護和恢復HBV 感染。在HIV/HBV合并感染患者中記錄的加速肝臟疾病進展和肝細胞癌（HCC）進展，很可能與高HBVDNA 水平[14]和低CD4 +T 淋巴細胞計數相關的HBV 復制免疫學控制不良有關，這些是HIV/HBV 合并感染受試者的典型特征。

HIV 與HBV 共感染狀態(tài)決定了兩種病毒之間的持續(xù)相互作用，改變了兩種單一感染的自然病程。在HIV/HBV 患者中，與HBV 單一感染患者相比，合并感染會加速HBV 相關肝損害，肝纖維化進展更快，失代償性肝病和肝細胞癌（HCC）的發(fā)生頻率更高[15-17]。與HIV 單一感染者相比，合并感染者還表現出HCC風險增加4 倍，肝臟相關死亡風險增加3 倍[18,19]。

免疫細胞和CD4 + T 淋巴細胞和巨噬細胞是HIV 的容許細胞，活動性HBV 感染會影響HIV/HBV 共感染患者的病毒免疫學狀態(tài)，通常表現為HIV 病毒載量升高，CD4+T 淋巴細胞計數降低，使其在功能和數量上嚴重受損，從而引起機體免疫功能出現障礙。HBV 屬于嗜肝DNA 病毒，但在病毒復制過程中也有親淋巴細胞的特性，也存在逆轉錄過程，當HIV 與HBV 出現在同一細胞時，有可能通過相互作用而產生復雜的影響[20]。HBV 在肝細胞中的高傳染性與肝臟中HIV 減弱免疫應答之間的這種失衡是HBV/HIV 共感染發(fā)病機制的關鍵特征。賈海英等研究[21]表明患者在感染HIV 后，機體整個T 淋巴細胞群都相應的減少，已進入艾滋病期，而在HBV 協同作用下HIV 引起的這種淋巴細胞群及白細胞數量減少的趨勢更明顯，因此，HBV 可能加速了HIV 患者的疾病進程，從而導致患者的加速死亡，此外共同感染者的肝損傷指標谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉移酶，（GGT）也明顯高于單一感染者，提示了共同感染者的肝損害更嚴重。

3 艾滋病與乙型肝炎雙重感染的患者治療過程中的耐藥性和免疫逃逸HBV 突變體

在HIV/HBV 合并感染的患者中，抗病毒治療可減少肝纖維化的進展，從而減少終末期肝?。‥SLD）和HCC 的發(fā)生。然而，在藥物的壓力下，HBV 株可發(fā)生耐藥性。此外，由于HBV 的遺傳變異性，一些基因型可能天然存在較差的抗HBV 藥物敏感性或真正的耐藥性。通常情況下，HBV 基因型E 參與藏匿HBsAg 的修飾，增加其逃避宿主免疫應答的可能性，并顯示出對許多抗HBV 治療的天然耐藥性。在合并感染的患者中，HBV 基因型 G 的預后更差，肝纖維化進展的風險更大。

由于病毒試圖逃避宿主的免疫應答（前c 區(qū)、核心、基礎核心啟動子突變），HBV 表型變異的出現是由低遺傳屏障治療（Pol 突變）或抗HBV 免疫球蛋白（免疫逃逸突變）誘導的。關于耐藥病毒株的緊急情況，最近的一些出版物報告了它們在HIV/HBV合并感染中的相關性。在一項關于HIV/HBV 共感染的研究中，Matthews 和他的同事們[22]發(fā)現在接受拉米夫定（lamivudine，LAM）治療不到24 個月的患者中有50%出現LAM 耐藥，而在接受 LAM 治療超過48 個月的患者中有94%出現LAM 耐藥。此外，對攜帶LAM 耐藥的HIV/HBV 合并感染患者延長含LAM 的抗病毒藥物治療會導致藥物突變蓄積，從而導致對恩替卡韋耐藥。多縱向研究很好地描述了長期接受TDF 治療的患者實質上缺乏耐藥選擇[23-25]。

4 艾滋病與乙型肝炎雙重感染的治療

在HIV/HBV 合并感染的患者中，建議盡早開始抗逆轉錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART） ART，包括抗HIV 和HBV 的活性藥物。在具有雙重活性的抗逆轉錄病毒藥物中，替諾福韋因其高效價及較高的耐藥性而成為首選[26,27]。最近一項前瞻性多中心隊列研究發(fā)現，在進行5 年的替諾福韋治療期間，對于拉米夫定耐藥和非耐藥患者的病毒學應答無差異，強調替諾福韋有較高的耐藥特征[28]。目前，最常見的治療包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）或替諾福韋艾拉酚胺（TAF）與恩曲他濱（FTC）或拉米夫定（3TC）[29,30]的聯合治療。此外還包括非替諾福韋的單藥治療（即3TC、阿德福韋、恩替卡韋）。開始治療前都需要考慮個體化因素，包括HBV 治療史，內生肌酐清除率、尿分析和骨健康史。對于大多數內生肌酐清除率（CCr）＞30mL/min 的患者，首選TAF/FTC作為抗病毒治療方案的基礎；在TAF 不可用的情況下，TDF/FTC可用于CCr＞60mL/min 的PLWH。在極少數情況下，當不能使用TDF 或TAF 時，應將恩替卡韋加入完全抑制性抗病毒治療方案。由于不可避免地產生耐藥，不推薦使用不含替諾福韋的拉米夫定（或恩曲他濱）的HBV 單藥治療[30]。然而，對兩種病毒有效的藥物組合毒性很大，因為肝細胞不僅受病毒感染，而且也是藥物代謝的部位。肝細胞在處理毒性原料藥中的作用使其容易受到藥物誘導的肝損傷（肝毒性），從而導致細胞死亡[31,32]。Powderly 等人[33]分析了多種治療HIV/HBV 混合感染的藥物，包括拉米夫定和替諾福韋。本研究結果表明，由于HIV/HBV 合并感染患者接受的是聯合治療，而非單一藥物治療，因此應充分關注這些藥物的肝毒性。

治療的目標是抑制HBV DNA，應每3-6 個月監(jiān)測轉氨酶和HBV DNA，以評價治療效果，并確保未出現耐藥。根據相關調查結果顯示少部分合并感染患者（5%-10%）在3-5 年后未達到基于替諾福韋方案對HBV DNA 的抑制[34]。目前尚不清楚乙肝聯合替諾福韋和拉米夫定治療是否比單獨使用替諾福韋更有效。一項針對36 例患者的小型隨機臨床試驗和一項大型回顧性觀察性研究未顯示單藥治療與聯合治療之間在HBV 抑制方面存在任何顯著差異[35,36]。相反，另一項回顧性隊列分析顯示拉米夫定與替諾福韋聯合治療的HBV 抑制優(yōu)于替諾福韋單藥治療[37]。另外尚不清楚的是恩替卡韋強化治療是否對這些病例有益。建議終身治療，停止治療可能使高達30%的患者復發(fā)，最常見于基礎肝硬化患者[38,39]。雖然不推薦，但如果必須停止治療，HBV DNA 和轉氨酶應每6 周檢查一次，持續(xù)3-6 個月，以監(jiān)測基礎肝病的復發(fā)。此外，最近的一份報告提供了有效的抗病毒治療對HIV 和HIV/HBV 合并感染的病毒學和臨床結局的有益證據，特別是含有強效抗HBV 活性的方案，如富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）[40]。然而，Boyd 等人[41]報道稱，在TDF 期間，肝纖維化僅在少數HIV/HBV 合并感染患者中降低。

5 艾滋病與乙型肝炎雙重感染治療的最新進展

自從首個抗逆轉錄病毒 （ARV） 藥物被批準用于治療 HIV 感染以來，30 多年來，患者和提供者繼續(xù)尋求改善安全性、療效和簡化終身ARV 治療方案。在這種背景下，長效注射類抗逆轉錄病毒藥物如長效cabotegravir+長效rilpivirine 等逐漸出現在ARV 的舞臺上。這些新藥可能有助于改善治療依從性，減少給藥頻率和基于臨床的監(jiān)測，然而最新治療進展表明如果那些具有雙重活性的核苷類藥物被意外停用（例如，在轉換為長效cabotegravir+長效rilpivirine 等治療方案期間），可能發(fā)生HBV 再激活和肝衰竭。轉錄酶抑制劑，包括拉米夫定、恩曲他濱、富馬酸替諾福韋二吡呋酯和替諾福韋艾拉酚胺[42]。四種藥物均已用于HBV 感染的治療，但以富馬酸替諾福韋二吡呋酯和替諾福韋艾拉酚胺為首選，因為它們對HBV 耐藥的屏障高于拉米夫定和恩曲他濱[43-45]。由于HBV 感染者使用目前的抗病毒藥物很少能達到功能性治愈，所以抗病毒治療通常是終身的。因此，HIV/HBV 合并感染者對廣泛使用長效cabotegravir 和利匹韋林治療HIV 的有效性提出了重要挑戰(zhàn)，因為這兩種藥物都沒有抗HBV 的活性。只有4 種美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的HIV 治療藥物具有抗HBV 活性。因此迫切需要加大對研發(fā)具有抗HIV 和HBV 雙重活性的長效藥物的投入，獲得具有抗HBV 雙重活性的長效HIV 藥物制劑將是一種變革，并對預防、治療和根除這兩種全球流行病產生巨大影響。

6 結論

目前在PLWH 中治療HBV 感染的挑戰(zhàn)仍然存在。關于HBV，所有PLWH 在進入治療時都應篩查慢性感染的證據，如果發(fā)現慢性感染，應開始終身接受基于替諾福韋的完全抑制性抗逆轉錄病毒治療。在不能使用基于替諾福韋治療的情況下，可將恩替卡韋加入完全抑制性抗逆轉錄病毒治療方案。目前的研究主要集中在清除cccDNA 從而治愈HBV 的病毒學和免疫學策略上，尤其是對于PLWH，因為與單一感染患者相比，這組患者的肝臟相關結局更差。HIV/HBV 合并感染可使艾滋病毒感染的治療和管理復雜化。因此，合并感染的患者應向具備HIV 和嗜肝病毒專業(yè)知識的提供者尋求治療。在這方面，對于檢測出艾滋病和病毒性肝炎的患者，應積極給與挽救生命的護理和治療，以確保最佳的健康結果，并防止這些合并感染者死亡。