金榮華

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院，北京 100069)

新發(fā)和死灰復(fù)燃的傳染病是人類永恒的挑戰(zhàn)。2019年12月底，我國湖北省武漢市陸續(xù)報告了多例新型冠狀病毒感染的肺炎患者，而在此后的一個多月間，又報告了多個相關(guān)病例。我國31個省(自治區(qū)、直轄市)和新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)，目前累計報告確診病例超過7萬例。2020年1月31日，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)將本次疫情列為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件(Public Health Emergency of International Concern，PHEIC)，并在2020年2月11日正式將該病命名為COVID-19，即 “2019年冠狀病毒疾病(coronavirus disease 2019)”。2020年2月22日，國家衛(wèi)生健康委員會(以下簡稱國家衛(wèi)健委)發(fā)布《關(guān)于修訂新型冠狀病毒肺炎英文命名事宜的通知》，決定將“新型冠狀病毒肺炎”英文名稱修訂為“COVID-19”，與WHO命名保持一致。目前，有關(guān)這一新發(fā)/突發(fā)傳染病的病原學(xué)、流行病學(xué)、發(fā)病機制、臨床特點，以及治療方案和預(yù)防策略等方面的研究正在全球范圍內(nèi)積極展開，本文就相關(guān)方面的最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 病原學(xué)

引起COVID-19的新型冠狀病毒被稱作2019-nCoV，后因發(fā)現(xiàn)其基因序列與引起2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)的SARS-CoV病毒同源性較高，國際病毒分類學(xué)委員會將其命名為“嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)”[1]。

2019-nCoV是一種有包膜的單股正鏈RNA病毒，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60～140 nm，屬于巢病毒目(Nidovirales)，冠狀病毒科(Coronaviridae)，冠狀病毒亞科(Coronavirus)[2]。

冠狀病毒共分為4個屬，即：α、β、γ和δ[3]。2019年以前發(fā)現(xiàn)的人冠狀病毒共有6種：包括α冠狀病毒屬的HCoV-229E、HCoV-NL63和β冠狀病毒屬的HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV以及中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV)[4-8]。HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、HCoV-OC43通常是上呼吸道感染的常見病原體[3]，很少侵犯下呼吸道，且大部分僅引起輕度疾病。SARS-CoV和MERS-CoV可以感染下呼吸道，且引起人類嚴(yán)重的呼吸綜合征[9]。

此次引起COVID-19暴發(fā)的新型冠狀病毒也屬于冠狀病毒β屬，是目前已知的第7種可以感染人的冠狀病毒[10]。序列分析顯示，2019-nCoV與SARS-CoV的核苷酸同源性為79.0%，與MERS-CoV的同源性為51.8%，而其整個序列與一種蝙蝠冠狀病毒的相似度達(dá)96%[11]，推斷蝙蝠可能是其最終來源，但是否通過某些中間宿主傳播還不清楚[12]。2020年2月，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)沈永義教授等[13]通過對穿山甲樣品進(jìn)行宏基因組分析，提出穿山甲為新型冠狀病毒潛在中間宿主。

2 流行病學(xué)特點

本次新型冠狀病毒肺炎疫情的傳播過程，大致可以分為三個階段：①湖北省武漢市華南海鮮市場(以下簡稱海鮮市場)為核心的局部暴發(fā)階段。這一階段的病例大多與海鮮市場的暴露有關(guān);②疫情擴散形成的社區(qū)傳播階段。病毒通過接觸海鮮市場的人群擴散到社區(qū)，形成社區(qū)傳播;③疫情蔓延形成的大范圍傳播階段。疫情迅速擴大和蔓延到我國湖北以外的其他地區(qū)，同時世界范圍內(nèi)病例逐漸增多[14]。WHO估算2019-nCoV的基本傳染數(shù)(basic reproduction number，R0值)在1.4～2.5之間[15]。

對截至2020年2月11日中國內(nèi)地報告的超過7萬病例的流行病學(xué)特征進(jìn)行描述和分析，結(jié)果表明，平均潛伏期為 5.2 d(95%CI∶4.1～7.0)，在確診病例中，大多數(shù)年齡在30～79歲(86.6%)，湖北省占74.7%，以輕、中癥病例為主(80.9%)。粗病死率為2.3%，≥80歲年齡組的粗病死率最高為14.8%[16]。在死亡病例中，大多數(shù)為60歲及以上患者，且患有基礎(chǔ)性疾病，如高血壓、心血管疾病和糖尿病等。

2.1 傳染源

主要是COVID-19患者。無癥狀的2019-nCoV感染者或潛伏期感染者甚至恢復(fù)期感染者是否能將病毒傳播給他人還有待進(jìn)一步證實[17-18]。

2.2 傳播途徑

目前認(rèn)為，經(jīng)呼吸道飛沫傳播和密切接觸傳播是主要的傳播途徑。在相對密閉環(huán)境中長時間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在氣溶膠傳播的可能。在血液和糞便標(biāo)本中已檢測到2019-nCoV病毒RNA，然而，尚不清楚這些標(biāo)本是否含有傳染性病毒。糞-口傳播、母嬰傳播等途徑也有待研究證實[19-22]。

2.3 易感人群

所有人群普遍易感。

3 發(fā)病機制

目前，不僅對2019-nCoV，人們對所有冠狀病毒的致病機制認(rèn)識都非常有限，前期的研究初步有以下結(jié)論。

3.1 進(jìn)入宿主細(xì)胞的受體

Spike蛋白(S蛋白)是穿過病毒包膜的高度糖基化的三聚體蛋白，其 S1亞基與受體結(jié)合，S2介導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞膜融合，并刺激中和抗體產(chǎn)生及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞激活等一系列免疫反應(yīng)。序列分析顯示，2019-nCoV病毒的S蛋白受體結(jié)合區(qū)域與SARS-CoV病毒非常相似，因此推測，兩種病毒很可能使用相同的受體，即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)進(jìn)入細(xì)胞[23]，實現(xiàn)類似的致病機制，并且2019-nCoV與ACE2的結(jié)合更加緊密。

ACE2受體廣泛分布于動脈和靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，動脈平滑肌細(xì)胞、小腸上皮和呼吸道。在呼吸道中，ACE2表達(dá)于肺泡、氣管和支氣管等。ACE2是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶ACE蛋白的同源物，兩者都是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的關(guān)鍵酶。在SARS-CoV等感染情況下，ACE2下調(diào)，導(dǎo)致ACE產(chǎn)生過量的血管緊張素Ⅱ與1a型血管緊張素Ⅱ受體(AGTR1A)結(jié)合，增加肺血管通透性，促進(jìn)肺損傷發(fā)生。

值得注意的是，HCoV-NL63也使用ACE2受體進(jìn)入細(xì)胞，這說明受體的使用可能不是決定感染嚴(yán)重性的唯一因素[24-25]。

3.2 免疫逃逸

病毒入侵后，干擾素(interferon,IFN)細(xì)胞因子IFN-α、IFN-β 和IFN-γ啟動干擾素刺激基因(IFN-stimulated genes,ISGs)的轉(zhuǎn)錄來殺傷病毒，調(diào)節(jié)機體體液免疫和細(xì)胞免疫的功能。但是，SARS-CoV和MERS-CoV可以延遲這一反應(yīng)機制的發(fā)生，從而抑制機體免疫對病毒的清除作用[26-27]。2019-nCoV是否具有相似的作用機制尚不清楚。

3.3 宿主細(xì)胞的損傷機制

既往針對SARS-CoV發(fā)病機制的研究[28]表明，SARS-CoV可通過結(jié)合ACE2受體侵犯肺泡上皮細(xì)胞、小血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等，其誘導(dǎo)的損傷機制包括：①細(xì)胞內(nèi)病毒復(fù)制直接導(dǎo)致的細(xì)胞損傷；②高細(xì)胞因子血癥或“細(xì)胞因子風(fēng)暴”(cytokine storm)誘發(fā)的免疫病理損傷。肺泡上皮細(xì)胞的損傷以及血氣屏障的破壞，導(dǎo)致炎細(xì)胞浸潤、肺水腫、纖維蛋白原的滲出，激活的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞可釋放細(xì)胞因子和自由基，進(jìn)一步增加肺泡毛細(xì)血管的通透性和誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增生[29]。

所謂細(xì)胞因子風(fēng)暴是指機體感染微生物后引起體液中多種細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α-(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素-12(interleukin-12，IL-12)、干擾素-α(interferon-α，IFN-α)、干擾素-β(interferon-β，IFN-β)、干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)、和白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)等迅速大量產(chǎn)生的現(xiàn)象，是引起急性呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭的重要原因。此前研究顯示，在SARS患者血清中促炎細(xì)胞因子[如IL-1β、IL-6、IL-12、IFN-γ、干擾素γ誘導(dǎo)蛋白10(interferon-γ-induced protein 10，IP-10)和MCP-1]的增加與SARS患者的肺部炎性反應(yīng)和廣泛的肺損傷有關(guān)。而MERS-Cov感染引起促炎細(xì)胞因子(IFN-γ、TNF-α、IL-15和IL-17)濃度升高[30-31]。

此次疫情顯示2019-nCoV感染者體內(nèi)IL-1β、白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑(interleukin 1 receptor antagonist，IL-1Rα)、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GMCSF)、IFN-γ、IP10、MCP1、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α (macrophage inflammatory protein 1alpha，MIP1A)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1β (macrophage inflammatory protein 1Beta，MIP1B)、血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)、TNF-α和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等細(xì)胞因子的濃度高于健康對照者；而重癥患者體內(nèi)IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF、IP10、MCP1、MIP1A和TNF-α的濃度高于普通感染者。這提示，免疫損傷在COVID-19的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮了作用[30-31]。

4 臨床表現(xiàn)

臨床回顧性研究[31]顯示，2019-nCoV感染的潛伏期多為3～7 d(1～14 d)，前驅(qū)期癥狀主要癥狀包括發(fā)熱、干咳、乏力、肌痛、腹瀉等，重癥患者多在1周后出現(xiàn)呼吸困難和/或低氧血癥。

早期總結(jié)2019-nCoV感染武漢患者的臨床特征顯示：98%的患者存在發(fā)熱、76%患者存在干咳，55%患者發(fā)展為呼吸困難，63%的患者存在淋巴細(xì)胞減少癥；32%患者病情進(jìn)展出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征和膿毒癥休克等表現(xiàn)，15%患者死亡[32]。最新的大樣本(1 099例)臨床回顧性研究[31]表明，發(fā)熱(87.9%)、咳嗽(67.7%)、乏力(38.1%)和咳痰(33.4%)為主要表現(xiàn)，其他臨床癥狀還包括氣促(18.6%)、肌痛或關(guān)節(jié)痛(14.8%)、咽喉痛(13.9%)、頭痛(13.6%)、寒戰(zhàn)(11.4%)、惡心或嘔吐(5%)、鼻塞(4.8%)、腹瀉(3.7%)、咯血(0.9%)、結(jié)膜充血(0.8%)等。76.4%的患者存在肺部CT異常。從臨床癥狀出現(xiàn)到發(fā)展為肺炎中位時間為4 d(2～7 d)，胸部CT表現(xiàn)主要為雙側(cè)毛玻璃樣病變，重癥患者胸部CT表現(xiàn)可以為雙側(cè)多發(fā)性小葉和肺段實變。

主要合并癥包括：急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)，急性心臟損傷和繼發(fā)感染等[31]。

5 實驗室診斷方法

目前的確診方法主要依靠口咽拭子、鼻咽拭子、痰及支氣管、肺泡灌洗液、血液、糞便中檢測病毒核酸陽性。核酸檢測方法有較高的敏感性和特異性，但是因為采樣的標(biāo)本的質(zhì)量難以控制，且受病程影響較大，造成一定的假陰性。并且，因為對檢測技術(shù)和環(huán)境的要求較高，難于在基層推廣使用。目前正在研究靈敏的抗原抗體檢測試劑用于核酸方法的補充。

6 治療方案與策略研究

對2019-nCoV感染的治療策略還在探索中，從既往SARS-CoV和MERS-CoV的救治經(jīng)驗來看，抑制病毒復(fù)制的藥物可能會降低病毒引起的直接細(xì)胞損傷，而抑制宿主過激炎性反應(yīng)可減少病毒觸發(fā)的免疫病理損傷。國家衛(wèi)健委發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[33]中建議的治療方案包括：對癥支持治療、抗病毒治療及對病情進(jìn)展迅速或過度免疫激活的患者給予適當(dāng)激素或者免疫抑制治療。

6.1 抗病毒藥物

目前國家衛(wèi)健委發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[33]推薦的抗病毒藥物包括α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋以及利巴韋林聯(lián)合、磷酸氯喹、阿比多爾等。另外，瑞德西韋正在臨床試驗階段。一些中醫(yī)藥和其他一些潛在的治療藥物的篩選和試用極度活躍，但獲得有基于循證的證據(jù)不多，亟待規(guī)范。

6.2 疫苗

至今尚沒有研制成功冠狀病毒疫苗，包括SARS-CoV和MERS-CoV的疫苗。針對2019n-CoV的減毒、滅活疫苗、mRNA疫苗和重組蛋白疫苗均在研究中。

6.3 中醫(yī)中藥

發(fā)揮我國中醫(yī)藥特色優(yōu)勢，基于臨床救治實踐，運用中醫(yī)疫病理論對新型冠狀病毒肺炎進(jìn)行病機特點分析，對中醫(yī)治療方案進(jìn)行臨床驗證和探索，力爭篩選并評價一批對新型冠狀病毒肺炎具有治療作用的中醫(yī)診療技術(shù)和中藥方劑，提高患者抗病毒抵抗力和治療效果。

6.4 其他

除此以外，康復(fù)期患者血漿、中和抗體及其他一些免疫調(diào)節(jié)劑的研究也在進(jìn)行中。

7 小結(jié)

傳染病，特別是新發(fā)/突發(fā)傳染病一直嚴(yán)重威脅著人類的健康。從SARS到MERS，再到COVID-19，由于冠狀病毒廣泛分布，其基因組又有巨大的遺傳多樣性和頻繁重組的特點，以及人和動物間接觸活動的增加，跨物種感染和動物傳人事件時有發(fā)生。而這一次的疫情無疑又一次敲響了警鐘。

傳染病大流行對現(xiàn)有醫(yī)療服務(wù)模式、公共衛(wèi)生防疫體系和社會人群健康管理具有巨大影響。經(jīng)典的傳染性疾病流行的動因，宿主和環(huán)境思考模式已經(jīng)無法決策應(yīng)對類似新型冠狀病毒疫情暴發(fā)等救治工作，取而代之應(yīng)是社會、生態(tài)和全球系統(tǒng)思維的生態(tài)流行病學(xué)模式。

面對每次疫情，需要在最短的時間內(nèi)回答，病原是誰，從哪里來？傳播途徑是什么？病毒傳播力如何？誰是易感染者？發(fā)生嚴(yán)重疾病或死亡危險因素是什么？如何預(yù)測、預(yù)警普通型患者向重癥或/和危重癥患者的轉(zhuǎn)化等等。

臨床研究的重點是找到有效安全的抗病毒藥和新療法，減少或抑制病毒復(fù)制，降低傳染性，減輕器官損傷；減輕或抑制炎性反應(yīng)，減緩疾病進(jìn)展或加重；減少合并癥；縮短恢復(fù)病程和降低病死率。在這一過程中，必須進(jìn)行科學(xué)的設(shè)計，獲得醫(yī)學(xué)倫理通過和嚴(yán)格的患者知情同意等。

面對一種新發(fā)/突發(fā)病毒傳染病，既往成功經(jīng)驗是重要參考，但并非完全適用。在無特效藥或疫苗預(yù)防的前提下，盡快研究其發(fā)病機制和病原學(xué)特點，找到合適的治療靶點和防疫方法，主動防控和監(jiān)測其流行及演變發(fā)展，建立全方位新型公共衛(wèi)生防御體系迫在眉睫。