張善慧，周非，呂紅英，梁東海，于洪升

青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤綜合治療科，山東 青島266000

胃癌是全球第五大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，2012年約有951 600例胃癌新發(fā)病例，死亡病例723 100例[1]。手術(shù)切除是胃癌的主要治療手段。目前，D2根治術(shù)已成為全球公認(rèn)的可切除胃癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[2-3]。然而，即使經(jīng)過D2切除，局部晚期胃癌的術(shù)后復(fù)發(fā)率仍然很高，術(shù)后5年總生存率Ⅱ期為70%，ⅢA期為47%，ⅢB期為29%，Ⅳ期為15%[4]，局部區(qū)域復(fù)發(fā)、腹膜轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是常見的復(fù)發(fā)模式[5-6]。這是因為在手術(shù)區(qū)域之外存在不可見的微轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞，輔助治療可以在手術(shù)前后消滅腫瘤微轉(zhuǎn)移，改善預(yù)后，延長生存時間[7-8]。本文基于最新文獻(xiàn)和臨床試驗數(shù)據(jù)分析，總結(jié)術(shù)后化療、圍手術(shù)期化療、放療等多種模式治療策略的最新進(jìn)展和未來展望。

1 局部晚期胃癌術(shù)后輔助化療的探索

在過去的30年中，多項隨機研究評估了輔助化療在胃癌中的作用，來自東亞的兩項隨機Ⅲ期臨床研究ACTS-GC和CLASSIC研究，確立了D2根治術(shù)后輔助化療的價值。日本的ACTS-GC研究納入了1059例Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者，試驗組患者在接受D2根治術(shù)后口服替吉奧（S-1）80 mg/m2滿1年，對照組患者僅接受D2根治性切除；最新結(jié)果顯示術(shù)后輔助S-1治療使死亡風(fēng)險相對降低34%（HR=0.66，95%CI：0.54～0.82），5年總生存率為71.7%，而對照組為61.1%；且試驗組3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率低（6.0%厭食，3.7%惡心，3.1%腹瀉）[9]。因此，S-1成為Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。然而，S-1在ⅢA期或ⅢIB期患者中的治療獲益似乎小于Ⅱ期[10]。韓國的CLASSIC研究是第一項應(yīng)用含鉑類雙藥聯(lián)合治療胃癌的研究，該研究納入了1035例Ⅱ～ⅢB期胃癌患者，隨機分為單獨手術(shù)組和術(shù)后輔助化療組[卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX）化療]，結(jié)果顯示輔助化療組3年相對復(fù)發(fā)風(fēng)險降低 44%（HR=0.56，95%CI：0.44～0.72）[11]。最新結(jié)果顯示ⅢB期患者獲得了較高的5年無病生存率（disease-free survival，DFS）[12]。然而 XELOX方案具有較高的3、4級不良反應(yīng)（中性粒細(xì)胞減少22%，惡心8%，血小板減少8%）發(fā)生率[11]。總之，ACTS-GC研究證明了術(shù)后輔助S-1治療在總生存率（overall survival，OS）中的獲益和較低的不良反應(yīng)，但仍需要改善Ⅲ期患者的生存率。CLASSIC研究證明了術(shù)后輔助XELOX在3年甚至5年DFS中的顯著益處（ⅢB期），但該方案具有較高的不良反應(yīng)。因此需要更多的臨床研究探索低毒性且對Ⅲ期患者治療有效的輔助化療方案。

基于ACTS-GC和CLASSIC的研究結(jié)果，針對Ⅲ期胃癌患者需要更強化的治療方案。已經(jīng)完成的幾項Ⅱ期隨機試驗證明了以S-1為基礎(chǔ)聯(lián)合鉑類或多西紫杉醇對D2根治術(shù)后Ⅲ期胃癌輔助治療的安全性及可行性[13-15]。目前一些Ⅲ期臨床研究正在探索更強化的治療方案對D2根治術(shù)后Ⅲ期及以上胃癌患者生存的影響，其中，日本的START-2研究正在比較多西紫杉醇聯(lián)合S-1和S-1單藥治療的3年無復(fù)發(fā)生存率。韓國的POST研究正在比較S-1+順鉑與S-1+多西紫杉醇對Ⅲ期及以上患者的3年無復(fù)發(fā)生存率的影響[16]。來自中國的CAPITAL研究將評估S-1+奧沙利鉑與S-1單藥術(shù)后輔助化療對胃癌患者的療效和安全性。相信這些研究結(jié)果將會改善Ⅲ期胃癌患者生存率低的現(xiàn)狀。

2 局部晚期胃癌圍手術(shù)期化療的研究進(jìn)展

與日韓研究結(jié)果不同，西方國家對術(shù)后輔助化療進(jìn)行了廣泛測試，均未發(fā)現(xiàn)單純輔助化療對胃癌患者的生存獲益[17-21]。這種差異可能由于不同區(qū)域之間生物學(xué)異質(zhì)性或治療模式不同所致。英國的MAGIC研究和法國的FNCLCC/FFCD研究發(fā)表后，圍手術(shù)期化療成為歐洲治療局部晚期胃癌的主要方法，甚至成為美國可接受的治療策略。理論上進(jìn)行新輔助化療的可能益處：①減瘤，促進(jìn)完全切除[22]；②消除早期潛在的微轉(zhuǎn)移灶[23]；③術(shù)前新輔助治療的依從性高；④評估腫瘤對細(xì)胞毒性藥物的敏感性，指導(dǎo)術(shù)后輔助化療方案的選擇[24]。

MAGIC研究納入503例Ⅱ期及以上、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃腺癌或下段食管癌患者，隨機分為單獨手術(shù)組和圍手術(shù)期化療組，圍手術(shù)期化療組在術(shù)前和術(shù)后各進(jìn)行3個周期的表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶（ECF）方案化療。結(jié)果顯示，圍手術(shù)期化療組5年OS為36%，單獨手術(shù)組為23%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.009）。但整個圍手術(shù)期治療方案的完成率僅為41.6%，術(shù)前和術(shù)后3個周期的完成率分別為91%和76%[25]。

隨后法國Ⅲ期FNCLCC/FFCD研究納入了224例食管下段、胃食管連接處或胃可切除腺癌患者，隨機分為單獨手術(shù)組和圍手術(shù)期化療組，圍手術(shù)期化療組術(shù)前完成2～3個、術(shù)后完成3～4個順鉑+氟尿嘧啶（PF）方案化療，與單純手術(shù)組相比，圍手術(shù)期化療組的 5年 OS（38%vs24%，P=0.020）和 DFS（34%vs19%，P=0.003）均顯著提高，且圍手術(shù)期化療顯著提高了根治性切除率（84%vs73%，P=0.040）[26]。

值得注意的是，在MAGIC研究中，圍手術(shù)期化療組僅42.5%的患者進(jìn)行了D2根治術(shù)，而FNCLCC/FFCD研究沒有描述淋巴結(jié)清掃的程度。因此，以D2根治術(shù)為基礎(chǔ)的圍手術(shù)期化療的療效尚不清楚。另外，MAGIC和FNCLCC/FFCD研究術(shù)后輔助化療的完成率低，很難評估術(shù)前和術(shù)后化療對生存獲益的相對貢獻(xiàn)。后續(xù)一系列改善治療方案后的臨床研究均以失敗告終[27]。最新發(fā)表的來自德國的一項隨機、Ⅱ/Ⅲ期臨床研究（FLOT4研究）改變了這一局面，該研究納入了716例cT2及以上和（或）淋巴結(jié)陽性（cN+）、非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃或胃食管交界處腺癌患者，隨機分為試驗組和對照組，試驗組接受術(shù)前、術(shù)后各4個周期的多西他賽+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（FLOT）方案化療，對照組接受術(shù)前、術(shù)后各3個周期的表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶/卡培他濱（ECF/ECX）方案化療，結(jié)果顯示，試驗組中位總生存期為50個月，對照組為35個月，估計2年、3年和5年生存率增加了9%[28]。此外，試驗組顯著改善了R0切除和DFS，該研究是圍手術(shù)期治療的一大進(jìn)展。

結(jié)合前文所述，在亞洲國家，針對局部晚期胃癌的術(shù)后強化輔助化療的探索結(jié)果并不樂觀，患者往往表現(xiàn)出較高的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，如消化系統(tǒng)癥狀、骨髓抑制等。目前，亞洲國家正在探索用圍手術(shù)期方法改善Ⅲ期胃癌患者的預(yù)后。韓國的PRODIGY研究目前正在評估圍手術(shù)期化療或術(shù)后輔助化療治療局部中晚期胃癌的療效，該研究圍手術(shù)期化療組術(shù)前給予多西紫杉醇+奧沙利鉑+S-1（DOS）方案化療，術(shù)后給予S-1單藥化療；術(shù)后化療組僅給予S-1單藥化療[29]。同樣正在進(jìn)行的是中國的RESONANCE研究，該研究旨在評估772例Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者行圍手術(shù)期奧沙利鉑+S-1（SOX）方案化療或單純術(shù)后SOX方案化療的生存預(yù)后[30]。相信這些研究結(jié)果將會改善局部晚期胃癌患者的生存預(yù)后。

3 放化療聯(lián)合治療的研究進(jìn)展

3.1 術(shù)后輔助放化療

已有研究發(fā)現(xiàn)胃癌根治術(shù)后40%～65%的患者會發(fā)生腫瘤床、吻合口或區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，這使局部放療成為一種有吸引力的輔助治療手段[31-33]。2001年美國INT-0116研究的公布奠定了術(shù)后輔助放化療的重要地位。該研究納入556例接受單純手術(shù)或術(shù)后放化療（放療聯(lián)合5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸）的胃癌患者，結(jié)果顯示放化療組患者3年生存率為50%，而單純手術(shù)組為41%（P=0.005）；中位隨訪時間超過10年，OS和DFS在術(shù)后放化療組持續(xù)獲益[34-35]。然而，該研究接受D2根治術(shù)的患者不足10%，且對照組未接受輔助化療，因此，輔助放化療的作用受到爭議，特別在以D2根治術(shù)后輔助化療為標(biāo)準(zhǔn)的亞洲國家。

韓國的ARTIST研究是一項針對458例接受D2根治術(shù)的ⅠB～Ⅳ期（M0期）胃癌患者的大型Ⅲ期臨床研究，該研究將輔助放化療（4個周期順鉑+卡培他濱聯(lián)合同步放療）與單純輔助化療（6個周期順鉑+卡培他濱）進(jìn)行比較。結(jié)果顯示兩組患者DFS無顯著差異（P=0.086）。但亞組分析表明，對術(shù)后病理提示淋巴結(jié)陽性的患者，輔助放化療可改善DFS（P=0.037）[36]。后續(xù)更新的結(jié)果中，兩組患者DFS和總生存率仍無顯著差異（P=0.092、0.527），然而淋巴結(jié)陽性和Lauren分型為腸型的患者，術(shù)后輔助放化療可改善生存預(yù)后[37]。

目前正在進(jìn)行的來自韓國的ARTIST-Ⅱ研究旨在評估基于D2根治術(shù)的術(shù)后輔助放化療的療效。該研究比較術(shù)后單藥S-1（A組）、SOX（B組）和放化療（C組）對生存預(yù)后的影響。放化療組接受2個周期SOX方案化療，然后行同步放療（放療總劑量：45 Gy，分25次完成），之后再行4個周期SOX方案化療。主要終點是DFS，次要終點是OS、安全性。未來的研究結(jié)果將進(jìn)一步評估術(shù)后輔助放化療的療效。

3.2 新輔助或圍手術(shù)期放化療

目前，歐洲國家也在探索化療基礎(chǔ)上聯(lián)合放療對胃癌患者生存的影響。來自荷蘭的CRITICS研究將788例ⅠB～ⅣA期胃癌患者隨機分為兩組，一組接受6個周期圍手術(shù)期表柔比星+順鉑/奧沙利鉑+卡培他濱（ECC/EOC）方案化療，另一組接受術(shù)前3個周期的ECC/EOC方案化療，術(shù)后接受45 Gy放療同步順鉑+卡培他濱化療，結(jié)果顯示兩組5年OS無顯著差異（P=0.99），但放化療組的血液學(xué)毒性輕于化療組（P=0.01）[38]。在德國POET研究中，新輔助放化療被認(rèn)為是有益的，與單純化療組相比，新輔助放化療組的中位3年生存率有所改善（47.4%vs27.7%），且顯示出較高的術(shù)后病理完全緩解率（15.6%vs2.0%）[39]。

到目前為止，在少數(shù)Ⅱ期研究中證明了胃癌術(shù)前放化療的安全性、耐受性和較高的病理完全緩解率[40-41]。正在進(jìn)行的來自澳大利亞的TOPGEAR研究是一項國際多中心Ⅲ期臨床研究，該研究將可切除（D1+）的胃或胃食管連接處腺癌患者隨機分為兩組，一組接受標(biāo)準(zhǔn)的圍手術(shù)期化療（術(shù)前、術(shù)后各3次ECF），另一組接受術(shù)前放化療及術(shù)后化療，旨在探索圍手術(shù)期化療基礎(chǔ)上聯(lián)合術(shù)前放療對胃癌患者生存預(yù)后的影響，主要終點是OS[42]。另外，來自愛爾蘭的ICORG 10-14研究將食管或胃食管連接處腫瘤患者隨機分為圍手術(shù)期化療組（改良的MAGIC方案）和新輔助放化療組，新輔助放化療組接受CROSS方案（卡鉑+紫杉醇同步放療，41.4 Gy/23 f，超過5周），該方案在荷蘭CROSS研究中被證實優(yōu)于單純手術(shù)[43]。該研究的主要終點是OS（至少3年），目前尚未得出結(jié)論，相信未來的研究結(jié)果將進(jìn)一步明確輔助放療的臨床價值。

4 小結(jié)與展望

目前的臨床研究提供了局部晚期胃癌輔助治療的最新證據(jù)，在東亞地區(qū)，許多臨床研究證實輔助化療療效明確。在西方國家，圍手術(shù)期化療成為一種標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。在北美地區(qū)，INT-0116研究的公布開啟了術(shù)后輔助放化療的探索。但由于胃癌的生物學(xué)異質(zhì)性和不同種族間藥物耐受性的差異，對最佳治療方案的選擇尚未達(dá)成共識，正在進(jìn)行的前瞻性臨床研究可能有助于指導(dǎo)確立輔助治療的最佳方案及時機。