禹雪，柳志紅

氧氣是線粒體呼吸鏈氧化磷酸化的最終電子受體，肺通過攝取外界氧氣并不斷運(yùn)輸至全身各處進(jìn)行氧利用，人體才能維持生存。鐵代謝與氧代謝密不可分，血紅蛋白中血紅素鐵與氧結(jié)合進(jìn)行氧的運(yùn)輸；而氧利用時(shí)細(xì)胞氧化磷酸化需要通過鐵硫基團(tuán)和血紅素基團(tuán)中的鐵進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移和氧活化[1]。因此，缺鐵不僅影響氧運(yùn)輸，還在細(xì)胞水平影響氧代謝，進(jìn)一步降低肺動(dòng)脈高壓患者的氧攝取，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)不耐受，影響患者生活質(zhì)量。不管有無睡眠呼吸暫停綜合征，夜間低氧血癥在肺動(dòng)脈高壓患者中常見，并且與疾病嚴(yán)重程度和右心功能相關(guān)。提示臨床醫(yī)生要重視對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行夜間低氧血癥的篩查，而不是僅針對(duì)可疑睡眠呼吸暫停綜合征患者進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測(cè)。心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)通過定量氣體交換來綜合評(píng)估肺動(dòng)脈高壓患者的心肺功能。攝氧相關(guān)指標(biāo)能體現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓患者的循環(huán)適應(yīng)能力，并對(duì)患者運(yùn)動(dòng)耐力下降的程度進(jìn)行危險(xiǎn)分層，從而指導(dǎo)治療方案。本文就缺鐵、夜間低氧血癥以及攝氧相關(guān)的心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)指標(biāo)與肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 鐵代謝與氧代謝旁路相互調(diào)控

血紅蛋白是有效的氧氣運(yùn)輸工具，經(jīng)肺攝取的氧氣通過心臟經(jīng)血液循環(huán)運(yùn)輸?shù)綑C(jī)體各器官和組織，供細(xì)胞利用。此外，氧氣作為線粒體內(nèi)呼吸鏈的最終電子受體，其活化需要鐵的參與。因此，在整體水平上，缺鐵可能通過影響血紅蛋白水平降低動(dòng)脈血氧含量；在細(xì)胞水平上，其又能影響氧化磷酸化過程中氧的利用[2]。在整體水平上，心肺系統(tǒng)調(diào)節(jié)氧穩(wěn)態(tài)，使外界氣體中足夠的氧氣被運(yùn)輸至細(xì)胞進(jìn)行氧利用；而在細(xì)胞水平上，維持正常氧分壓至關(guān)重要。

鐵對(duì)于氧氣行使其生物學(xué)功能具有重要作用，不管是在整體水平還是在細(xì)胞水平上，鐵代謝和氧代謝旁路相互調(diào)控，密不可分。低氧通過以下途徑影響鐵穩(wěn)態(tài)：（1）通過誘導(dǎo)促紅細(xì)胞生成素升高骨髓源性erythroferrone的水平，其能抑制鐵調(diào)素表達(dá)[3]；（2）增加促激素轉(zhuǎn)化酶furin的表達(dá)，furin既能通過鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白和骨形成蛋白受體旁路調(diào)節(jié)、參與鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄，又參與鐵調(diào)素前肽至成熟鐵調(diào)素蛋白的加工過程[4-5]；（3）增加鐵調(diào)節(jié)蛋白2的水平；（4）增加缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-2α與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因上的低氧反應(yīng)原件結(jié)合，上調(diào)腸上皮細(xì)胞對(duì)飲食中鐵的吸收[6]；（5）直接上調(diào)HIF靶基因中鐵穩(wěn)態(tài)相關(guān)基因例如二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體等[7]。缺鐵同樣會(huì)影響氧穩(wěn)態(tài)：首先，亞鐵離子是脯氨酸羥化酶的輔助因子，細(xì)胞內(nèi)缺鐵會(huì)引起HIF的穩(wěn)定積聚，誘導(dǎo)類似低氧引起的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。其次，細(xì)胞內(nèi)缺鐵可抑制HIF-2α的翻譯表達(dá)，從而將HIF-2α調(diào)節(jié)基因的表達(dá)與鐵代謝聯(lián)系起來[8]。

2 缺鐵與肺動(dòng)脈高壓

大部分有關(guān)缺鐵與肺動(dòng)脈高壓的研究集中于特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和艾森曼格綜合征[9]。然而也有研究表明，缺鐵是機(jī)體對(duì)缺氧過度代償造成的后果，這在呼吸系統(tǒng)疾病如肺動(dòng)脈高壓中常見[7]。

RUITER等[10]首先在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行了缺鐵調(diào)查并發(fā)現(xiàn)：70例患者中有43%合并缺鐵，合并缺鐵的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者6 min步行距離明顯縮短。這項(xiàng)研究結(jié)果在后來SOON等[11]的研究中得到證實(shí)：與慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓患者相比，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者缺鐵發(fā)生率更高。來自英國(guó)的學(xué)者RHODES等[12]發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者鐵調(diào)素水平明顯升高，并與疾病嚴(yán)重程度和臨床預(yù)后不佳有關(guān)。DECKER等[13]進(jìn)一步證實(shí)了肺動(dòng)脈高壓患者存在缺鐵，其研究顯示：特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者鋅原卟啉水平較高，表明沒有足夠的亞鐵參與形成血紅素，同時(shí)鋅原卟啉水平與患者疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。肺動(dòng)脈高壓患者還有較高的紅細(xì)胞分布寬度，與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)指標(biāo)例如肺動(dòng)脈壓力和6 min步行距離具有相關(guān)性[14]。RHODES等[15]在2017年對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者的血漿進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)9個(gè)循環(huán)蛋白增加了患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，其中纖溶酶原和促紅細(xì)胞生成素與異常鐵代謝有關(guān)。

艾森曼格綜合征相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓是最早發(fā)現(xiàn)的缺鐵肺動(dòng)脈高壓亞型，這可能是由慢性發(fā)紺繼發(fā)的紅細(xì)胞代償性增生導(dǎo)致的，但其具體機(jī)制至今未明。另外一個(gè)導(dǎo)致此類患者缺鐵的因素可能是既往靜脈切開術(shù)的常規(guī)使用增加了患者發(fā)生咯血、貧血和缺鐵的風(fēng)險(xiǎn)[16]，但現(xiàn)在不再推薦應(yīng)用靜脈切開術(shù)。艾森曼格綜合征患者缺鐵與其不良事件的發(fā)生相關(guān)[17]，應(yīng)及時(shí)糾正缺鐵。RUITER等[18]調(diào)查了系統(tǒng)性硬化癥患者的缺鐵發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)合并與不合并肺動(dòng)脈高壓的系統(tǒng)性硬化癥患者其缺鐵發(fā)生率分別為46.1%和16.4%，同時(shí)缺鐵與患者的運(yùn)動(dòng)耐量和生存率下降有關(guān)。此外，第5大類肺動(dòng)脈高壓亞型中的溶血性貧血，例如鐮刀型貧血和地中海貧血均存在鐵代謝失調(diào)。

3 夜間低氧血癥與肺動(dòng)脈高壓

既往研究表明，呼吸系統(tǒng)疾病由于其肺功能下降易出現(xiàn)夜間低氧血癥[19]，帶來不良血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，影響睡眠質(zhì)量甚至對(duì)患者生存產(chǎn)生影響。肺動(dòng)脈高壓患者日間血氧飽和度一般維持在參考范圍或僅有輕微下降[20]，但日間血氧飽和度并不能反映夜間氣體交換，一定程度上導(dǎo)致夜間低氧血癥被低估。未治療的夜間低氧血癥通過對(duì)肺血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的效應(yīng)誘導(dǎo)肺血管收縮，引起肺血管阻力和壓力的持續(xù)升高，導(dǎo)致右心功能不全，同時(shí)引發(fā)心肌缺氧、心律失常，可能導(dǎo)致心源性猝死。對(duì)于已經(jīng)存在肺動(dòng)脈高壓的患者來說，夜間低氧血癥可誘導(dǎo)肺血管重塑，惡化肺血流動(dòng)力學(xué)，從而加快疾病進(jìn)展[21]。

以下多項(xiàng)研究表明肺動(dòng)脈高壓患者有較高夜間低氧血癥發(fā)生率。RAFANAN等[22]首次報(bào)道了特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者夜間低氧血癥的發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：13例特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者中，77%的患者發(fā)生了夜間低氧血癥；所有患者睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)正常，僅2例患者輕度升高，表明患者夜間低氧血癥與阻塞性睡眠呼吸暫停無關(guān)。MINAI等[23]的研究采用與RAFANAN等[22]相同的夜間低氧血癥標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示：在納入的43例肺動(dòng)脈高壓患者中，69.7%出現(xiàn)夜間低氧血癥，僅1例患者有明顯的睡眠呼吸暫停。出現(xiàn)夜間低氧血癥患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)更差，右心功能不全更嚴(yán)重，表現(xiàn)為更高水平的N末端腦鈉肽前體、右心房壓、平均肺動(dòng)脈壓、肺血管阻力，較低的心臟指數(shù)以及更多的心包積液，這些指標(biāo)也預(yù)示著肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后不良[24-25]。JILWAN等[26]前瞻性地在29例特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者及17例慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行了夜間低氧血癥發(fā)生率的研究，結(jié)果顯示，82.6%的患者出現(xiàn)夜間低氧血癥。NAGAOKA等[27]研究納入151例肺動(dòng)脈高壓患者，探究了睡眠呼吸暫停綜合征和夜間低氧血癥對(duì)其預(yù)后的影響，其中58例患者經(jīng)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)證實(shí)合并睡眠呼吸暫停綜合征，31例患者夜間平均血氧飽和度＜90%，經(jīng)過平均（1 170±763）d的隨訪，36例患者死亡，生存分析結(jié)果表明：夜間低氧血癥與肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后不佳有關(guān)，而睡眠呼吸暫停綜合征與肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后不佳無關(guān)。

上述幾項(xiàng)研究結(jié)果表明，超過2/3的肺動(dòng)脈高壓患者合并夜間低氧血癥，但其具體發(fā)生機(jī)制并不完全明確。有研究指出，無癥狀的正常人也能發(fā)生夜間低氧血癥[28-29]，而健康人能較好地耐受這種睡眠中發(fā)生的輕度通氣障礙，但鑒于肺動(dòng)脈高壓患者尤其是慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓患者已經(jīng)在清醒狀態(tài)下出現(xiàn)升高的肺泡-動(dòng)脈氧分壓差，因此其可能會(huì)出現(xiàn)更嚴(yán)重的氣體交換異常[30]。同時(shí)肺動(dòng)脈高壓患者心功能受損，不能滿足睡眠期間通氣改變所需的心輸出量增加，這在一定程度上導(dǎo)致低氧血癥。O'HAGAN等[31]研究發(fā)現(xiàn)，肺動(dòng)脈高壓患者睡眠期間會(huì)發(fā)生可逆性氣道阻塞，這種輕度阻塞可能會(huì)加重患者的肺通氣/灌注不匹配，造成患者發(fā)生夜間低氧血癥。睡眠期間仰臥位也可能對(duì)夜間低氧血癥的發(fā)生有一定影響。SANDOVAL等[32]研究發(fā)現(xiàn)：清醒狀態(tài)下，由坐位向仰臥位轉(zhuǎn)變能加重艾森曼格綜合征相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者的低氧血癥，一定程度上可能與睡眠中膈肌上移導(dǎo)致肺通氣下降有關(guān)。

4 肺動(dòng)脈高壓患者心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)氧代謝相關(guān)指標(biāo)的變化

肺呼吸功能與細(xì)胞呼吸功能通過循環(huán)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)相互偶聯(lián)。心排血量隨細(xì)胞對(duì)氧的需求而呈比例增加。心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)通過定量氣體交換聯(lián)合心電圖、血壓、血氧飽和度和心率的監(jiān)測(cè)，將細(xì)胞外呼吸與細(xì)胞內(nèi)呼吸相偶聯(lián)，可同時(shí)觀察心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)的整體功能狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)其潛在的肺血管病變，以早期識(shí)別肺動(dòng)脈高壓。以下主要對(duì)心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)氧代謝相關(guān)指標(biāo)及其在肺動(dòng)脈高壓患者中的變化進(jìn)行概述。

峰值攝氧量是在功率遞增試驗(yàn)中機(jī)體達(dá)到疲憊前不能再隨功率增加而上升的最大攝氧量，通常由最大心排血量、動(dòng)脈血氧含量、心排血量分布到運(yùn)動(dòng)肌肉的比例和肌肉攝氧能力決定[33]。峰值攝氧量能夠確定患者所允許的最大有氧代謝能力，是一個(gè)極量運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的指標(biāo)，能夠非常好地評(píng)價(jià)受試者的心肺功能，是首選檢測(cè)指標(biāo)。在肺動(dòng)脈高壓患者中，峰值攝氧量與肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度有關(guān)，其是指南用來對(duì)患者進(jìn)行高危、中危、低危分層的一個(gè)重要指標(biāo)[20]。近年來，峰值攝氧量在預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后中的價(jià)值被關(guān)注。WENSEL等[34]在2002年對(duì)86例特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行預(yù)后研究，經(jīng)過（567±48）d的平均隨訪后，結(jié)果顯示，峰值攝氧量下降能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈高壓患者的死亡。隨后，WENSEL等[35]在2013年的研究也表明：峰值攝氧量占預(yù)計(jì)值百分比是獨(dú)立預(yù)測(cè)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后的因子。

氧脈搏是由攝氧量除以心率計(jì)算得出的。其是心臟每次搏動(dòng)所攝取的氧氣量，取決于外周組織細(xì)胞對(duì)氧的利用。運(yùn)動(dòng)開始時(shí)氧脈搏的上升由增加的每搏輸出量引起，隨著運(yùn)動(dòng)功率的增加，氧脈搏的上升主要取決于動(dòng)靜脈血氧含量差的增加。最大運(yùn)動(dòng)時(shí)動(dòng)靜脈血氧含量差相對(duì)穩(wěn)定，此時(shí)氧脈搏主要反映每搏輸出量的變化[36]。肺動(dòng)脈高壓患者每搏輸出量降低，動(dòng)靜脈血氧含量差和氧脈搏均在較低功率時(shí)達(dá)到最高水平。WENSEL等[35]和FERREIRA等[37]的研究結(jié)果顯示，氧脈搏在肺動(dòng)脈高壓患者中明顯降低，但其并不能獨(dú)立預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈高壓患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

攝氧效率斜率由無效腔量與潮氣量比值、二氧化碳產(chǎn)生量和動(dòng)脈血二氧化碳分壓決定。攝氧效率斜率與峰值攝氧量不同，其是一個(gè)亞極量運(yùn)動(dòng)指標(biāo)，與患者是否達(dá)到最大運(yùn)動(dòng)狀態(tài)無關(guān)。通常，較高的攝氧效率斜率代表更有效的氧攝取。TAN等[38]研究結(jié)果顯示，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者攝氧效率斜率比健康對(duì)照者明顯降低。此外，RAMOS等[39]和TANG等[40]研究表明，攝氧效率斜率可以獨(dú)立預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后。

峰值循環(huán)泵功能是峰值收縮壓與峰值攝氧量的乘積。心臟泵血的功能在于其能夠維持全身血流量以及產(chǎn)生血壓，因此峰值循環(huán)泵功能可較好地反映心功能，甚至比單獨(dú)使用峰值攝氧量來評(píng)價(jià)心功能價(jià)值更高。既往研究表明，峰值循環(huán)泵功能能夠預(yù)測(cè)左心衰竭患者和成年人先天性心臟病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[41-42]。TANG等[43]研究結(jié)果顯示，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者峰值循環(huán)泵功能明顯降低，其值≤1 737.5 mm Hg·ml-1·min-1的患者發(fā)生心臟事件的危險(xiǎn)性增加了12.7倍。

5 小結(jié)

氧對(duì)人的生存至關(guān)重要，心血管和呼吸等多個(gè)系統(tǒng)相互調(diào)節(jié)，滿足人體代謝對(duì)氧的需求。肺動(dòng)脈高壓患者內(nèi)皮功能受損，發(fā)生肺小動(dòng)脈重塑，而不斷升高的肺血管阻力可導(dǎo)致右心功能不全，其在靜息、夜間睡眠以及運(yùn)動(dòng)時(shí)均存在氧代謝異常。糾正這些氧代謝異常是否能延緩肺動(dòng)脈高壓患者的疾病進(jìn)展以及改善遠(yuǎn)期預(yù)后需要進(jìn)一步在更多、更大的前瞻性研究中加以驗(yàn)證。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)、PubMed、EMBase、Web of Science等 數(shù) 據(jù) 庫(kù)， 以 氧、 缺鐵、夜間低氧血癥、肺動(dòng)脈高壓、oxygen、iron deficiency、nocturnal hypoxemia、pulmonary hypertension為關(guān)鍵詞，檢索時(shí)限為1950年7月—2019年7月，收集肺動(dòng)脈高壓異常氧代謝相關(guān)研究。

本文無利益沖突。