崔 莎 楊雨寒 陳洪雷

(1.武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室 武漢 4430071；2.湖北省襄陽(yáng)市中心醫(yī)院眼科 襄陽(yáng) 441021)

惡性黑色素瘤起源于色素膜的黑色素細(xì)胞，或有產(chǎn)生色素潛能的細(xì)胞，是一種少見(jiàn)的高度惡性腫瘤[1]。眼部為繼皮膚之外最常見(jiàn)的好發(fā)部位，為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)眼部黑色素瘤的臨床病理特征，早期診斷早期治療，有效判定預(yù)后，改善患者的生存質(zhì)量，本研究回顧性分析了20例眼部黑色素瘤患者的臨床影像和病理學(xué)資料及其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集自2008年1月～2016年12月在襄陽(yáng)市中心醫(yī)院就診并確診為眼部黑色素瘤的20例患者，男12例，女8例，均為單眼發(fā)病，右眼11例，左眼9例。發(fā)病年齡41～50歲7例，51～60歲9例，61～70歲3例，70歲以上1例。發(fā)病高峰年齡集中在41～60歲，占全組患者80%。

1.2 檢查方法

眼科常規(guī)檢查，B型超聲檢查及眼部核磁共振檢查，其中4例懷疑脈絡(luò)膜黑色素瘤患者行眼底造影及脈絡(luò)膜造影檢查。

所有患者眼部黑色素瘤組織標(biāo)本，采用10%甲醛溶液常規(guī)固定包埋，切片，常規(guī)蘇木精-伊紅染色，光學(xué)顯微鏡下觀察確診。所有病例進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)S-100、HMB45、Melan-A以用于鑒別診斷。陽(yáng)性對(duì)照采用典型的色素痣，陰性對(duì)照以PBS代替一抗。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。發(fā)病部位和病理類型的分布以及不同病理類型的眼部惡性黑色素瘤間擴(kuò)散率的差異比較，采用χ2檢驗(yàn)和精確概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生部位

20例眼部惡性黑色素瘤中來(lái)源于葡萄膜有16例，其中來(lái)源于虹膜者有3例，睫狀體1例，脈絡(luò)膜12例。發(fā)生于結(jié)膜者2例，發(fā)生于眼瞼皮膚者1例，病變位于上瞼；眼眶繼發(fā)性病變者1例，因眼部惡性黑色素瘤行眼球摘除術(shù)后再次發(fā)現(xiàn)眶內(nèi)腫塊而就診。眼部惡性黑色素瘤發(fā)生于葡萄膜占總病例數(shù)的80%(16/20)，顯著高于其他部位合計(jì)的20%(4/20)(χ2=14.4,P<0.01)。

2.2 組織病理學(xué)分型

采用1980年WHO的分類標(biāo)準(zhǔn)，在光學(xué)顯微鏡下按照細(xì)胞類型將黑色素瘤分為梭形細(xì)胞型(又分A型、B型)、上皮樣細(xì)胞型、混合細(xì)胞型、其他型(如壞死型、氣球狀細(xì)胞型等)4型。本組病例中梭A細(xì)胞型9例，梭B細(xì)胞型5例，混合細(xì)胞型3例，上皮細(xì)胞型2例，其他型1例。其中梭形細(xì)胞型占70%(14/20)，顯著高于其他亞型30%(6/20)(χ2=6.4,P=0.011)，表明眼部黑色素瘤中梭形細(xì)胞型最為常見(jiàn)。

2.3 免疫組化情況

S-100蛋白陽(yáng)性20例，100%表達(dá)；HMB-45 蛋白呈陽(yáng)性18例，占90%；Melan-A蛋白陽(yáng)性15例，占75%。所有病例中至少有1～2個(gè)指標(biāo)呈陽(yáng)性表達(dá)，三者聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度為100%，特異度為88.33%。

2.4 眼部B超表現(xiàn)

3例虹膜黑色素瘤眼部B超提示對(duì)應(yīng)虹膜區(qū)密度較高，內(nèi)部見(jiàn)均勻回聲，根部為圓形或類圓形，但未見(jiàn)明顯血流信號(hào)。1例睫狀體黑色素瘤示玻璃體腔內(nèi)晶狀體下方可探及一高回聲團(tuán)，向玻璃體突出，大小約1.5cm×1.3cm，并且右眼玻璃體內(nèi)可見(jiàn)一條強(qiáng)回聲光帶，一端與視神經(jīng)相連。脈絡(luò)膜黑色素瘤B超具有4個(gè)明顯特征：(1)腫瘤呈蕈狀或圓頂樣生長(zhǎng)；(2)低到中等內(nèi)反射，伴有或不伴聲衰減及脈絡(luò)膜挖空征；(3)脈絡(luò)膜凹陷：因瘤體增長(zhǎng)壓迫鞏膜面呈眼球球壁凹陷；(4)較大的高度-基底比率。根據(jù)以上特征本組12例脈絡(luò)膜黑色素瘤中9例形態(tài)為蘑菇狀、半球形和類圓形，病變邊界均較清晰，內(nèi)回聲不均勻或均勻，出現(xiàn)典型“挖空”現(xiàn)象2例，脈絡(luò)膜凹陷征3例，伴有視網(wǎng)膜脫離2例，表現(xiàn)為玻璃體內(nèi)可見(jiàn)一條強(qiáng)回聲光帶，一端與視神經(jīng)相連。

2.5 眼部核磁共振表現(xiàn)

12例脈絡(luò)膜黑色素瘤掃描結(jié)果顯示病變多呈蘑菇狀或類球形，表現(xiàn)為典型的T1WI高信號(hào)、T2WI低信號(hào)的有8例，2例伴視網(wǎng)膜脫離，顯示為腫物前方低信號(hào)影。1例發(fā)生于眼眶掃描顯示：右眶外下方見(jiàn)形狀不規(guī)則高密度塊影，邊界清，其內(nèi)密度不均勻，因瘤內(nèi)含較多脂肪及壞死組織，T1WI及T2WI均呈中等信號(hào)。1例睫狀體黑色素瘤MRI表現(xiàn)為虹膜睫狀體區(qū)及鄰近眼環(huán)組織見(jiàn)不規(guī)則軟組織結(jié)節(jié)，T1WI高信號(hào)、T2WI低信號(hào)，MRI增強(qiáng)結(jié)節(jié)明顯強(qiáng)化。

2.6 預(yù)后相關(guān)因素分析

2.6.1發(fā)生部位

在隨訪的3年中，發(fā)生于虹膜者3例，行局部切除術(shù)后均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；1例發(fā)生于睫狀體未手術(shù)者在發(fā)病后6個(gè)月內(nèi)死亡；脈絡(luò)膜12例中有3例出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，其中1例于1年后死亡；發(fā)生于眼眶者1例行局部切除手術(shù)后1年復(fù)發(fā)；發(fā)生于結(jié)膜2例及上瞼皮膚1例局部切除術(shù)后均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2.6.2腫瘤大小及有無(wú)轉(zhuǎn)移

根據(jù)COMS制定的標(biāo)準(zhǔn)[2]：腫瘤最大基底直徑>16.0mm或腫瘤頂端高度>10.0mm為大腫瘤；腫瘤最大基底直徑<5.0mm，高度<3.0mm為小腫瘤；介于二者之間為中等大小腫瘤。本組病例中有3例診斷為大腫瘤，行眼球摘除術(shù)后均發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中發(fā)生于睫狀體1例在發(fā)病6個(gè)月后死亡；1例發(fā)生于脈絡(luò)膜者于肝轉(zhuǎn)移后1年死亡；其余病例診斷為中等大小腫瘤，在隨訪期內(nèi)均存活。

2.6.3組織病理學(xué)分型

所有患者隨訪3年，組織病理分型與擴(kuò)散或復(fù)發(fā)情況：梭A細(xì)胞型11.11%(1/9)、梭B細(xì)胞型0.0%(0/5)、混合細(xì)胞型33.3%(1/3)、上皮細(xì)胞型100%(2/2)、其他類型100%(1/1)，其他型及上皮細(xì)胞型的腫瘤擴(kuò)散率或復(fù)發(fā)率100%(3/3)顯著高于其他病理類型11.8%(2/17)(χ2=10.6,P=0.009)。

3 討論

眼部黑色素瘤是一種罕見(jiàn)的疾病，但是是最常見(jiàn)的非皮膚源性的黑色素瘤，也是最常見(jiàn)的成年人眼部的原發(fā)性惡性腫瘤。眼部黑色素瘤常起源于血供豐富的眼球壁中層的葡萄膜，其中脈絡(luò)膜占85%，虹膜占6%，睫狀體占9%。脈絡(luò)膜黑色素瘤是成人最常見(jiàn)的原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤，發(fā)病率約1/10萬(wàn)，以白種人為高，黑人少見(jiàn)，占葡萄膜黑色素瘤的85%[3]。平均發(fā)病年齡約為50歲，50%發(fā)生于50歲以后，男女發(fā)病率相近，左右眼發(fā)病率一致。絕大多數(shù)是單眼、單灶性發(fā)病，而雙眼發(fā)病或同一眼內(nèi)多灶性腫瘤的病例非常罕見(jiàn)[4]。本組20例患者中，男12例，女8例，均為單眼發(fā)病，右眼11例，左眼9例。發(fā)病高峰年齡集中在41～60歲，占全組患者的80%，表明青壯年是本病的好發(fā)年齡，需要臨床密切觀察。常規(guī)HE染色結(jié)合黑色素瘤的免疫組化標(biāo)記物(S-100、HMB45和Melan-A)進(jìn)行眼部黑色素瘤的早期診斷，對(duì)其預(yù)后的判斷至關(guān)重要。

影響眼部黑素瘤預(yù)后的主要因素有：(1)組織學(xué)亞型：惡性程度依次為上皮細(xì)胞型>混合細(xì)胞型>梭形細(xì)胞型，且梭形細(xì)胞型較少轉(zhuǎn)移[5]。因梭形細(xì)胞相互黏著緊密，周圍一般有高密度的網(wǎng)狀纖維包繞，故很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此預(yù)后較好；上皮樣細(xì)胞型瘤細(xì)胞有明顯異形性和病理性核分裂像，且周圍缺乏網(wǎng)狀纖維，瘤細(xì)胞間黏附性很弱，故其轉(zhuǎn)移，死亡率較高。本組資料表明，其他型及上皮細(xì)胞型腫瘤共計(jì)3例幾乎均發(fā)生了擴(kuò)散或復(fù)發(fā)，預(yù)后較差；而14例梭形細(xì)胞型腫瘤只有1例發(fā)生了擴(kuò)散或復(fù)發(fā)，預(yù)后相對(duì)較好。(2)腫瘤的大?。后w積較小的腫瘤預(yù)后較好，體積小的腫瘤(小于10mm×10mm×2mm)多半為低度惡性，體積越大，預(yù)后越差。瘤體基底部的寬度比瘤體隆起的高度更為重要，瘤體與鞏膜接觸面越廣，越容易向眼外擴(kuò)散或發(fā)生全身轉(zhuǎn)移。本組病例中有3例診斷為大腫瘤，行眼球摘除術(shù)后均發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中1例睫狀體黑色素瘤在發(fā)病6個(gè)月后死亡。1例發(fā)生于脈絡(luò)膜者于肝轉(zhuǎn)移后1年死亡。其余病例診斷為中等大小腫瘤，在隨訪期內(nèi)均存活。最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位是肝臟(56%～100%)，從肝轉(zhuǎn)移到死亡的平均時(shí)間大約0.5年[2]。通過(guò)大樣本對(duì)照研究，目前已掌握還有發(fā)病年齡、腫瘤部位及是否累及睫狀體、繼發(fā)青光眼、有無(wú)鞏膜外或視神經(jīng)浸潤(rùn)等臨床特征均和眼部黑色素瘤的預(yù)后密切相關(guān)。本組病例中診斷為睫狀體黑色素瘤的患者年齡為70歲，且腫瘤較大，同時(shí)繼發(fā)青光眼，預(yù)后較差。睫狀體黑色素瘤由于病變常隱匿于虹膜后，且在病變變大前很少有臨床癥狀，故診斷較晚，同時(shí)豐富的睫狀體血供增加了血行播散的風(fēng)險(xiǎn)，故與虹膜或脈絡(luò)膜黑色素瘤相比，由睫狀體或睫狀體內(nèi)產(chǎn)生的黑色素瘤更具侵襲性[5]。

近年分子生物學(xué)技術(shù)在評(píng)估眼部黑色素瘤的臨床預(yù)后方面具有一定的準(zhǔn)確性，1號(hào)、3號(hào)、6號(hào)和8號(hào)染色體的畸變決定了葡萄膜黑色素瘤患者的存活率。單倍體型染色體3的存在表明是高風(fēng)險(xiǎn)的黑色素瘤，轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加。50%的具有單倍體型染色體3的患者會(huì)在3年內(nèi)死亡[6]，具有二倍體型染色體3的患者如果伴有8q擴(kuò)增則預(yù)后會(huì)很差[7]。腫瘤活檢的基因表達(dá)譜(GEP)也可用于預(yù)測(cè)脈絡(luò)膜黑色素瘤預(yù)后。國(guó)外一項(xiàng)對(duì)來(lái)自12個(gè)腫瘤中心的459名葡萄膜黑色素瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)GEP與葡萄膜黑色素瘤的預(yù)后有很強(qiáng)的相關(guān)性[8]。BRCA1相關(guān)蛋白1(BAP1)的突變也與葡萄膜黑色素瘤的發(fā)病以及預(yù)后相關(guān)[9]。

總之，眼部黑色素瘤是一種預(yù)后較差的惡性腫瘤。早期發(fā)現(xiàn)和早期治療對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義，但由于本組樣本有限，對(duì)于其臨床病理特征尚有待進(jìn)一步研究。