丁 穎 吳 瀅 鈕小玲 朱光華 黃文彥 郝 勝

原發(fā)性腎病綜合征(PNS)是兒童較常見的原發(fā)性腎小球疾病之一，其發(fā)病率可達(dá)1～17例/10萬(wàn)人[1]。PNS表現(xiàn)為大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥和水腫，患兒可并發(fā)感染、電解質(zhì)紊亂、低血容量、高凝狀態(tài)和血栓形成、急性腎功能衰竭等。胰腺炎是以胰腺組織發(fā)生自身消化為特征的炎性反應(yīng)過程。急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是常見的急腹癥，臨床表現(xiàn)以急性上腹部疼痛、腹脹、惡心、嘔吐等消化道癥狀為主。既往認(rèn)為，AP患者多為青壯年，兒童病例較少見。近年來(lái)，隨著疾病受到重視程度的提高和檢測(cè)手段的進(jìn)步，兒童AP確診率逐年升高。但關(guān)于腎病綜合征合并胰腺病變的報(bào)道鮮見，可能是因?yàn)閮和疉P的臨床表現(xiàn)不典型。因此，本研究就PNS合并胰腺病變的相關(guān)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行觀察、分析，探討其臨床特征。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集并分析2015年1月1日—2016年3月31日在上海市兒童醫(yī)院住院的327例PNS患兒的臨床資料。其中，6例符合AP診斷標(biāo)準(zhǔn)。PNS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組于2009年制訂的相關(guān)指南[2],排除繼發(fā)性和先天性腎病綜合征。AP的診斷需要符合以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的至少2 項(xiàng)：① 急性發(fā)作的嚴(yán)重上腹部持續(xù)性疼痛，可向背部放射；② 血清脂肪酶或淀粉酶水平≥正常上限值的3倍；③ 增強(qiáng)CT、MRI檢查或腹部超聲檢查發(fā)現(xiàn)AP特征表現(xiàn)[3]。本研究經(jīng)上海市兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：2010R003-F02)。

1.2 研究方法和觀察指標(biāo) 所有PNS的患兒均行常規(guī)腹部(包括肝、膽、胰、脾、雙腎、輸尿管和膀胱)超聲檢查，檢查結(jié)果顯示有明確胰腺水腫的患兒行腹部增強(qiáng)CT檢查。對(duì)本研究中確診胰腺病變和AP的PNS患兒，分別記錄其年齡、身高、體重、BMI、有無(wú)不合理飲食(大量高脂飲食或進(jìn)餐不規(guī)律)、是否合并膽道疾病、PNS病程、免疫抑制劑使用情況、利尿劑使用情況、24 h 尿蛋白定量(24 h UPQ)、血清淀粉酶(Ams)和脂肪酶(LPS)、尿Ams、血清肌酐(sCr)、直接膽紅素(DBil)、ALT、白蛋白(Alb)、TC、TG、腹部超聲檢查結(jié)果、腹部增強(qiáng)CT檢查結(jié)果、腎臟活組織檢查病理類型，根據(jù)Schwatz公式確定估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)。對(duì)以上臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 327例PNS患兒中，男216例、女111例，年齡3～7歲，平均年齡為(5.51±3.89)歲，平均BMI為(16.87±2.57)kg/m2。所有PNS患兒均常規(guī)行腹部超聲檢查，其中發(fā)現(xiàn)有胰腺病變者9例；經(jīng)篩選，確診6例PNS合并AP的病例，發(fā)生率為1.8%(6/327)；AP病例均為水腫型，男5例、女1例，均無(wú)明顯的不合理飲食和胃腸道、膽道疾病史。

2.2 腎病病程和治療 6例合并AP的PNS患兒均為難治性腎病綜合征，病程19～43個(gè)月，中位病程28個(gè)月。按照腎臟活組織檢查病理類型分為腎小球微小病變型(MCD) 5例、系膜增生性腎小球腎炎型(MsPGN) 1例。6例患兒均使用糖皮質(zhì)激素規(guī)范治療，發(fā)病時(shí)均口服足量糖皮質(zhì)激素[如醋酸潑尼松2 mg/(kg·d)]；5例患兒在激素減量過程中至少發(fā)生2次激素依賴，1例患兒規(guī)范行8周糖皮質(zhì)激素治療，效果欠佳，為激素耐藥型。6例患兒除1例為小劑量糖皮質(zhì)激素依賴仍僅予糖皮質(zhì)激素[醋酸潑尼松0.2 mg/(kg·d)]治療外，其余5例均加用免疫抑制劑他克莫司 (FK506) 0.15～0.3 mg/(kg·d)和(或)霉酚酸酯 (MMF) 20～30 mg/(kg·d),其中2例單用FK506，療程為15～18個(gè)月；1例單用MMF，療程為14個(gè)月；2例先予FK506治療后加用MMF，療程分別為14～20個(gè)月、2～12個(gè)月。病程中，6例患兒均接受規(guī)范利尿、消腫治療，除1例患兒予呋塞米和螺內(nèi)酯利尿治療外，其余5例患兒均予呋塞米、氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯利尿治療。

2.3 影像學(xué)資料和AP臨床表現(xiàn) 在327例PNS患兒中，9例腹部超聲檢查顯示胰腺病變，主要包括胰腺形態(tài)變化、胰腺結(jié)構(gòu)不清、胰腺內(nèi)部回聲增強(qiáng)、彌散性改變等。6例合并AP的患兒腹部增強(qiáng)CT檢查均顯示胰腺水腫、胰周積液、腹腔積液；其中1例出現(xiàn)胰腺萎縮?；仡櫹嚓P(guān)臨床資料發(fā)現(xiàn)，6例患兒除有影像學(xué)檢查結(jié)果異常外，亦伴有不同程度的腹痛、腹脹、惡心和嘔吐癥狀，患兒無(wú)法清楚描述腹痛性質(zhì)和是否有背部放射痛。對(duì)6例患兒行體格檢查均發(fā)現(xiàn)有明顯的中上腹壓痛；其中1例患兒因疼痛導(dǎo)致早期休克表現(xiàn)。除上述AP臨床表現(xiàn)，6例患兒均處于PNS的急性發(fā)作期，伴有明顯的水腫(腹腔、胸腔積液)、大量蛋白尿，并有不同程度的電解質(zhì)紊亂和高凝狀態(tài)。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 在6例合并AP的PNS 患兒中,僅1例患兒血清Ams水平(442 U/L)升高，其余5例患兒Ams和LPS水平均在正常范圍。同時(shí)，6例患兒24 h UPQ為3.79～7.52 g，均為大量蛋白尿水平；且都存在不同程度TC和TG水平升高，TC水平為9.23～15.21 mmol/L，TG水平為1.75～4.72 mmol/L?；純簊Cr、DBil、ALT水平和eGFR值均處于正常范圍。

2.5 PNS合并AP患兒的治療和預(yù)后 明確診斷合并AP的PNS患兒均予禁食、補(bǔ)液、胃腸減壓等支持治療3～7 d；并予質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑，0.8 mg/kg，1次/d)靜脈注射、醋酸奧曲肽(0.1 mg，12 h/次)皮下注射，治療1周；其中3例患兒給予短期靜脈營(yíng)養(yǎng)，腹痛癥狀在72 h之內(nèi)明顯緩解，予逐漸恢復(fù)飲食。同時(shí)調(diào)整6例PNS患兒的治療方案，即均在足量糖皮質(zhì)激素 [禁食期間予甲潑尼龍1.6 mg/(kg·d)靜脈輸注，進(jìn)食后改為醋酸潑尼松2 mg/(kg·d)口服)]治療的基礎(chǔ)上，調(diào)整前期免疫抑制劑用藥方案；5例患兒加用或改用環(huán)孢素A(CsA)，劑量為3～6 mg/(kg·d)，療程為18～23個(gè)月，6個(gè)月后逐漸減量；1例患兒換用利妥昔單抗(RTX)，劑量為375 mg/m2，每周1次，療程為2周；6例患兒均在PNS緩解后出院?；純涸?個(gè)月內(nèi)每月復(fù)查腹部超聲檢查、血清和尿Ams水平，結(jié)果均正常；且未出現(xiàn)胃流出道梗阻、消化道瘺、腹腔出血、假性囊腫出血、脾靜脈或門靜脈血栓形成、壞死性結(jié)腸炎等并發(fā)癥。1例患兒在出院10個(gè)月后PNS病情反復(fù)時(shí)再次發(fā)生AP，經(jīng)住院治療后好轉(zhuǎn)。截至目前，6例患兒仍在隨訪中，病情穩(wěn)定。

3 討 論

兒童AP病例較成人少見，重癥AP可危及患兒生命，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于兒童AP發(fā)病率的大規(guī)模研究數(shù)據(jù)較少。美國(guó)一項(xiàng)研究[4]顯示，AP發(fā)病率為6～9例/10萬(wàn)人。AP并不是兒童PNS的常見并發(fā)癥，其相關(guān)報(bào)道在國(guó)內(nèi)外亦少見。有研究[5]結(jié)果表明，維持性血液透析的患兒AP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。國(guó)內(nèi)研究[6-7]顯示，成人PNS的AP發(fā)病率為4.1%，而兒童發(fā)病率為14/532(2.6%)。本研究中，腎病患兒的AP發(fā)病率為1.8%，說(shuō)明PNS合并AP并非罕見。AP的經(jīng)典篩查方案為檢測(cè)血清Ams和LPS水平，但血清Ams檢測(cè)的靈敏度(75%～90%)和特異度(20%～60%)并不高[8]。某些AP患者的Ams和(或)LPS水平可正常[9]，可能的原因有[10]：① 重癥急性出血壞死型胰腺炎可因胰酶的產(chǎn)生導(dǎo)致組織大量壞死，致使Ams水平不升高；② 檢測(cè)Ams的時(shí)機(jī)不恰當(dāng)；③ 高脂血癥釋放Ams抑制因子，抑制Ams的活性[11]；④ 既往有胰腺基礎(chǔ)疾病，使胰腺喪失分泌功能。本研究6例患兒中有5例Ams和LPS水平正常，這與國(guó)內(nèi)之前的報(bào)道[7]不同，說(shuō)明兒童PNS狀態(tài)下的AP臨床表現(xiàn)可不典型，筆者推測(cè)可能有與以下幾個(gè)因素相關(guān)：① 本研究中PNS患兒均處于腎病未緩解狀態(tài)，均伴有高脂血癥和高TC血癥，上述提及高脂血癥可抑制胰酶的產(chǎn)生；② 由于原發(fā)病PNS導(dǎo)致各器官和組織水腫，并沒有嚴(yán)重破壞胰腺組織；③ 長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療可能使胰腺的分泌功能受損。因此，PNS合并AP的誤診率較高。腹部超聲檢查是兒童急腹癥的首選檢查方法，可以顯示胰腺的形態(tài)、體積大小、實(shí)質(zhì)的回聲變化等，而且性價(jià)比高、無(wú)創(chuàng)，可作為PNS合并胰腺病變的首選篩查方法[12]。增強(qiáng)CT檢查可以提高AP的確診率，了解疾病的分期和嚴(yán)重程度分級(jí)，以及準(zhǔn)確判斷有無(wú)并發(fā)癥，不僅能明確胰腺本身出血、壞死的情況，而且能確定胰腺周圍組織受累的范圍和程度，是確診AP并判斷病情的首選方法[3,13]。雖然，AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)公認(rèn)且明確，但是由于兒童病例癥狀不典型，以及相關(guān)醫(yī)師對(duì)兒童病例的重視程度和認(rèn)知水平不高，使此類疾病確診率較低。

成人AP的主要病因?yàn)槟懯Y和酗酒，而兒童AP的危險(xiǎn)因素包括膽道結(jié)構(gòu)異常、全身疾病、藥物治療、創(chuàng)傷、遺傳、感染和代謝等因素[14]。本研究納入PNS合并AP的患兒，有長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑用藥物史，故應(yīng)考慮其罹患AP可能與PNS及其相關(guān)治療藥物有關(guān)。雖然，PNS急性發(fā)作期存在的高脂血癥、全身水腫、腹腔積液可能會(huì)引起胰腺水腫等病變，但無(wú)證據(jù)表明AP的發(fā)病與此有關(guān)。本研究327例PNS患兒中均有不同程度的水腫、腹腔積液，僅6例出現(xiàn)AP的相關(guān)癥狀，說(shuō)明PNS的急性發(fā)作可能是誘發(fā)AP的基礎(chǔ)疾病因素。關(guān)于藥物所致AP近年來(lái)受到關(guān)注，有研究[15]顯示，藥源性胰腺炎(DIP)占所有AP病例的0.1%～2%。有報(bào)道[16]顯示，有41.6%的AP患者因服用了與胰腺炎相關(guān)的藥物而住院，包括臨床常用的利尿劑(如呋塞米、氫氯噻嗪等)、左旋門冬酰胺酶、糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、丙戊酸鈉等。雖然，有關(guān)于成人病例的報(bào)道[17]顯示，糖皮質(zhì)激素使用者罹患AP風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，但規(guī)范使用糖皮質(zhì)激素仍是治療腎病綜合征的首選。利尿劑是兒童腎病綜合征的常用對(duì)癥藥物，其誘發(fā)胰腺炎的機(jī)制主要為低鉀血癥、胰腺細(xì)胞功能紊亂、胰腺血液循環(huán)不良、胰管內(nèi)液體黏稠和過敏等，但本研究中327例患兒在急性期均使用利尿劑治療水腫，且6例合并AP的患兒在胰腺炎治療期間仍使用利尿劑，故筆者認(rèn)為AP的發(fā)病與利尿劑的使用并無(wú)直接相關(guān)性，且迅速緩解水腫癥狀對(duì)AP的治療有輔助作用。研究[6]認(rèn)為，無(wú)論AP是否發(fā)生，腎病綜合征患者使用糖皮質(zhì)激素和呋塞米是相對(duì)安全的。難治性腎病綜合征(激素依賴和激素耐藥)通常可加用免疫抑制劑強(qiáng)化治療。本研究中，6例合并AP的患兒有4例在發(fā)病前曾使用FK506治療，出現(xiàn)胰腺炎可能為FK506的不良反應(yīng)(由于大部分用藥者存在嚴(yán)重的疾病和同時(shí)使用其他藥物的情況，故很難確定藥物不良反應(yīng)與免疫抑制劑的關(guān)系)；雖然并沒有證據(jù)顯示AP的發(fā)病與FK506相關(guān)，而在患兒的治療過程中均停用了FK506給予其他免疫抑制劑，之后患者腹痛癥狀緩解，影像學(xué)檢查顯示胰腺病變較治療前改善，同時(shí)腎臟原發(fā)病也逐漸緩解。

AP治療方案要根據(jù)疾病的分型制定，如輕型和重型、水腫型和壞死型。兒童AP絕大多數(shù)為水腫型，胰腺病變較輕，因此，在治療上主要采取對(duì)癥支持治療，包括禁食、補(bǔ)液、維持水電解質(zhì)平衡、胃腸減壓、抑制胰酶分泌(服用生長(zhǎng)抑素和制酸劑等)。如果患兒禁食時(shí)間超過72 h，可進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持。目前認(rèn)為早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可以保持維持腸道屏障的完整性，減少細(xì)菌和細(xì)菌來(lái)源的內(nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán)[18]。因此，可以放置鼻空腸管管飼供給患兒所需的營(yíng)養(yǎng)素，但伴有梗阻、穿孔、出血等嚴(yán)重并發(fā)癥的患兒禁用。醫(yī)學(xué)界對(duì)于輕型AP是否應(yīng)預(yù)防性使用抗生素目前仍有爭(zhēng)議。生長(zhǎng)抑素不僅可抑制胰腺的外分泌，保護(hù)胰腺細(xì)胞并刺激其生長(zhǎng)，而且可誘導(dǎo)損傷的胰腺細(xì)胞凋亡以減輕胰腺炎的嚴(yán)重程度，所以在AP 中短期應(yīng)用生長(zhǎng)抑素可有效控制AP 癥狀，且由于其半衰期短，停藥后基本無(wú)不良反應(yīng)，故在兒童AP 病例中短期應(yīng)用較為安全，對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)影響[8]。本研究中的6例患兒均為輕型、水腫型AP，均采取了保守治療，禁食時(shí)間為3～7 d，由于癥狀緩解迅速，個(gè)別患兒僅給予短期的靜脈營(yíng)養(yǎng)；均使用人工合成的生長(zhǎng)抑素八肽衍生物奧曲肽，未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。故筆者認(rèn)為明確診斷AP后應(yīng)及時(shí)使用生長(zhǎng)抑素以達(dá)到快速控制病情，阻止病情進(jìn)展的效果。

綜上所述，兒童PNS合并AP并不罕見，但臨床表現(xiàn)不典型。腹部超聲和增強(qiáng)CT檢查對(duì)其診斷價(jià)值較大，早期診斷和及時(shí)治療可以取得良好的預(yù)后。然而，本組病例并未行磁共振胰膽管造影(MRCP)檢查以明確是否存在相關(guān)膽道疾病，且本組資料病例數(shù)較少，也未進(jìn)行病例對(duì)照研究。因此，仍需進(jìn)一步收集資料行大樣本量的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析加以驗(yàn)證。