譚英，楊俊生

（1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安；2.陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安）

0 引言

卒中后抑郁（Post-Stroke Depression，PSD）是腦卒中后普遍出現(xiàn)的一種精神心理障礙[1-3]，表現(xiàn)為興趣喪失，精力減退，食欲下降，睡眠障礙，自我評價(jià)低，自責(zé)，甚至反復(fù)的自我傷害，自殺念頭或行為。PSD臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜，臨床工作中容易忽略，PSD不僅會(huì)加劇腦卒中后的認(rèn)知功能紊亂，而且會(huì)延緩卒中后的康復(fù)進(jìn)程，增加卒中的致殘率、死亡率與復(fù)發(fā)率[4]。因此，早期識(shí)別PSD的高風(fēng)險(xiǎn)患者至關(guān)重要。

1 PSD的發(fā)病率

近年來，腦卒中后抑郁的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，最新研究表明全球范圍內(nèi)卒中后抑郁的發(fā)病率約為27.5-62.5%[5,6]。PSD可發(fā)生在不同時(shí)期，萬芳等人[7]發(fā)現(xiàn)首次腦梗死PSD的發(fā)生率為33.97%,卒中后3個(gè)月內(nèi)發(fā)病率可達(dá)58.6%。Hackett等人[8]研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)5年內(nèi)PSD的發(fā)生率約31%。PSD也可呈現(xiàn)不同程度抑郁，也有人證明PSD以輕度抑郁表現(xiàn)為主。在院內(nèi)腦卒中患者中，重度抑郁癥發(fā)生率為21.6%，非重度抑郁癥發(fā)生率為20.0%[9]。在出院或腦卒中發(fā)病后3個(gè)月的患者中，重度抑郁癥患病率為24.0%，非重度抑郁癥發(fā)生率為23.9%[10]，另有研究也得出了相似的數(shù)據(jù)[11]。PSD不僅顯著增加卒中后患者的殘疾率和病死率，同時(shí)影響卒中后的生活質(zhì)量，且很大程度上阻礙了卒中患者神經(jīng)功能的康復(fù)治療，同時(shí)也給社會(huì)、家庭等帶來沉重的負(fù)擔(dān)。因此，盡早發(fā)現(xiàn)、診斷和治療PSD對于改善腦卒中患者預(yù)后意義重大。目前關(guān)于PSD的生物標(biāo)志物研究尚無統(tǒng)一定論，文章就近年來有關(guān)PSD的生物標(biāo)志物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。臨床上鑒于腦卒中的高死亡率、高致殘率，同時(shí)缺血性腦卒中約占全部腦卒中的80%，故對于缺血性腦卒中卒中后抑郁的早期發(fā)現(xiàn)和診斷是卒中臨床康復(fù)的重中之重。

2 PSD的生物標(biāo)志物

目前臨床上缺乏特異性檢測指標(biāo)來評估PSD，特別是在急性中風(fēng)病人。特異性生物標(biāo)志物鑒定可能有助于提高PSD診斷的靈敏度。此外，它還可能有助于闡明PSD的病理生理機(jī)制，并最終決定選擇特定的靶向治療方法。PSD生物標(biāo)志物被分類為神經(jīng)炎癥的標(biāo)志物、生長因子、單胺、下丘腦-垂體-腎上腺軸的標(biāo)志物、氧化損傷的標(biāo)志物及其他代謝物和遺傳標(biāo)志物。

2.1 神經(jīng)炎癥的標(biāo)志物

大量研究表明炎癥可通過刺激不同促炎標(biāo)志物在腦卒中和抑郁中發(fā)揮重要作用，參與PSD的發(fā)生發(fā)展[12,13]。炎性細(xì)胞因子可引起抑郁的原因可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：（1）炎癥因子通過作用于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如血清素和去甲腎上腺素而影響神經(jīng)元突觸中單胺神經(jīng)遞質(zhì)的濃度、數(shù)量、功能、轉(zhuǎn)運(yùn)和更新，導(dǎo)致其數(shù)量或功能降低。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在維持神經(jīng)系統(tǒng)興奮性中起重要作用，因此其數(shù)量或功能的減少將導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。（2）炎癥因子影響邊緣系統(tǒng)-下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸：HPA軸通過激活下丘腦，垂體和腎上腺促進(jìn)體內(nèi)皮質(zhì)醇分泌。正常范圍內(nèi)的皮質(zhì)醇抑制炎性細(xì)胞因子的釋放，而過量的皮質(zhì)醇可通過細(xì)胞毒性損害神經(jīng)細(xì)胞。大量炎性細(xì)胞因子的釋放激活HPA軸，導(dǎo)致其過度興奮，分泌大量皮質(zhì)醇，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷。（3）炎癥因子也可能通過一些神經(jīng)通路影響腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的產(chǎn)生，BDNF在負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)抑郁癥的大腦區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能中起重要作用，并且在神經(jīng)細(xì)胞的增殖和分化中起關(guān)鍵作用，并且其量的減少影響神經(jīng)可塑性。外周炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致抑郁，炎癥因子（IL-6，TNF-α和CRP）主要由單核細(xì)胞合成并產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，促進(jìn)免疫應(yīng)答[14]。上述炎癥因子導(dǎo)致體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)分泌紊亂，從而導(dǎo)致抑郁發(fā)生。炎癥因子IL-6，TNF-α和CRP是PSD的重要危險(xiǎn)因素，提示在PSD患者治療期間減少炎癥反應(yīng)至關(guān)重要。在一定程度上，血清中炎癥反應(yīng)因子表達(dá)水平反映了PSD患者疾病的嚴(yán)重程度，并且具有升高的血清炎癥反應(yīng)因子水平的PSD患者的主動(dòng)控制可以降低PSD的發(fā)生率，并改善患者的生活質(zhì)量。因此，血清炎癥反應(yīng)因子的調(diào)節(jié)可能成為預(yù)防和治療PSD的新途徑。

2.1.1 PSD的細(xì)胞因子相關(guān)標(biāo)志物

炎癥標(biāo)志物早期的增加預(yù)示著PSD的進(jìn)一步發(fā)展。Hu等人[15]研究表明腦卒中患者入院后2周IL-17和IL-6水平也是卒中后3個(gè)月PSD發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子，且其水平隨抑郁程度加重而升高。Mu等人[16]發(fā)現(xiàn)觀察組IL-6，TNF-α和CRP等炎癥因子水平與對照組有顯著差異，說明上述炎癥因子與卒中后 抑郁有明顯相關(guān)性。Kim等人[17]研究表明在存在-850T等位基因的情況下，入院2周時(shí)較高的TNF-α、IL-1β水平與PSD相關(guān)，特別是在中風(fēng)急性期和遺傳易感性患者中。國內(nèi)相關(guān)研究證實(shí)了急性腦梗死后伴發(fā)PSD的患者炎性細(xì)胞因子IL-6、Hs-CRP表達(dá)顯著增高,且與抑郁嚴(yán)重程度相關(guān),提示炎性細(xì)胞因子可能參與了PSD的發(fā)生。Yang等人[18]發(fā)現(xiàn)入院時(shí)Hs-CRP血清水平升高與卒中后6個(gè)月的抑郁有關(guān)，調(diào)整NIHSS和所有其他記錄的混雜因素后，Hs-CRP仍然是PSD的獨(dú)立預(yù)測因子，提示這些改變可能參與卒中患者抑郁癥狀的病理生理學(xué)發(fā)展。細(xì)胞因子通過驅(qū)動(dòng)內(nèi)在的凋亡途徑，包括細(xì)胞內(nèi)鈣，谷氨酸興奮毒性和活性氧物質(zhì)，可以實(shí)現(xiàn)其致病性影響，這顯著提高了抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。由于中風(fēng)引起的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加可以放大促炎過程，主要是在邊緣區(qū)域，廣泛激活吲哚胺2,3-雙加氧酶，并因此減少旁邊緣區(qū)域中的血清素產(chǎn)生，包括腹側(cè)外側(cè)額葉和極顳皮質(zhì)，以及基底神經(jīng)節(jié)，生理性失調(diào)可能導(dǎo)致PSD。補(bǔ)體系統(tǒng)通常被認(rèn)為是先天免疫的重要組成部分，并且與促炎細(xì)胞因子傳遞過程中獲得性免疫有關(guān)。Nguyen等人[19]結(jié)果顯示，中風(fēng)后3個(gè)月血清補(bǔ)體表達(dá)降低與PSD癥狀明顯相關(guān)。

2.1.2 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比（NLR）和血小板與淋巴細(xì)胞比（PLR）

有研究表明中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比（NLR）和血小板與淋巴細(xì)胞比（PLR）與精神疾病有關(guān)，尤其是抑郁癥的發(fā)生有顯著相關(guān)性[20]，同時(shí)NLR和PLR與腦卒中預(yù)后顯著相關(guān)[21]。Hu等人[15]通過研究首次缺血性腦卒中患者入院后2周靜脈血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比（NLR）和血小板與淋巴細(xì)胞比（PLR），結(jié)果發(fā)現(xiàn)入院時(shí)NLR和PLR升高都是卒中后3個(gè)月PSD發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子，NLR和PLR水平升高與重度抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，這與既往研究基本相符[22]。Huang等人[23]評估PSD患者PLR分層的預(yù)測價(jià)值，同樣發(fā)現(xiàn)高血小板與淋巴細(xì)胞比率與卒中后抑郁有關(guān)。Chen等人[24]研究表明，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（NLR）的增加與卒中后抑郁密切相關(guān)。因此，我們認(rèn)為血小板和淋巴細(xì)胞水平和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞水平變化可能都是PSD比較穩(wěn)定的預(yù)測因子。

2.1.3 平均血小板體積（MPV）水平

Qiu等人[25]發(fā)現(xiàn)入院時(shí)平均血小板體積（MPV）水平較高的患者在卒中后1個(gè)月與PSD的發(fā)展相關(guān)，可能是其存在的預(yù)測因子。高M(jìn)PV水平可以被認(rèn)為是PSD的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物，這些發(fā)現(xiàn)表明MPV在PSD的病理生理學(xué)中的潛在作用。因此在臨床上，我們應(yīng)重視、定期監(jiān)測急性缺血性卒中患者的MPV水平[26]。

2.1.4 血清鐵蛋白和血漿谷氨酸水平

Zhu等人[27]的研究顯示，鐵蛋白的血清水平與中風(fēng)發(fā)作2個(gè)月后的抑郁癥獨(dú)立相關(guān)，與非抑郁性中風(fēng)后患者相比，入院時(shí)PSD患者血清新蝶呤水平（細(xì)胞免疫系統(tǒng)激活的標(biāo)志物）水平較高[28]。此外，血清新喋呤是中風(fēng)后6個(gè)月抑郁癥發(fā)展的新穎獨(dú)立的預(yù)測因子，并且與Hs-CRP相比顯示出顯著更高的辨別能力。Cheng等人發(fā)現(xiàn)[29]早期血漿谷氨酸濃度增加可預(yù)測卒中后3個(gè)月的PSD發(fā)展。甚至有人提出谷氨酸具有炎癥潛能，因?yàn)樗哂袉?dòng)神經(jīng)系統(tǒng)免疫過程的能力。

2.1.5 血清維生素D水平

有研究認(rèn)為，低血清維生素D水平卒中后患者抑郁癥相關(guān)，與非抑郁個(gè)體相比，PSD受試者在入院后24小時(shí)內(nèi)血清維生素D濃度顯著降低。血清維生素D低于37.1 nmol / L與PSD的發(fā)病獨(dú)立相關(guān)[30]。因此，除了升高的血清促炎細(xì)胞因子（TNF-α，IL-1β，IL-6，IL-17，IFN-γ）外，炎癥的早期標(biāo)志物（Hs-CRP，鐵蛋白，新蝶呤和谷氨酸）增加和促炎/抗炎比（NLR、PLR）可能用于PSD診斷。PSD的特征還在于補(bǔ)體表達(dá)降低和血清維生素D水平降低。未來需要在進(jìn)一步的研究IL-17水平與PSD患者認(rèn)知功能之間的關(guān)系。目前研究還發(fā)現(xiàn)，免疫功能障礙對PSD的病理生理學(xué)至關(guān)重要[26]。免疫機(jī)制可以啟動(dòng)情緒相關(guān)腦區(qū)炎癥結(jié)合細(xì)胞死亡。因此，神經(jīng)炎癥的標(biāo)志物可能有助于PSD診斷。

2.2 生長因子類生物標(biāo)志物

有證據(jù)表明，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)參與了抑郁癥和PSD的病理生理機(jī)制[31]。對包括499名卒中患者在內(nèi)的四項(xiàng)研究進(jìn)行的薈萃分析顯示，卒中后早期血清BDNF濃度顯著降低，且容易患抑郁癥。與早期薈萃分析Noonan等人的結(jié)果相符。因此，中風(fēng)后血清中BDNF濃度降低可用作為PSD預(yù)測因子。同時(shí)越來越多的證據(jù)表明，胰島素樣生長因子1（IGF-1）對重度抑郁癥（MDD）的致病影響[32]。研究表明，外周IGF-1水平升高可能預(yù)測MDD的發(fā)生，而IGF-1水平降低可能反映MDD治療效果[33]。然而，Yue等人[34]發(fā)現(xiàn)PSD患者血清IGF-1濃度與非抑郁性中風(fēng)后患者和MDD患者無差異；另一方面，發(fā)現(xiàn)PSD組血清IGF-1 mRNA濃度顯著高于卒中無抑郁的患者。

2.3 單胺類生物標(biāo)志物

有研究表明，與未患有急性卒中病變的非抑郁患者和無卒中病變的非抑郁患者相比，PSD患者的5-羥基吲哚乙酸（5-HT代謝物）的液體濃度顯著降低[35]。5-羥色胺能機(jī)制可能與PSD發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

2.4 下丘腦-垂體-腎上腺軸和下丘腦-垂體-甲狀腺軸相關(guān)標(biāo)志物

研究表明，炎癥可以影響下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的功能，促進(jìn)單胺遞質(zhì)的代謝，并誘導(dǎo)抑郁[36]。促炎因子激活HPA并促進(jìn)皮質(zhì)醇的過度分泌，過量的皮質(zhì)醇通過細(xì)胞毒性損害神經(jīng)細(xì)胞。HPA和下丘腦-垂體-甲狀腺軸（PHT）的異?；顒?dòng)，導(dǎo)致血漿皮質(zhì)醇升高。升高的血漿皮質(zhì)醇誘導(dǎo)肝臟中色氨酸吡咯酶和氨基轉(zhuǎn)移酶的產(chǎn)生，其降解血液色氨酸（5-HT前體）和酪氨酸（NE前體），導(dǎo)致5-HT和NE合成減少，促進(jìn)或加重發(fā)生和PSD的發(fā)展[35]。持續(xù)過量的皮質(zhì)醇分泌可以抑制海馬神經(jīng)元再生，降低前額葉皮層的神經(jīng)可塑性，導(dǎo)致PSD。下丘腦 - 甲狀腺 - 甲狀腺軸系統(tǒng)，與抑郁癥的發(fā)展和反應(yīng)有關(guān)[37]。Taroza等人[38]通過測量急性缺血性卒中患者入院時(shí)血清促甲狀腺激素、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）和游離 三碘甲腺原氨酸（FT3）水平，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)的FT3 血清水平可預(yù)測卒中后抑郁的癥狀。

脂聯(lián)素（APN）是由脂肪細(xì)胞合成和分泌的最豐富的循環(huán)細(xì)胞因子。它可以在許多疾病過程中作用，例如胰島素抵抗、全身性炎癥和內(nèi)皮功能等[39]。研究表明低APN水平與代謝綜合征，動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病有關(guān)[40-42]。APN被認(rèn)為參與下丘腦-垂體-腎上腺軸與精神疾病發(fā)生發(fā)展有關(guān)，特別是抑郁癥。Yang等[43]研究表明，入院時(shí)APN水平的降低可能與急性缺血性卒中患者的PSD相關(guān)，降低APN水平與3個(gè)月時(shí)PSD的發(fā)展顯著相關(guān)。APN水平可能是PSD患者預(yù)后的重要預(yù)測指標(biāo)。

2.5 氧化損傷的標(biāo)志物

大量證據(jù)表明，中風(fēng)常伴有氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激與PSD之間有一定聯(lián)系。Liu等人[44]研究顯示，高血清8-OHdG水平是中國卒中幸存者卒中后抑郁的獨(dú)立預(yù)測因子。Cichon等人[45]評估了血漿蛋白氧化損傷與PSD可能性之間的可能關(guān)系。研究表明，氧化蛋白質(zhì)損傷與PSD的嚴(yán)重程度有關(guān)。Liu等人[46]發(fā)現(xiàn)卒中發(fā)病后1個(gè)月隨訪期間血清丙二醛（氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物）水平與PSD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。根據(jù)ROC分析，血清丙二醛濃度的最佳值作為支持PSD診斷的指標(biāo)為2.898nmol/mL，其敏感性和特異性分別為77.9和81.1%，升高的丙二醛高于2.898nmol/mL是PSD的獨(dú)立預(yù)測標(biāo)志物。與Ashrafi等人[47]的研究結(jié)果一致。

2.6 遺傳標(biāo)志物

2.6.1 許多研究認(rèn)為PSD可能是由遺傳易感性引起的。對5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因SLC6A4多態(tài)性，特別是5-HTTLPR，STin2 VNTR和rs25531的關(guān)注較多。一些研究發(fā)現(xiàn)PSD患者中5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)基因連鎖多態(tài)性區(qū)域（5-HTTLPR）基因型[48]。大多數(shù)研究表明，S/S（短等位基因）5-HTTLPR基因型是PSD患者顯著更頻繁地相比，非卒中后抑郁患者[49-51]。與PSD患者相比，LL（長等位基因）基因型在非抑郁中風(fēng)后受試者中更為普遍[51]。這種規(guī)律性可以通過以下事實(shí)來解釋：S等位基因的轉(zhuǎn)錄能力低于L等位基因的轉(zhuǎn)錄能力，導(dǎo)致作用區(qū)域中血清素表達(dá)不良。除5-HTTLPR多態(tài)性外，SLC6A4的表達(dá)受DNA甲基化狀態(tài)的影響。Kim等人[52]發(fā)現(xiàn)缺血性腦梗死后2周和1年SLC6A4啟動(dòng)子的高甲基化與PSD獨(dú)立相關(guān)。此外，它與卒中后1年抑郁嚴(yán)重程度的增加顯著相關(guān)。具有STin2 9/12或12/12基因型的中風(fēng)患者顯示出比具有STin2 10/10基因型的個(gè)體高4倍的PSD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。5-HTR2a（5-羥色胺2a受體）1438 A/A基因型與主要PSD相關(guān)，而BDNF met/met基因型與主要和次要PSD相關(guān)[52]。作者發(fā)現(xiàn)5-HTR2a 1438A/G和BDNF val66met多態(tài)性與主要PSD之間存在顯著關(guān)聯(lián)，而BDNF val66met多態(tài)性與（主要和次要）PSD之間存在輕微的關(guān)聯(lián)[52]。此外，Tang等人[53]在中國男性卒中后個(gè)體中，發(fā)現(xiàn)HTR2c基因與PSD之間存在相互作用，還發(fā)現(xiàn)rs12837651 T等位基因和rs2192371 G等位基因與PSD狀態(tài)顯著相關(guān)。除遺傳譜外，BDNF分泌受表觀遺傳因素的影響。在這方面，Kim等人[52]證明BDNF啟動(dòng)子高甲基化與PSD的患病率，持續(xù)性和發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)，以及卒中后1年內(nèi)抑郁嚴(yán)重程度加重。實(shí)驗(yàn)還觀察到microRNA在PSD發(fā)病機(jī)致中的潛在作用。這些結(jié)果應(yīng)用于臨床實(shí)踐可能有助于PSD的診斷和預(yù)后?？傮w而言，遺傳標(biāo)記即血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因SLC6A4,5-HTR2a 1438 A/A和BDNF met/met基因型的S/S 5-HTTLPR，STin2 9/12和12/12基因型，可以反映出PSD的遺傳易感性。對于PSD的表觀遺傳因子，可以參考更高的SLC6A4啟動(dòng)子和BDNF啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)。

2.6.2 近年來，小型非編碼RNA的出現(xiàn)成為主要的基因表達(dá)調(diào)控因子在各種疾病的病理生理學(xué)中備受關(guān)注。其中，microRNA（miRNA）是研究最多、最全面的，miRNA表達(dá)可以特定的病理途徑[54]。值得注意的是，miRNA相當(dāng)穩(wěn)定在細(xì)胞外液中[55]，并且存在一些miRNA在神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達(dá)[56]。另一個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病的顯著優(yōu)勢在于miRNA能夠穿過血腦屏障，形式為由天然存在的外泌體遞送。因此，循環(huán)miRNA作為包括PSD在內(nèi)的許多疾病的診斷和預(yù)后評估的非侵入性和定量指標(biāo)。大量研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)miRNA與中風(fēng)密切相關(guān)（miR-210，-124和140-5p等），重度抑郁癥（如let-7b，-7c，miR-1202，-124-3p）和PSD（miR-137，-92a-3p，-211和-300等）。這些證據(jù)表明循環(huán)miRNAs潛在生物標(biāo)志物可以作為卒中后抑郁癥治療反應(yīng)的中介。miRNA生物標(biāo)志物在遲發(fā)性PSD的早期有預(yù)警作用。

2.7 其他代謝物

2.7.1 有證據(jù)表明，急性血清葡萄糖濃度升高可能是缺血性卒中后PSD的預(yù)測指標(biāo)。中風(fēng)后12個(gè)月的PSD評分與入院時(shí)血清葡萄糖濃度呈正相關(guān)[57]。作者也證實(shí)，高于126 mg/dL的急性葡萄糖濃度可能是PSD發(fā)生的預(yù)測因子。

2.7.2 Gu等人[58]發(fā)現(xiàn)卒中發(fā)病后24小時(shí)內(nèi)血清尿酸水平與卒中后3個(gè)月PSD發(fā)展之間的可能關(guān)系。他們證實(shí)尿酸濃度低于239.0μmol/L且高于328.1μmol/L與PSD的發(fā)作獨(dú)立相關(guān)。尿酸的可能的抗抑郁作用可以通過其多種抗氧化劑（清除自由基和活性氧，過渡金屬的螯合，預(yù)防脂質(zhì)過氧化）和抗炎作用，降低血液來解釋。血腦屏障通透性，并因此減少中樞神經(jīng)組織損傷和神經(jīng)元死亡。

2.7.3 膽紅素是一種強(qiáng)大的抗氧化劑，是血紅素碎裂途徑的最終分解代謝物。有證據(jù)表明膽紅素具有抗氧化，抗炎和細(xì)胞保作用[59]，還與卒中后抑郁相關(guān)。Gao等人[60]通過一項(xiàng)縱向研究，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)血尿酸和膽紅素較高水平與中風(fēng)后3個(gè)月內(nèi)主要的PSD發(fā)生密切相關(guān)。Tang等人[61]發(fā)現(xiàn)高膽紅素水平與PSD相關(guān)，結(jié)果表明膽紅素水平是缺血性卒中患者抑郁風(fēng)險(xiǎn)的重要生物學(xué)標(biāo)志物。但仍需需要進(jìn)一步闡明膽紅素水平與PSD之間潛在的病理生理學(xué)聯(lián)系。PSD和非PSD患者急性卒中與膽紅素濃度之間存在顯著差異。PSD患者中膽紅素≥14.1μmol/L的受試者百分比顯著增加，最終的回歸分析膽紅素濃度≥14.1μmol/L仍能獨(dú)立預(yù)測PSD?？梢哉J(rèn)為PSD患者的高膽紅素濃度可能反映了初始氧化應(yīng)激的強(qiáng)度，也表明了更高水平的感知心理壓力，從而進(jìn)一步導(dǎo)致抑郁癥產(chǎn)生。

2.7.4 同型半胱氨酸（HCY）

同型半胱氨酸（HCY）是一種含硫氨基酸，其與許多臨床病癥的發(fā)病機(jī)致有關(guān)。它對神經(jīng)元和血管有直接毒性，可誘導(dǎo)DNA鏈斷裂，氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡[62]。HCY作為終末期腎病、癡呆、認(rèn)知障礙、孤獨(dú)癥和心血管疾病的潛在和預(yù)測生物標(biāo)志物的作用已得到公認(rèn)。有研究報(bào)道同型半胱氨酸和抑郁相關(guān)。Li等人[62]研究顯示，入院時(shí)血清HCY水平升高與卒中后3個(gè)月的抑郁有關(guān)，與既往研究相符，提示HCY水平改變可能參與卒中患者抑郁癥狀的病理生理學(xué)改變。

2.7.5 ApoE脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)

有研究表明PSD個(gè)體更有可能表現(xiàn)出血脂異常和血清ApoE水平異常[63]。Zhang等人[64]確定與非抑郁的卒中后患者相比，PSD受試者的外周ApoE microRNA表達(dá)降低，血清ApoE升高。與非PSD中風(fēng)后個(gè)體相比，PSD組中發(fā)現(xiàn)較高的血清瘦素（主要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的激素）濃度，中風(fēng)后第7天和第30天血清瘦素水平升高也與PSD后期發(fā)病有關(guān)。

2.7.6 抗磷脂抗體（aPLs）水平

抗磷脂綜合征（APS）是一種系統(tǒng)性自身免疫疾病，其特征在于血栓形成和/或妊娠相關(guān)的并發(fā)癥?？沽字贵w（aPLs）包括抗磷脂酰絲氨酸（aPS）和抗心磷脂（aCL）抗體。抑郁癥的病因復(fù)雜，可涉及環(huán)境、遺傳和內(nèi)在原因，或者免疫系統(tǒng)因素等。抑郁癥患者的抗磷脂活性增加，而抗磷脂抗體（aPLs）對卒中后抑郁（PSD）的影響機(jī)制尚不清楚，可能是自身免疫介導(dǎo)導(dǎo)致抑郁癥狀，包括細(xì)胞凋亡激活、氧化應(yīng)激內(nèi)皮損傷、高凝狀態(tài)、補(bǔ)體功能增強(qiáng)、小膠質(zhì)細(xì)胞加速周圍攻擊等。Wang等人[65]研究顯示，缺血性卒中急性期aPS和aCL水平升高與3個(gè)月PSD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，提示aPLs可能在卒中后抑郁預(yù)測中起重要作用。

3 結(jié)論

綜上所述，目前仍沒有發(fā)現(xiàn)具有特定生物標(biāo)志物用于診斷PSD，PSD患者的早發(fā)現(xiàn)、早治療，對于腦卒中患者的康復(fù)將有重要的影響。研究表明，PSD患者可出現(xiàn)多種血清學(xué)指標(biāo)的改變。目前，對各種早期血清學(xué)指標(biāo)預(yù)測PSD患者預(yù)后的價(jià)值及意義尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，甚至有些觀點(diǎn)相反，對臨床工作者可能造成了一定的困擾。如何通過多中心研究與多種血清學(xué)指標(biāo)結(jié)合，尋找到一種簡單易獲得，準(zhǔn)確度高便于推廣的指標(biāo)或方法，應(yīng)用于預(yù)測PSD患者，或許是PSD領(lǐng)域未來研究的一個(gè)熱點(diǎn)。