閆秀娥，黃永輝

（北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科，北京 100191）

內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）是消化內(nèi)鏡領(lǐng)域中具有里程碑意義的技術(shù)。自1968年ERCP誕生以來(lái)，經(jīng)歷自診斷向治療、自膽道內(nèi)鏡向胰腺內(nèi)鏡、自追求成功率向預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥、自疾病解決臨床問(wèn)題向恢復(fù)膽胰生理功能等理念的轉(zhuǎn)變。其中恢復(fù)膽胰生理功能近年來(lái)越來(lái)越受到內(nèi)鏡學(xué)家的重視。內(nèi)鏡括約肌切開(kāi)術(shù) （endoscopic sphincterotomy，EST）是伴隨ERCP最早誕生的技術(shù)，治療疾病的同時(shí)也帶來(lái)相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后胰腺炎、出血和穿孔[1]等早期并發(fā)癥自開(kāi)始實(shí)施就已受到廣泛關(guān)注。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，復(fù)發(fā)性膽管結(jié)石、膽管炎、膽囊炎、膽道細(xì)菌定植、肝膿腫及膽管惡性腫瘤等遠(yuǎn)期并發(fā)癥也逐漸受到重視[2]。不少研究已明確Oddi括約肌切開(kāi)后導(dǎo)致的腸膽反流與術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生密不可分[3-5]。因此，為降低EST術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥，許多學(xué)者開(kāi)始關(guān)注EST術(shù)后Oddi括約肌功能的改變以及如何修復(fù)Oddi括約肌，恢復(fù)其生理功能。

Oddi括約肌結(jié)構(gòu)和功能

Oddi括約肌是指圍繞在膽總管末端、主胰管和Vater壺腹周圍，由4～10 mm長(zhǎng)的平滑肌組成的復(fù)合體[6]。Oddi括約肌的基礎(chǔ)壓力為10 mmHg，其主動(dòng)收縮稱為蠕動(dòng)波。蠕動(dòng)波起源于膽總管下端，收縮主要是順向性，頻率為2～6次/min，較十二指腸腔壓力高50～140 mmHg。收縮時(shí)將膽汁排入十二指腸，舒張時(shí)膽汁流入括約肌管內(nèi)[7]。Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力的調(diào)節(jié)使阻力增加時(shí)膽囊充盈，而阻力減小時(shí)膽汁和胰液流入十二指腸。目前已明確Oddi括約肌至少有3種功能：①調(diào)節(jié)進(jìn)入十二指腸的膽汁流量；②預(yù)防腸膽反流；③調(diào)節(jié)膽囊充盈[8]。

Oddi括約肌功能醫(yī)源性損傷后無(wú)法自然修復(fù)

Oddi括約肌具有重要的生理屏障功能，防止腸內(nèi)容物反流入膽管。EST破壞了Oddi括約肌結(jié)構(gòu)，引發(fā)Oddi括約肌功能紊亂和腸膽反流，導(dǎo)致膽道內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)，引發(fā)膽管慢性炎癥，甚至導(dǎo)致膽管癌變[9]。電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，EST后膽管結(jié)石的成分包括細(xì)菌、真菌、微生物膜、膳食纖維、鈣鹽和膽色素鹽。膳食纖維的出現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)EST后Oddi括約肌屏障功能的消失。單純應(yīng)用內(nèi)鏡乳頭球囊擴(kuò)張術(shù)（endoscopic papillary balloon dilation，EPBD），認(rèn)為可部分保護(hù)Oddi括約肌功能，但由于其術(shù)后胰腺炎發(fā)生率明顯上升，目前不推薦其單獨(dú)應(yīng)用。且有研究證實(shí)單純EPBD也會(huì)影響Oddi括約肌功能。Cheon等[10]將內(nèi)鏡治療膽管結(jié)石分為EPBD組和EST+EPBD組，對(duì)比兩種術(shù)式對(duì)Oddi括約肌功能的損害。兩組術(shù)后1周Oddi括約肌基礎(chǔ)收縮壓力、收縮幅度及頻率與術(shù)前相比均明顯下降。術(shù)后1年Oddi括約肌收縮幅度和頻率仍顯著降低。兩組Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力在術(shù)前、術(shù)后1周、術(shù)后1年未見(jiàn)差異，提示兩種術(shù)式對(duì)Oddi括約肌功能均有破壞。Yasuda等[11]對(duì)膽管結(jié)石病人取石前、取石后1周、1年進(jìn)行膽管測(cè)壓，發(fā)現(xiàn)EST取石1周后Oddi括約肌基礎(chǔ)壓較取石前明顯下降，術(shù)后1年測(cè)壓發(fā)現(xiàn)壓力未恢復(fù)。因此，無(wú)論是EPBD還是EST，對(duì)Oddi括約肌均有不同程度的破壞，且這種破壞難以自然修復(fù)。

Oddi括約肌功能破壞后的遠(yuǎn)期并發(fā)癥

Oddi括約肌結(jié)構(gòu)和功能破壞后可引起遠(yuǎn)期并發(fā)癥，包括膽管結(jié)石反復(fù)發(fā)作（12.0%）[12]、膽管炎（7.0%）和急性膽囊炎（3.8%）[13]，甚至可能引起膽管癌（7.4%）[9]。這些都可能與長(zhǎng)期腸膽反流導(dǎo)致細(xì)菌定植有關(guān)。但有研究發(fā)現(xiàn)EST術(shù)后腸膽反流并不是遠(yuǎn)期并發(fā)癥的唯一決定因素。Yang等[4]根據(jù)病人EST術(shù)后是否出現(xiàn)遠(yuǎn)期并發(fā)癥分為兩組，進(jìn)行為期2年的前瞻性研究，對(duì)比術(shù)前及術(shù)后2年膽管測(cè)壓和膽道細(xì)菌檢測(cè)結(jié)果。膽管測(cè)壓顯示，兩組病人EST術(shù)后2年Oddi括約肌收縮幅度和頻率均較術(shù)前明顯降低，Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力和膽總管壓力同術(shù)前相比無(wú)明顯變化。膽道細(xì)菌檢測(cè)顯示，EST術(shù)前兩組膽道細(xì)菌感染率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后2年出現(xiàn)遠(yuǎn)期并發(fā)癥組的膽道細(xì)菌感染率明顯高于無(wú)遠(yuǎn)期并發(fā)癥組，而兩組間膽管測(cè)壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果無(wú)法解釋兩組之間膽道細(xì)菌感染率的差別。

一、復(fù)發(fā)性膽管結(jié)石

大量的研究證明EST后Oddi括約肌功能破壞，腸膽反流是造成術(shù)后膽管結(jié)石反復(fù)發(fā)作的主要原因。Nzenza等[14]的研究表明，573例EST術(shù)后病人中51例（8.9%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)性膽管結(jié)石。同時(shí)提出EST導(dǎo)致Oddi括約肌結(jié)構(gòu)破壞，進(jìn)而引發(fā)功能障礙，使得腸膽反流、膽道細(xì)菌定植等，導(dǎo)致膽管結(jié)石再發(fā)。一項(xiàng)EST術(shù)后的長(zhǎng)期隨訪研究報(bào)道，復(fù)發(fā)性膽管結(jié)石的發(fā)生率為3.2%～22.3%，且大多數(shù)復(fù)發(fā)性膽管結(jié)石出現(xiàn)在操作后2～5年。EST術(shù)后存在膽道積氣，提示術(shù)后可能出現(xiàn)腸膽反流，引發(fā)結(jié)石形成[15]。Tanaka等[12]的研究表明,359例EST術(shù)后病人中44例（12.3%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)性膽管結(jié)石，且復(fù)發(fā)的膽管結(jié)石均為膽色素性，與術(shù)前的結(jié)石類型完全無(wú)關(guān)，推測(cè)可能系EST術(shù)后Oddi括約肌功能永久喪失，導(dǎo)致膽道細(xì)菌定植，膽汁中細(xì)胞毒性成分長(zhǎng)期存在及膽管系統(tǒng)慢性炎癥，促使EST術(shù)后復(fù)發(fā)性膽管結(jié)石形成。Kageoka等[16]研究發(fā)現(xiàn),262例EST術(shù)后病人中29例（11.1%）發(fā)生復(fù)發(fā)性膽管結(jié)石，從EST至術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的平均時(shí)間為39.3個(gè)月。研究表明，復(fù)發(fā)的膽管結(jié)石多為棕色素結(jié)石，與發(fā)病時(shí)結(jié)石類型無(wú)關(guān)，與Oddi括約肌功能破壞、腸膽反流相關(guān)。

二、膽道細(xì)菌定植

Yasuda等[17]關(guān)于EST術(shù)后并發(fā)癥的研究表明，88%～100%的病人并發(fā)膽道細(xì)菌定植，與EST術(shù)后Oddi括約肌功能受損有關(guān)。Sugiyama等[5]的研究表明,EST術(shù)后60%～80%的病人并發(fā)膽道細(xì)菌定植。Mandryka等[18]研究發(fā)現(xiàn)，所有EST病人膽道中都有細(xì)菌定植，以革蘭陰性菌為主。研究顯示，EST術(shù)后十二指腸與膽道之間的屏障被打破。當(dāng)十二指腸內(nèi)壓超過(guò)膽管內(nèi)壓時(shí)，腸內(nèi)氣體及消化液反流入膽道，腸道菌群很容易在膽道內(nèi)定植[19]。Yang等[4]發(fā)現(xiàn)，EST術(shù)后出現(xiàn)遠(yuǎn)期并發(fā)癥組中57.1%（12/21）的病人膽汁細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性，遠(yuǎn)高于無(wú)并發(fā)癥組（32.7%，35/107）。但兩組病人膽道感染細(xì)菌種類無(wú)差別，均以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和陰溝腸桿菌為主。推測(cè)由于EST術(shù)后Oddi括約肌功能破壞，可能發(fā)生腸膽反流，使腸道細(xì)菌進(jìn)入肝膽系統(tǒng)并停滯，尤其是對(duì)膽總管直徑較大的病人，因膽總管平滑肌收縮減弱，反流更嚴(yán)重。膽道細(xì)菌的長(zhǎng)期定植，破壞了膽道微生態(tài)平衡。

三、膽囊炎

Kageoka等[16]研究發(fā)現(xiàn)262例EST術(shù)后病人中8例（3.1%）罹患膽囊炎。另有研究報(bào)道EST術(shù)后膽囊炎的發(fā)病率為 5.8%～22.0%[12,20-21]。Yasuda等[17]的研究報(bào)道6.8～14.5年的隨訪，5.3%～6.7%的EST術(shù)后病人并發(fā)膽囊炎，且術(shù)后并發(fā)膽囊炎與EST術(shù)后Oddi括約肌功能障礙、腸膽反流、膽道細(xì)菌定植關(guān)系密切。Fujimoto等[22]研究發(fā)現(xiàn)，522例EST術(shù)后病人中39例（7.5%）并發(fā)膽囊炎，中位發(fā)病時(shí)間為3.2年，且膽囊炎發(fā)生與EST術(shù)后膽道積氣相關(guān)，即與Oddi括約肌結(jié)構(gòu)破壞后導(dǎo)致的腸膽反流和膽道細(xì)菌定植相關(guān)。

四、膽管惡性腫瘤

研究表明,長(zhǎng)期膽管慢性炎癥增加膽管上皮細(xì)胞異型改變的風(fēng)險(xiǎn)，可能誘發(fā)膽管惡性腫瘤[15]。早在20世紀(jì)就有研究提及Oddi括約肌成形術(shù)及膽腸吻合術(shù)后膽管惡性腫瘤發(fā)病率升高[12]。Tanaka等[12]對(duì)410例EST術(shù)后病人進(jìn)行隨訪（中位數(shù)為10年），其中3例新發(fā)膽管惡性腫瘤，發(fā)病時(shí)間分別為術(shù)后3、59和119個(gè)月，提示EST術(shù)后膽管惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。同時(shí)，有提出長(zhǎng)期Oddi括約肌功能喪失會(huì)導(dǎo)致膽道細(xì)菌定植、慢性炎癥以及膽汁脫氧膽酸鹽和磷脂酶A2等細(xì)胞毒性成分增多。這些因素可能與膽管惡性腫瘤發(fā)病率增加有關(guān)[12,19]，但具體致癌機(jī)制仍有待闡明。對(duì)于EST后是否增加膽管癌的發(fā)病，也有學(xué)者持否定態(tài)度。在EST術(shù)后42個(gè)月的隨訪過(guò)程中未見(jiàn)新發(fā)膽管惡性腫瘤[23]。Str?mberg等[24]開(kāi)展ERCP術(shù)后膽管惡性腫瘤發(fā)病率的大型回顧性隊(duì)列研究，共納入27 708例，分為EST組和未行EST組。隨訪2～4年，兩組病人膽管惡性腫瘤發(fā)病率較普通人群升高約3倍，但兩組膽管惡性腫瘤發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，膽管惡性腫瘤發(fā)病率均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。作者推測(cè)出現(xiàn)以上現(xiàn)象最可能的原因是病人術(shù)前暴露于類似的慢性致癌因素 （如膽石、吸煙和遺傳因素等），而與是否行EST無(wú)相關(guān)。同期Mortensen等[25]也進(jìn)行類似研究，根據(jù)是否行EST治療將病人分為兩組，每組均有10 690例，比較術(shù)后膽管惡性腫瘤發(fā)病率。發(fā)現(xiàn)兩組病人術(shù)后1年內(nèi)膽管惡性腫瘤發(fā)病率較健康人群均明顯增加，但兩組差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪2年后兩組發(fā)病率均明顯下降。隨訪5年后兩組發(fā)病率雖均較普通人群略高，但兩組差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。作者推測(cè)膽管惡性腫瘤檢出率的隨訪變化特點(diǎn)很可能是已存在的早期膽管惡性腫瘤被漏診。就目前研究而言，EST與膽管惡性腫瘤之間的相關(guān)性尚無(wú)定論。

修復(fù)Oddi括約肌結(jié)構(gòu)和功能的嘗試

目前國(guó)內(nèi)、外對(duì)EST術(shù)后腸膽反流尚無(wú)有效的治療方法，也無(wú)Oddi括約肌結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)的技術(shù)手段。國(guó)內(nèi)曾建平等[26]曾嘗試經(jīng)十二指腸Oddi括約肌修復(fù)的手術(shù)，這一操作可引導(dǎo)括約肌修復(fù)方向，同時(shí)控制括約肌修復(fù)后乳頭開(kāi)口大小。修復(fù)完成后間斷縫合十二指腸切口，膽管內(nèi)放置合適大小的T管。術(shù)后中位隨訪時(shí)間為39.5個(gè)月，遠(yuǎn)期療效滿意，但14例病人中有2例（14.3%）出現(xiàn)膽漏、結(jié)石殘留等圍術(shù)期并發(fā)癥。筆者課題組前期嘗試應(yīng)用和諧夾（國(guó)產(chǎn)組織夾）行十二指腸乳頭成形術(shù)，即在十二指腸乳頭成功取石后，先放置膽管支架，再應(yīng)用和諧夾夾閉十二指腸乳頭切口[27-28]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)單純EST術(shù)后3周乳頭創(chuàng)面切開(kāi)無(wú)法愈合，可見(jiàn)肌層斷裂。EST聯(lián)合乳頭成形術(shù)3周后，可見(jiàn)創(chuàng)面肌層瘢痕性愈合。應(yīng)用Oddi括約肌測(cè)壓術(shù)評(píng)估成形術(shù)后3周Oddi括約肌壓力與術(shù)前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29]。30例＞1 cm膽管結(jié)石的病人，行EST大切開(kāi)后應(yīng)用和諧夾行乳頭括約肌成形術(shù)。Oddi括約肌測(cè)壓評(píng)估括約肌功能。發(fā)現(xiàn)EST術(shù)后即刻O(píng)ddi括約肌壓力基本喪失，接近于0，時(shí)相收縮幅度和頻率均較術(shù)前明顯降低。術(shù)后3周Oddi括約肌基礎(chǔ)壓基本恢復(fù)到術(shù)前水平。術(shù)后平均隨訪18個(gè)月，發(fā)現(xiàn)僅1例結(jié)石復(fù)發(fā)[30]。

綜上所述，EST術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生與Oddi括約肌功能損傷關(guān)系密切，而Oddi括約肌的功能修復(fù)則是預(yù)防的主要途徑。如何有效恢復(fù)Oddi括約肌結(jié)構(gòu)和功能將是未來(lái)研究的熱點(diǎn)。