屠燕捷 ，方肇勤

（1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院溫病教研室 上海 201203；2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)中醫(yī)學(xué)教研室上海 201203）

EB 病毒（Epstein-Barr Virus，EBV）感染致發(fā)熱是臨床感染科常見(jiàn)的疾病之一。據(jù)2016 年全球疾病負(fù)擔(dān)研究統(tǒng)計(jì)，感染性疾病依然是全球范圍內(nèi)五大主要導(dǎo)致人類壽命損耗的原因之一。[1]即使醫(yī)學(xué)水平發(fā)展至今，有些難以辨析且有可能突發(fā)重癥甚或死亡的感染性發(fā)熱，仍然是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域尚未解決的棘手挑戰(zhàn)，EBV 感染為其中之一。全世界大約95%的人口對(duì)EBV 維持無(wú)癥狀的終生感染[2]，外因觸發(fā)伴有免疫力低下時(shí)可能發(fā)病，一般結(jié)局良好，但對(duì)于某些原發(fā)性免疫缺陷的患者而言，則將發(fā)展成為噬血細(xì)胞綜合癥(Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)等危及生命的重癥[3]。由于大多數(shù)醫(yī)生對(duì)EBV 感染認(rèn)識(shí)不足，容易造成誤診而延誤病情。盡管許多醫(yī)生嘗試對(duì)這類發(fā)熱患者進(jìn)行全面深入的檢查，EBV 感染致發(fā)熱的診治依然令醫(yī)生時(shí)感困惑[4-5]。根據(jù)EBV感染具傳染性、潛伏性、發(fā)熱性等特點(diǎn)并結(jié)合發(fā)病季節(jié)時(shí)令分析，EBV 所致發(fā)熱病證屬于中醫(yī)學(xué)“溫病”范疇，與溫病學(xué)理論所探討的春溫、伏暑或濕溫相似[6]。綜合運(yùn)用溫病學(xué)理論，對(duì)EBV 感染所致發(fā)熱的辨證規(guī)律進(jìn)行研究，尋找中醫(yī)證型與現(xiàn)代臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)的明確關(guān)聯(lián)，將中醫(yī)辨證客觀化，對(duì)提高EBV 感染致發(fā)熱的臨床診治水平具有重要意義。

EBV 是一種線性雙鏈DNA 病毒，屬于皰疹病毒科，γ 亞科，又被命名為人類皰疹病毒4（human herpesvirus 4，HHV-4）。Epstein和Barr于1964年首次成功地將Burkitt 非洲兒童淋巴瘤細(xì)胞通過(guò)體外懸浮培養(yǎng)而建株，并在建株細(xì)胞涂片中用電鏡觀察到這種皰疹病毒顆粒[7]。目前，EBV基因組中的約100個(gè)基因已被剖析探究。根據(jù)EBV 核抗原(EBNA)基因位點(diǎn)EBNA2、-3A、-3B 和-3C 的不同，EBV 可分兩種亞型，亞型1 在西半球和東南亞占主導(dǎo)地位，而兩種亞型在非洲同樣普遍。EBV 具有明顯的親B 細(xì)胞感染嗜性，易感染人類B 淋巴細(xì)胞，也可感染上皮細(xì)胞。EBV 感染誘發(fā)的主要免疫調(diào)控機(jī)制為：該病毒在口咽部上皮細(xì)胞內(nèi)增殖，通過(guò)EBVgp350 蛋白質(zhì)與B 細(xì)胞CD21 的結(jié)合附著于淋巴組織如扁桃體的B 淋巴細(xì)胞，經(jīng)過(guò)一系列過(guò)程復(fù)制線性病毒，于記憶性B 細(xì)胞中以附體形式存在，在宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)控下進(jìn)入“潛伏期”。在潛伏期，100 萬(wàn) B 細(xì)胞中有 1 個(gè)細(xì)胞攜帶 EBV 基因組。對(duì)于免疫功能正常者而言，低水平的病毒終身潛存于B 細(xì)胞中，一般不致病或臨床癥狀不明顯[8]，當(dāng)免疫功能低下或在某些物理、化學(xué)因素的觸發(fā)下，EBV 被激活而大量增殖，通過(guò)B淋巴細(xì)胞的遷移和傳遞作用，進(jìn)入血液循環(huán)繼而累及全身淋巴系統(tǒng)，被天然免疫系統(tǒng)識(shí)別，異位感染T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞，導(dǎo)致宿主免疫功能紊亂，并刺激下游信號(hào)通路轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)釋放干擾素-α（interferon-α，IFN-α）、IFN-γ、腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor- α，TNF- α)、白 介 素 -1（interleukin-1，IL-1）、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12 和 IL-18 等炎癥因子。感染早期，這些免疫因子和炎癥因子增強(qiáng)淋巴細(xì)胞作用，抵抗EBV 感染，但其過(guò)度釋放則造成非可控性炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，損傷機(jī)體局部組織，導(dǎo)致疾病加重，誘發(fā)全身性感染甚至病毒血癥。[9-10]

1 EBV感染的流行病學(xué)特征及臨床癥狀

從臨床流行病學(xué)特征分析，EBV 感染于世界各地均可見(jiàn)，多呈散發(fā)，可引起小范圍播散流行。四季均可發(fā)生，以晚秋至初春較多。EBV 大量存在于EBV 感染患者和病毒攜帶者的唾液腺與唾液中，持續(xù)或間斷排毒，主要通過(guò)經(jīng)口密切接觸播散傳染，而唾液飛沫傳播使該病毒更為易感。血液傳播與外周血循環(huán)B淋巴細(xì)胞傳播也是感染途徑之一。發(fā)病人群多為兒童與青少年，也可見(jiàn)于壯年或中老年，性別差異較小。10 歲以下患者多呈隱性或輕型感染，無(wú)明顯癥狀，或僅引起輕癥咽炎和上呼吸道感染；15歲以上青少年和年輕人中，原發(fā)性EBV 感染則通常表現(xiàn)為傳染性單核細(xì)胞增多癥（Infectious Mononucleosis，IM），目前認(rèn)為發(fā)病治愈后可獲得較持久的免疫[11-12]，但也可再次發(fā)病。少數(shù)免疫功能異常的成年感染者則可引發(fā)噬血細(xì)胞綜合征、慢性活動(dòng)性EBV 感染等。此外，EBV 還與多種自身免疫性疾病相關(guān)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性甲狀腺病、自身免疫性肝??；也與多種腫瘤如鼻咽癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤等發(fā)生、發(fā)展具有一定相關(guān)性。

近年來(lái)，有關(guān)EBV 致發(fā)熱的報(bào)道主要涉及淋巴細(xì)胞增生性疾病，如急性EBV 感染所致的傳染性單核細(xì)胞增多癥（Infectious mononucleosis，IM）、EBV 相關(guān)噬血細(xì)胞綜合癥和慢性活動(dòng)性EBV 感染三大類[12]。

1.1 傳染性單核細(xì)胞增多癥

作為EBV 急性原發(fā)性感染最為常見(jiàn)的發(fā)病類型，IM 大多數(shù)感染者表現(xiàn)為急性、自限性病程，起病較為隱匿，患者在持續(xù)幾天的不適感之后出現(xiàn)癥狀，以不規(guī)則發(fā)熱、咽痛、頸部淋巴結(jié)腫大為特征，眼瞼腫伴面部浮腫也是IM 發(fā)病的提示之一。該病全年均有發(fā)病，以晚秋、初冬為多，平均持續(xù)時(shí)間16 天，相較多數(shù)急性病毒性疾病病程長(zhǎng)，恢復(fù)時(shí)間則可能需幾個(gè)月[7]。目前認(rèn)為，IM 發(fā)病過(guò)程是機(jī)體免疫控制EBV 的結(jié)果。對(duì)于具有正常免疫功能的個(gè)體，B 細(xì)胞增殖可激活T細(xì)胞，產(chǎn)生T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)以清除靶細(xì)胞。研究證實(shí)，IM急性期CD4+T細(xì)胞下降，CD8+T細(xì)胞增高，處于T 淋巴細(xì)胞激活、清除B 細(xì)胞的狀態(tài)[11]。分析其臨床表現(xiàn)與發(fā)病時(shí)節(jié)，屬中醫(yī)溫病學(xué)之伏暑病，臨床以身熱不揚(yáng)，頭身困重，面色偏黃，心煩，口渴，舌紅苔黃膩或斑點(diǎn)隱隱，伴有厭食油膩，脘痞嘔逆等為主要特征，嚴(yán)重者可出現(xiàn)神昏、痙厥、斑疹、出血等危重證候[11]。

1.2 EBV相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征

噬血細(xì)胞綜合征是一種反應(yīng)性單核吞噬系統(tǒng)疾病，可由EBV 感染引發(fā)，被稱為EBV 相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征，該病是一種單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的反應(yīng)性增生性疾病，又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH）。EBV 感染導(dǎo)致細(xì)胞與巨噬細(xì)胞活化并產(chǎn)生大量的炎癥性細(xì)胞因子，使CD8＋T 淋巴細(xì)胞異常活化和增生，引起T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而刺激和激活大量組織細(xì)胞增生并吞噬血細(xì)胞。其臨床表現(xiàn)為高熱，全血細(xì)胞減少，高甘油三酯血癥，乳酸脫氫酶明顯增高，肝脾腫大及肝功能受損，鐵蛋白明顯增高，纖維蛋白原降低，中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂以及出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血等[13]。病理組織學(xué)表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞在所有器官增生和浸潤(rùn)，成人患病預(yù)后差于兒童，病死率可高達(dá)40%～50%[13-14]。淋巴結(jié)和骨髓細(xì)胞學(xué)檢查的特點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)大量吞噬紅細(xì)胞和有核細(xì)胞現(xiàn)象[15]。根據(jù)本病癥狀表現(xiàn)與好發(fā)時(shí)段，亦可歸屬溫病學(xué)中春溫病、伏暑病探討。

1.3 慢性活動(dòng)性EBV感染

CAEBV 是一種少見(jiàn)的發(fā)生在有免疫能力個(gè)體的嚴(yán)重綜合征，分為T 淋巴細(xì)胞型和NK 細(xì)胞型兩型[16]，由對(duì)EBV 病毒復(fù)制不適當(dāng)?shù)目刂扑拢琓 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(NK)的擴(kuò)增是一個(gè)顯著的特征。CAEBV 主要發(fā)生在EBV 感染后，患者組織和外周血中EBV DNA升高，針對(duì)EBV 衣殼抗原和早期抗原的抗體高水平表達(dá)。臨床表現(xiàn)為慢性或復(fù)發(fā)性的傳染性單核細(xì)胞增多癥樣癥狀（如發(fā)熱，淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大）[17]，持續(xù)時(shí)間超過(guò)六個(gè)月，易出現(xiàn)嚴(yán)重或致死性并發(fā)癥，如淋巴瘤、EBV-HPS、間質(zhì)性肺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，進(jìn)而發(fā)展為多臟器衰竭的淋巴組織增生性疾病。該病可發(fā)生在任何年齡，但以12歲以下兒童和青少年最為多見(jiàn)，成人感染相對(duì)少見(jiàn)[18]。約50%的患者在發(fā)病5 年內(nèi)因嚴(yán)重并發(fā)癥（如肝衰竭、心肌炎、冠狀動(dòng)脈瘤、EBV-HPS 和血液系統(tǒng)惡性腫瘤）而死亡[19]。該病病程周期較長(zhǎng)、病勢(shì)纏綿難愈，分析其癥狀特征，與溫病學(xué)中的濕溫病相似。

2 傳統(tǒng)中醫(yī)溫病學(xué)對(duì)于EBV感染致發(fā)熱的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)溫病學(xué)說(shuō)，是研究溫病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律、預(yù)防與辨證論治的一門學(xué)科，對(duì)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中以發(fā)熱為主癥的感染性、傳染性疾病診療有著重要的指導(dǎo)意義。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，溫病是外感四時(shí)溫?zé)嵝皻馑鸬?，以發(fā)熱為主要臨床特征的急性熱病的總稱[20]?，F(xiàn)代感染性、傳染性疾病凡符合溫病定義者，均可稱為溫病，其致病因素如細(xì)菌、真菌、病毒等各種病原體，統(tǒng)稱為“溫?zé)岵⌒啊?。因此，EBV 感染所致發(fā)熱隸屬溫病。回顧分析2014 年9 月至2015 年6 月本研究組于華山醫(yī)院感染科采集的EBV 感染致發(fā)熱35 例患者臨床案例觀察，患者年齡集中分布于15～20 歲與35～60歲兩個(gè)年齡段，男性患者多于女性，發(fā)病時(shí)間具有明顯的隨季節(jié)變化的特點(diǎn)，以春季和秋末冬初發(fā)病患者偏多。發(fā)生于春季者，時(shí)值氣候溫暖多風(fēng)，發(fā)病急驟，初起即見(jiàn)高熱、煩渴，部分患者甚至突發(fā)抽搐、痙厥等癥狀，中醫(yī)認(rèn)為，患者冬季感受寒邪潛伏體內(nèi)，耗傷肝血腎精，待春季陽(yáng)氣升發(fā)、人體腠理日漸開(kāi)泄之時(shí)外發(fā)而得，被稱為春溫?。话l(fā)生于秋冬者，往往可見(jiàn)暑濕或暑熱癥，如發(fā)熱、心煩、口渴、脘痞、舌苔膩等氣分暑濕癥或發(fā)熱、心煩、口干、舌絳苔少等營(yíng)熱陰傷癥，稱為伏暑病。這兩類溫病具有共同的發(fā)病特點(diǎn)，即感受伏邪潛藏于體內(nèi)，經(jīng)過(guò)一個(gè)階段，在新感外因觸發(fā)下外發(fā)，故被稱為伏氣溫病。

以溫病學(xué)視角辨析EBV 感染致發(fā)熱類疾病，其辨證的核心方法為衛(wèi)氣營(yíng)血辨證[6]。這種辨證方法將溫病致病過(guò)程從宏觀角度概括為衛(wèi)分、氣分、營(yíng)分和血分四個(gè)病程演變歷程。衛(wèi)分證多發(fā)生在溫病初起階段，由溫邪侵襲人體肌表而引發(fā)衛(wèi)氣功能失調(diào)，此證候階段的標(biāo)志性癥狀是發(fā)熱，微惡風(fēng)寒，脈浮數(shù)；氣分證則指溫邪入里而尚未進(jìn)入營(yíng)血分階段，邪正劇烈相爭(zhēng)，影響人體氣的生理功能，導(dǎo)致臟腑功能失常的病變階段，這一證候階段臨床表現(xiàn)隨病變部位、溫邪性質(zhì)等不同而有諸多變化；營(yíng)血分證階段，是指溫邪深入心營(yíng)血系統(tǒng)，劫灼營(yíng)陰，擾神竄絡(luò)，甚則引發(fā)耗血?jiǎng)友兊淖C候階段，這一階段患者病情深重，中醫(yī)辨證特征性癥狀包括身熱夜甚、心煩、神昏譫語(yǔ)，身發(fā)斑疹，抽搐動(dòng)風(fēng)，諸臟腑、竅道急性出血，舌紅絳等屬于溫病器質(zhì)性耗損的深重階段，從營(yíng)分證到血分證是一量變過(guò)程，病情加重。

進(jìn)一步研究本課題組既往收集的EBV 感染致發(fā)熱患者案例，結(jié)合EBV 感染途徑，初步歸納該病證候規(guī)律可知，溫邪郁阻少陽(yáng)證為EBV 侵襲人體所致的較早期證候，發(fā)病即進(jìn)入到氣分證階段。發(fā)于春季者多為邪熱郁于膽腑證，也可見(jiàn)衛(wèi)氣同病，繼而熱邪入里，表現(xiàn)為熱灼營(yíng)分，其間常見(jiàn)高熱脈洪，為陽(yáng)明熱盛伴有熱熾陰傷，后期可出現(xiàn)熱盛動(dòng)血證或熱與血結(jié)證；發(fā)于秋冬者多為暑濕郁阻少陽(yáng)證，屬氣分證，繼而病邪入里，暑濕夾滯，阻滯腸道，伴有熱結(jié)陰傷，后期熱邪侵入營(yíng)血分，可見(jiàn)熱閉心包，血絡(luò)瘀滯，熱瘀氣脫。

綜上所述，以中醫(yī)溫病學(xué)視角對(duì)EBV 感染患者的發(fā)病過(guò)程進(jìn)行詳細(xì)觀測(cè)，運(yùn)用衛(wèi)氣營(yíng)血辨證理論辨析EBV 感染致發(fā)熱類疾病，將傳統(tǒng)溫病學(xué)診治感染性、傳染性疾病的精華內(nèi)容應(yīng)用于臨床，有助于發(fā)揮中西醫(yī)診治優(yōu)勢(shì)，解決當(dāng)前該類疾病診治中遇到的問(wèn)題，尤其是明確何種體質(zhì)、何種中醫(yī)證候類型的EBV 感染患者可能突發(fā)重癥，對(duì)于預(yù)防EBV 感染危重癥具有十分重要的價(jià)值。未來(lái)若能依據(jù)患者分子生物學(xué)指標(biāo)的差異性表達(dá)，篩選作為區(qū)別EBV 感染致發(fā)熱衛(wèi)氣營(yíng)血各階段的辨證標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合中醫(yī)診斷的宏觀研究思路與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的微觀研究結(jié)果，主觀與客觀、定性與定量相結(jié)合，將有利于中醫(yī)微觀辨證的深入，為該類疾病中醫(yī)證候的基因診斷、預(yù)后評(píng)價(jià)和確立證候相關(guān)治療靶點(diǎn)提供理論和科學(xué)依據(jù)。