彭紫凝 ，邢玉鳳 ，龐欣欣 ，張雅歌 ，石秀杰 ，韓佳瑞 ，

（1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 鄭州 450046；2. 河南省中醫(yī)院/河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 鄭州450002）

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究中，需要通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證臨床思路、探索新穎的治療方法，而動(dòng)物模型是完整的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中不可或缺的重要基礎(chǔ)[1-2]。目前，研究者所建立的大部分動(dòng)物模型僅以西醫(yī)的疾病模型為主要參考，整個(gè)研究過程中醫(yī)理論指導(dǎo)與中醫(yī)證候因素均不能夠很好的體現(xiàn)[1]。而換一種方案，建立單純的中醫(yī)證候模型只是簡(jiǎn)單的借鑒中醫(yī)藥的理論方法，一個(gè)“證”又對(duì)應(yīng)的不止一種疾病，對(duì)模型的建立不具有特異性，且重復(fù)性較差[3]。因此，迫切需要一種不僅能反映“病”而且能體現(xiàn)出“證”的動(dòng)物模型，許多研究者就這一問題進(jìn)行深入研究，提出了病證結(jié)合的動(dòng)物模型的概念。

病證結(jié)合動(dòng)物模型的建立，是將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)中，西醫(yī)所確定的疾病復(fù)制在動(dòng)物身上，同時(shí)利用中醫(yī)理論指導(dǎo)，將中醫(yī)的證候復(fù)制到動(dòng)物模型上，使研究的模型既具有了西醫(yī)疾病特點(diǎn)，又具有了中醫(yī)證候特點(diǎn)，比單純疾病模型或者單純證候模型具有更強(qiáng)的說服力，從而使醫(yī)學(xué)科學(xué)研究更具有針對(duì)性，更好地將微觀與宏觀、抽象與具體整合[4]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)病證結(jié)合動(dòng)物模型的研究不斷深入，取得了相當(dāng)多的研究成果，本研究就近年來關(guān)于病證結(jié)合動(dòng)物模型的研究成果進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 關(guān)于病證結(jié)合動(dòng)物模型的構(gòu)建要點(diǎn)

構(gòu)建病證結(jié)合動(dòng)物模型：第一，應(yīng)重視中醫(yī)理論指導(dǎo)，模型應(yīng)充分體現(xiàn)中醫(yī)理論對(duì)研究方向的疾病和證候的影響，如外傷血瘀證動(dòng)物模型，其原理是根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》“若有所墮墜、惡疝，在內(nèi)而不去……則氣血凝結(jié)”的論述，應(yīng)用杠桿擠壓法，構(gòu)建外傷血瘀證模型[5]。第二，疾病模型與證候之間應(yīng)當(dāng)密切關(guān)聯(lián)，如糖尿病腎病與氣陰兩虛證密切相關(guān)，腦卒中最常見氣虛血瘀證，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最易建立風(fēng)寒濕痹證，等等。第三，根據(jù)研究疾病的不同，應(yīng)選擇最合適的動(dòng)物，即與人體疾病變化規(guī)律盡可能相似的動(dòng)物，如與內(nèi)分泌失調(diào)有關(guān)的疾病的研究，常選用大鼠，因?yàn)檩^其他動(dòng)物而言，大鼠內(nèi)分泌腺最容易摘除；由于兔子容易產(chǎn)生發(fā)熱的反應(yīng)，最方便制作有關(guān)發(fā)熱的動(dòng)物模型等[4]。第四，要選擇特異性強(qiáng)、重現(xiàn)性好、定量或半定量的指標(biāo)作為造模評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以挖掘動(dòng)物身上帶有符合中醫(yī)臨床辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)的特征。如制備冠心病的寒凝心脈證動(dòng)物模型，可通過觀察大鼠體征，配合心臟彩超、血液流變學(xué)等指標(biāo)來判定。下文將舉例說明幾種近年來研究較多且疾病發(fā)病率較高的病證結(jié)合動(dòng)物模型。

1.1 糖尿病腎病病證結(jié)合的動(dòng)物模型

糖尿病腎病是臨床常見的代謝性疾病，是終末期腎病的重要原因，大約35%～40%的1 型或2 型糖尿病患者會(huì)發(fā)展為糖尿病腎病，增加了心血管疾病的發(fā)病率和死亡率[6]?，F(xiàn)階段,西醫(yī)治療糖尿病腎病大多是在飲食調(diào)整的基礎(chǔ)上,采用降糖降壓、調(diào)節(jié)代謝紊亂等一系列治療方法,療效一般。中醫(yī)認(rèn)為，糖尿病腎病屬于“消渴”“水腫”等范疇，其多氣虛、血瘀、陰虛、陽虛、濕濁等證型[7]，辨證施治與西醫(yī)治療結(jié)合可取得較好臨床療效。因此，構(gòu)建良好的病證結(jié)合動(dòng)物模型對(duì)中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病的研究必不可少。

目前，研究者制備糖尿病腎病動(dòng)物模型，往往是通過予以大鼠高脂飼料和小劑量腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ），成功制備2 型糖尿病腎病模型。胡愛民等[8]制備2 型糖尿病腎病模型后，采用饑飽失常、過度疲勞、恒溫水槽中游泳、驚嚇等方法制備氣陰兩虛證型，通過大鼠行為表現(xiàn)、腎臟病理變化、體液檢驗(yàn)及中藥反證法來驗(yàn)證制備成功。孫紅旭等[9]成功誘導(dǎo)糖尿病腎病模型后，再給予大鼠腺嘌呤和苦寒中藥混合灌服，制備脾腎陽虛的中醫(yī)證型，通過大鼠行為表現(xiàn)、腎臟病理變化、體液檢驗(yàn)來證實(shí)成功制備模型。樊少儀等[10]制備動(dòng)物模型符合糖尿病腎病制備的標(biāo)準(zhǔn)后，通過疲勞游泳法制備氣虛型糖尿病腎病病證結(jié)合模型，主要通過大鼠行為表現(xiàn)、腎臟病理變化、體液檢驗(yàn)及游泳時(shí)間來驗(yàn)證制備成功。從上述研究結(jié)果表明，臨床上，糖尿病腎病的證候較為復(fù)雜，多虛實(shí)夾雜,而已有的病證結(jié)合模型仍較為單一，建立證候模型理論依據(jù)不夠充分，驗(yàn)證證候模型沒有相應(yīng)的理化指標(biāo)檢測(cè)，干預(yù)藥物沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)行為表現(xiàn)尚未統(tǒng)一，等等，這些問題仍然需要進(jìn)一步研究來解決。

1.2 冠心病病證結(jié)合的動(dòng)物模型

目前，我國因心血管病死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的40%，死亡率遠(yuǎn)超于其他疾病，其中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê?jiǎn)稱冠心?。┤藬?shù)已經(jīng)高達(dá)1100 萬[11]。隨著社會(huì)發(fā)展和人們生活方式的變化，冠心病逐漸成為威脅人類健康的重大疾病之一[12]。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在冠心病的二級(jí)預(yù)防、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等治療方法上已經(jīng)取得顯著進(jìn)展，但是仍然存在很多問題，如介入術(shù)后胸悶胸痛癥狀仍明顯，部分人對(duì)冠心病二級(jí)預(yù)防的藥物不耐受等，中醫(yī)藥治療則可以很好的緩解以上癥狀[13]。因此，針對(duì)冠心病的中西醫(yī)結(jié)合治療已經(jīng)刻不容緩，而科學(xué)的建立病證結(jié)合的動(dòng)物模型也是進(jìn)一步研究冠心病治療方法的關(guān)鍵。

王朔等[14]采用冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎法聯(lián)合高脂飼料喂養(yǎng)C57BL/6J 雄性小鼠建立冠心病痰瘀互結(jié)證動(dòng)物模型，通過模擬心肌缺血復(fù)合動(dòng)脈粥樣硬化的病理特征，確定該模型制備成功。周晟芳等[15]根據(jù)“恐傷腎”以及“寒凝血瘀”中醫(yī)理論，對(duì)Wistar大鼠采取驚嚇同時(shí)使其處在寒冷環(huán)境的方法，皮下注射激素氫化可的松，再通過結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈的前降支，復(fù)合建立心肌缺血型的冠心病腎虛血瘀的病證結(jié)合的模型，通過大鼠體征、生化檢驗(yàn)、心電圖等來確定造模成功。黃爍等[16]采取讓W(xué)istar 雄性大鼠疲勞跑步運(yùn)動(dòng)，同時(shí)給予其左冠狀動(dòng)脈前降支行高位結(jié)扎的方法，觀察心電圖、大鼠體征、超聲心動(dòng)圖、行為習(xí)慣、心臟病理檢驗(yàn)等指標(biāo)，表明已建立冠心病氣虛血瘀證病證結(jié)合模型。目前，對(duì)于如何檢驗(yàn)臨床冠心病一些證型，已經(jīng)初步有一系列方法及標(biāo)準(zhǔn)，例如，心電圖對(duì)瘀血陽微證、心肺氣虛證和氣陰兩虛證有診斷意義，心臟X 線對(duì)氣陰兩虛證、心肺氣虛證、氣滯痰阻證和陽虛氣滯證有診斷意義，等等[17]，但是對(duì)于建立動(dòng)物模型尚未有完整研究，且這些臨床檢驗(yàn)指標(biāo)大部分不適用于動(dòng)物模型，因此，仍需要進(jìn)一步深入研究。

1.3 哮喘的病證結(jié)合的動(dòng)物模型

支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）是臨床中較為常見的慢性呼吸道疾病，臨床主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性的胸悶咳嗽、氣喘，病情遷延難愈[18]。哮喘在目前臨床上治療方法以吸入性糖皮質(zhì)激素為主，但治療效果有限[19]。中醫(yī)認(rèn)為，哮喘常見的證型是肺虛、肺腎兩虛、肺脾兩虛等[20]，治療上不僅可以改善癥狀，減輕西藥依賴性,還可以減少哮喘的急性發(fā)作次數(shù)。因此，建立病證結(jié)合哮喘模型為促進(jìn)中西醫(yī)結(jié)合治療哮喘的發(fā)展奠定堅(jiān)實(shí)的研究基礎(chǔ)。

厲蓓等[21]使用Balb/c 雄性小鼠，采用卵蛋白反復(fù)激發(fā)法建立肺氣虛哮喘模型，在此基礎(chǔ)上，基于“恐傷腎”原理用C57BL/6J 小鼠作為攻擊者模擬社交應(yīng)激，通過哮喘相關(guān)理化指標(biāo)判定成功建立肺腎氣虛哮喘動(dòng)物模型。王志旺等[22]用皮下注射致敏液的方法激發(fā)小鼠哮喘，成模后對(duì)小鼠灌胃甲狀腺片溶解物，檢測(cè)小鼠肺通氣功能以及肺組織哮喘相關(guān)蛋白表達(dá)等指標(biāo)，成功建立陰虛哮喘病證結(jié)合動(dòng)物模型。嵇冰等[23]制備模型時(shí)采用氫化可的松注射液皮下注射及卵清白蛋白致敏法，通過大鼠行為表現(xiàn)、體征、體液檢驗(yàn)、生化檢驗(yàn)、肺組織病理等一系列指標(biāo)驗(yàn)證，證實(shí)腎陽虛證支氣管哮喘的病證結(jié)合動(dòng)物模型建立成功。關(guān)于哮喘病證結(jié)合動(dòng)物模型的研究日漸增多，但是不同研究者對(duì)其認(rèn)識(shí)不一，導(dǎo)致病證結(jié)合動(dòng)物模型研究良莠不齊。研究者構(gòu)建哮喘動(dòng)物模型時(shí)，致敏因素不夠確定，不同的致敏因素效果不同，也無法確定是否影響到其他指標(biāo)，并且研究者對(duì)動(dòng)物的行為觀察，如噴嚏、咳嗽等，具有很大程度的主觀性，研究者檢測(cè)的指標(biāo)也不夠統(tǒng)一完善。

1.4 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病證結(jié)合動(dòng)物模型

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以慢性關(guān)節(jié)滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病，其致殘率極高，已經(jīng)嚴(yán)重影響到患者的生存質(zhì)量[24]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在中醫(yī)上屬于“痹癥”范疇。目前，臨床上的主要治療藥物多以西藥為主，雖效果明顯，但是毒副作用較大，而中醫(yī)藥治療療效持久，因此中西醫(yī)結(jié)合治療也許是最有效的治療方法[25]。由于臨床證候研究中存在諸多未知因素，需要構(gòu)建合適的病證結(jié)合動(dòng)物模型來深入研究。

蘇杉等[26]對(duì)SD 大鼠皮內(nèi)注射Ⅱ型膠原乳劑并用改裝后的智能人工氣候箱和冰水刺激施加風(fēng)寒濕刺激制備風(fēng)寒濕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠模型，通過對(duì)比大鼠足跖腫脹度、血清檢測(cè)指標(biāo)、AI評(píng)分等各項(xiàng)指標(biāo)，判定成功建立風(fēng)寒濕痹類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合動(dòng)物模型。趙宏艷等[27]先用羥基脲法和去勢(shì)法制備大鼠腎虛模型和利血平法制備大鼠脾虛模型，后采用注射Ⅱ型膠原法制備類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型，成功后檢測(cè)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)指標(biāo)，確定成功構(gòu)建腎虛證與脾虛證類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合動(dòng)物模型。王蓉等[28]對(duì)SD 大鼠皮內(nèi)注射Ⅱ型膠原乳劑制備類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠模型，再把大鼠放入人工氣候箱進(jìn)行風(fēng)濕熱模型構(gòu)建，通過觀察大鼠一般情況及檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，證實(shí)成功建立風(fēng)濕熱痹類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。目前，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型僅模擬了患者的部分特征，其他多系統(tǒng)病變?nèi)绯拷?、關(guān)節(jié)壓痛等不適很難體現(xiàn)出來，仍有很大局限性。

1.5 其他病證結(jié)合動(dòng)物模型

除了上述幾種研究較多、發(fā)病率較高的疾病外，研究者還研究了其他疾病相關(guān)的病證結(jié)合動(dòng)物模型。例如，陳奔等[29]在樹鼩雙側(cè)腦室注射混合溶液，并在其腹腔注射角叉菜膠溶液，通過觀察樹鼩的一般情況，檢測(cè)癡呆和血瘀相關(guān)指標(biāo)，證實(shí)血瘀證病證結(jié)合癡呆模型制備成功。楊新鳴等[30]采用細(xì)菌內(nèi)毒素腹腔注射法聯(lián)合來曲唑灌胃法構(gòu)建腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征病證結(jié)合大鼠模型，并通過觀察大鼠一般行為活動(dòng)及檢測(cè)相關(guān)血清指標(biāo)等驗(yàn)證模型建立成功。郭軍雄等[31]采用番瀉葉灌服法聯(lián)合慢性束縛應(yīng)激法建立了腹瀉型腸易激綜合征“肝郁脾虛證”大鼠模型，通過觀察大鼠行為及檢測(cè)與胃腸道相關(guān)的血清等指標(biāo)證實(shí)該模型制備成功。

綜上所述，現(xiàn)階段病證結(jié)合模型的構(gòu)建大多數(shù)是在現(xiàn)代疾病造模的基礎(chǔ)上，通過符合中醫(yī)病因理論的外部刺激、飲食、藥物等因素刺激，多種因素疊加制作而成。但這些造模方法存在缺乏統(tǒng)一性、可操作性及重復(fù)性差等不能回避的問題，有待進(jìn)一步研究解決。

2 關(guān)于病證結(jié)合動(dòng)物模型的評(píng)價(jià)

病證結(jié)合的動(dòng)物模型的評(píng)價(jià)，應(yīng)是研究的重點(diǎn)部分，不僅包括西醫(yī)“病”的評(píng)價(jià)，還包含中醫(yī)“證”的評(píng)價(jià)。在現(xiàn)代科學(xué)研究的動(dòng)物模型中，西醫(yī)疾病的判定已較為成熟，在此不做詳細(xì)贅述，但是現(xiàn)階段中醫(yī)證候?qū)傩缘脑u(píng)價(jià)判定，仍然存在一定的不確定性，因此建立病證結(jié)合的動(dòng)物模型，證候?qū)傩缘呐卸☉?yīng)是核心環(huán)節(jié)[32]，目前研究模型評(píng)價(jià)多從以下幾個(gè)方面來判定。

2.1 從動(dòng)物模型的宏觀體征及行為表現(xiàn)來判定

買鵬宇等[33]通過多因素復(fù)合法建立濕熱挾瘀證自身免疫性前列腺炎KM 小鼠模型，依據(jù)小鼠精神萎靡懶動(dòng)、飲食飲水減少、毛發(fā)少光澤、舌體暗紅和大便溏稀等證候評(píng)價(jià)，判定濕熱挾瘀證模型構(gòu)建成功。曾梅艷等[34]建立脾胃虛寒型十二指腸潰瘍大鼠模型，模型大鼠不僅飲食、飲水量減少，出現(xiàn)倦怠，行動(dòng)呆滯，大便溏瀉等體征，更是出現(xiàn)明顯毛發(fā)疏松粗糙甚至豎立發(fā)黃，大便溏瀉、肛門污穢等現(xiàn)象，接近于中醫(yī)脾胃虛寒型十二指腸潰瘍征象。目前，中醫(yī)證候的判斷大多依據(jù)臨床指南或?qū)＜夜沧R(shí)，如血瘀證冠心病參考《冠心病及急性心肌梗死中醫(yī)臨床辨證標(biāo)準(zhǔn)及防治指南》規(guī)定，血瘀證辨證要點(diǎn)為胸痛，痛有定處，舌質(zhì)紫黯，或有瘀點(diǎn)、瘀斑[35]。在患者身上，這些證候?qū)傩宰顬橹苯?，但是在?dòng)物模型上，臨床的四診信息也很難一一體現(xiàn)。此外，研究者主觀推定的診斷信息也存在不確定性，且不易量化，故據(jù)此判定動(dòng)物模型的證候往往證據(jù)不足[32]。

2.2 從一些與證候相關(guān)的理化指標(biāo)判定

研究者采用理化指標(biāo)來判定，通過檢測(cè)與構(gòu)建證型相關(guān)聯(lián)的一些指標(biāo)，側(cè)面證實(shí)模型建立成功，如郭文鶴等[36]用血液流變學(xué)、凝血功能、升主動(dòng)脈和肝組織的病理學(xué)等指標(biāo)，來衡量氣滯血瘀證動(dòng)脈粥樣硬化病證結(jié)合大鼠模型是否構(gòu)建成功。雖然目前研究者找到了一些與證候相關(guān)的理化指標(biāo)，但是大多數(shù)與血瘀型有關(guān)，至于氣虛、痰濁、陽虛等證型，尚未發(fā)現(xiàn)可信度高的相關(guān)理化指標(biāo)。已經(jīng)確定的一些與證候相關(guān)的理化指標(biāo)，特異性也不夠，不能作為確定證候診斷的明確指標(biāo)，無法證明這些指標(biāo)的外在表現(xiàn)與患者外在證候是一致的。因此，以此來判定模型的證候?qū)傩?，同樣存在缺陷?/p>

2.3 從中藥藥物的反證法來判定

中藥藥物的反證法即以方測(cè)證，是通過選擇臨床上常用且療效明顯的經(jīng)典方藥，來反證造模成功。如郭春榮等[37]通過檢測(cè)金匱腎氣湯對(duì)大鼠有治療效果而六味地黃湯不僅沒有效果反而加重哮喘，反證腎陽虛哮喘大鼠模型建立成功；李依潔等[38]建立脾腎陽虛型腸易激綜合征的病證結(jié)合的動(dòng)物模型，給予溫腎健脾方反證，大鼠行為表現(xiàn)及體征指標(biāo)改善。研究者通過比較干預(yù)前、后一些較為特異性的檢測(cè)指標(biāo)，來反推此模型屬于哪一種證型。依據(jù)方劑反測(cè)其證候?qū)傩?，這種方法極具有中醫(yī)特色，但是仍存在一些問題：首先，反證法不具有特異性，中藥湯劑相對(duì)中醫(yī)的證并沒有一對(duì)一的關(guān)系，藥物反證無效也不能證明完全不對(duì)證，藥物有效也可能是相似證；其次，是反證法所采用的經(jīng)典方藥沒有統(tǒng)一參考標(biāo)準(zhǔn)，研究者自圓其說；最后，以方測(cè)證過程的謹(jǐn)慎性與嚴(yán)密性也不夠。因此，目前大多數(shù)的研究只是把該反證法作為佐證。

2.4 從造模的因素推測(cè)判定

認(rèn)定證候?qū)傩砸部梢詮牟∫蚪嵌韧茰y(cè)。黃正團(tuán)等[39]基于“恐傷腎”原理用夾尾恐嚇法建立腎虛證病證結(jié)合模型；于春月等[40]建立氣虛血瘀型慢性萎縮性胃炎的病證結(jié)合的動(dòng)物模型，采用N-甲基-N＇-硝基-亞硝基胍、雷尼替丁飼料、水楊酸鈉和饑飽失常四個(gè)因素綜合造模法，可以制備氣虛血瘀動(dòng)物模型。審因測(cè)證，即從中醫(yī)的病因來直接推測(cè)其證候的屬性，同樣存在一定的弊端：一方面缺乏肯定的證候診斷方法，另一方面同樣的致病因素有可能出現(xiàn)不一樣的中醫(yī)證候，影響了判定模型證候應(yīng)具備的唯一性。

大部分研究者對(duì)病證結(jié)合的動(dòng)物模型的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)仍然主要通過以上四種方法，模型評(píng)價(jià)方面目前仍存在較多的問題：第一，混合雜亂的造模因素不完全是中醫(yī)臨床上常見的病因；第二，動(dòng)物模型癥狀和體征的采集方式和評(píng)價(jià)不夠完善；第三，客觀指標(biāo)和中醫(yī)的證候沒有密切的聯(lián)系；第四，以方測(cè)證存在方法學(xué)重要缺陷[41]。本研究認(rèn)為，病證結(jié)合的評(píng)價(jià)，應(yīng)當(dāng)不僅僅從單一的以上四種方法，還要疊加以上要素，力求每一個(gè)造的病證結(jié)合動(dòng)物模型，在宏觀體征及行為表現(xiàn)、一些與證候相關(guān)的理化指標(biāo)、從造模因素推測(cè)判定方面均符合造模評(píng)價(jià)，并且能夠從中藥藥物方面反證。但具體的評(píng)價(jià)的度，以及如何判定該要素是否可以或足夠作為病證結(jié)合動(dòng)物模型的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，仍然是未來待突破的問題。

3 病證結(jié)合動(dòng)物模型的應(yīng)用

目前，病證結(jié)合動(dòng)物模型已廣泛應(yīng)用于各種疾病的研究中，能較好體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的思想，其主要應(yīng)用于以下五個(gè)方面：①用于研究證型與疾病之間的關(guān)系，如肺腎氣虛證型可以加重哮喘，哮喘的發(fā)生也多伴有肺氣虛等；②探究不同病因?qū)Σ煌膊〖白C型的影響，如研究寒冷氣溫刺激對(duì)動(dòng)物患寒凝血瘀型冠心病的影響；③還可用于研究疾病的各種治療方法的療效評(píng)價(jià)，如推拿和活血化瘀藥均可以緩解血瘀證，但是推拿可能更易于緩解局部血瘀而用藥傾向于緩解全身等；④病證結(jié)合動(dòng)物模型能夠較好地模擬臨床患者的證型，研究者可以擇選出最佳方劑干預(yù)該疾病和證型；⑤可用于病證毒理學(xué)的研究。

病證毒理學(xué)研究多采用正常動(dòng)物來探究藥物量-時(shí)-毒關(guān)系，如有研究者探索不同濃度的加減當(dāng)歸芍藥湯對(duì)正常小鼠的最大耐受量[42]，病證結(jié)合模型可能為中藥病證毒理學(xué)提供新的方向，探索不同證型下中藥及中西醫(yī)結(jié)合用藥的安全性，促進(jìn)精準(zhǔn)用藥的發(fā)展，降低臨床上藥源性疾病風(fēng)險(xiǎn)[43-44]。

4 思考與展望

目前，如何構(gòu)建病證結(jié)合的動(dòng)物模型，以及準(zhǔn)確對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)的研究還處于探索階段，問題仍然較多：①現(xiàn)階段制備模型時(shí)采用中醫(yī)病因造模較少，大多數(shù)都采取西醫(yī)疾病病理概念造模；②研究者在采用單因素造模時(shí)，雖然可以較好的確定單個(gè)病因?qū)?yīng)單個(gè)證型，但是模型與現(xiàn)實(shí)疾病的復(fù)雜性不相符。然而，在采用多種因素造模時(shí)，這些因素之間的相互關(guān)聯(lián)性難以證實(shí)，變量過多，可重復(fù)性差，并且中醫(yī)西醫(yī)因素混合，缺乏邏輯性；③現(xiàn)階段造模的評(píng)價(jià)方法尚缺乏量化的標(biāo)準(zhǔn)，不能夠準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)造模是否成功，其中分為兩類：一類是證候可通過理化指標(biāo)來判定，但是判定標(biāo)準(zhǔn)不明確，如血瘀證可通過血液流變學(xué)等指標(biāo)檢測(cè)，測(cè)定指標(biāo)類型與判定標(biāo)準(zhǔn)尚未完全確定；另一類是暫未找到合適的理化指標(biāo)，只能通過較為主觀的一些評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，如肝郁脾虛證大多數(shù)只能通過動(dòng)物行為觀察及稀便來判定；④中醫(yī)病證結(jié)合模型的可重復(fù)性較差，不如西醫(yī)病理模型具備定量復(fù)制的優(yōu)點(diǎn)，而且模型質(zhì)量的穩(wěn)定性等也有待提高；⑤現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中醫(yī)證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)正在不斷完善，但是現(xiàn)階段病證結(jié)合所制備的動(dòng)物模型并不能夠與臨床病證完全吻合，因此模型只能模擬反映臨床疾病的一部分，而反映的這部分也不是百分百定量確定的；⑥在以方測(cè)證時(shí)，研究者對(duì)選用的經(jīng)典方也口徑不一，目前尚未確定如何選擇最合適的方藥來對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證，使模型制備更符合臨床標(biāo)準(zhǔn)。

值得慶幸的是，致力于科研與臨床的研究者對(duì)不同病證結(jié)合的動(dòng)物模型的造模方法，仍在不斷對(duì)比、篩選及優(yōu)化。更有研究者致力于構(gòu)建集系統(tǒng)性與嚴(yán)謹(jǐn)性于一體的病證結(jié)合的動(dòng)物模型和評(píng)價(jià)體系。眾多研究者期待隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)中醫(yī)藥研究的逐步完善與深刻挖掘，在現(xiàn)有研究成果的基礎(chǔ)上，病證結(jié)合動(dòng)物模型必然能使中醫(yī)藥體系長(zhǎng)足發(fā)展，在未來更上一層樓。